Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe. (Direktor: Prof. Dr. med. Marek Zygmunt) der Universitätsmedizin

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Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor: Prof. Dr. med. Marek Zygmunt)

der Universitätsmedizin der Universität Greifswald

Thema: Epidemiologie, Klinik, Diagnostik, pathologisch-anatomische Befunde und Primärtherapie bei extrauterinen genitalen Sarkomen und malignen Mischtumoren

Inaugural – Dissertation zur

Erlangung des akademischen Grades

Doktor der Medizin (Dr.med.) Universitätsmedizin

der

Universität Greifswald 2020

vorgelegt von:

Nika Schleede, geb. Witte geb. am: 30.01.1985 in: Prenzlau

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2 Dekan: Prof. Dr. med. Karlhans Endlich

Gutachter: Prof. Dr. med. habil. Günter Köhler Gutachter: Prof. Dr. med. Ivo Meinhold-Heerlein Ort und Raum: Greifswald per Videokonferenz Tag der Disputation: 06.09.2021

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3 Widmung

Diese Arbeit ist meinem Großvater gewidmet.

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4

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis ... 4

Abkürzungsverzeichnis ... 7

1 Einleitung ... 10

1.1 Thema ... 10

1.2 Problematik und Zielstellung ... 10

1.3 Tumorentitäten ... 11

1.3.1 Leiomyosarkom ... 11

1.3.2 Stromale Sarkome und undifferenziertes uterines Sarkom ... 16

1.3.3 Fibrosarkom ... 17

1.3.4 Adenosarkom ... 18

1.3.5 Karzinosarkom ... 20

2 Material und Methoden ... 23

2.1 Auswahl der Patientinnen ... 23

2.2 Statistische Auswertung ... 24

2.3 Methodenkritik ... 26

3 Ergebnisse ... 28

3.1 Gesamtübersicht extrauteriner genitaler Sarkome ... 28

3.1.1 Epidemiologie, anamnestische und präoperative Kriterien ... 28

3.1.2 Operative Kriterien ... 32

3.1.3 Pathologisch-anatomische Befunde ... 36

3.2 Leiomyosarkom ... 38

3.2.1 Epidemiologische, anamnestische und präoperative Kriterien ... 38

3.2.2 Operative Therapie und intraoperative Befunde ... 40

3.3 Low-grade endometriales Stromasarkom ... 46

3.4 Fibrosarkom ... 48

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5

3.5 Adenosarkom ... 49

3.6 Karzinosarkom ... 51

3.7 Sonderfälle ... 61

4 Diskussion ... 65

4.1 Diskussion Leiomyosarkom ... 65

4.2 Diskussion low-grade endometriales Stromasarkom ... 74

4.3 Diskussion Fibrosarkom ... 78

4.4 Diskussion Adenosarkom ... 81

4.5 Diskussion Karzinosarkom ... 85

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6

5 Zusammenfassung ... 94

6 Tabellenverzeichnis ... 97

7 Abbildungsverzeichnis ... 99

8 Literaturverzeichnis ... 101

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7

Abkürzungsverzeichnis

AJCC American Joint Committee on Cancer ANS Angiosarkom

AS Adenosarkom

BSO bilaterale Salpingo-Oophorektomie

CT Computertomografie

DD Differentialdiagnose

DKSM Deutsches klinisches Kompetenzzentrum für genitale Sarkome und Mischtumoren der Universitätsmedizin Greifswald

ELMS extrauterines Leiomyosarkom ER Estrogenrezeptor

EUGS extrauterine genitale Sarkome

FIGO Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique

FS Fibrosarkom

GCIG Gynecologic Cancer InterGroup h-CD h-Caldesmon

HE Hysterektomie

HG-ESS high-grade endometriales Stromasarkom HPF high power field (400fache Vergrößerung) HR Hormonrezeptor(en)

IHC Immunhistochemie

KS Karzinosarkom

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8 LG-ESS low-grade endometriales Stromasarkom

LN lymph node

LNE Lymphonodektomie

LM Leiomyom

LMBZ Leiomyom mit bizarren Zellkernen LMS Leiomyosarkom

LSK Laparoskopie

M/10 HPF Zahl der Mitosen pro 10 HPF MALM mitotisch aktives Leiomyom MMT maligner Müllerscher Mischtumor MRT Magnetresonanztomografie

NCCN National Comprehensive Cancer Network NOS not otherwise specified

OK Ovarialkarzinom

OKS ovarielles Karzinosarkom OLMS ovarielles Leiomyosarkom

OP Operation

OS overall survival

PE Probeentnahme

PFGS Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome PGR Progesteronrezeptor

PLMS peritoneales bzw. intraperitoneales Leiomyosarkom

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9

RF Raumforderung

RFI rezidivfreies Intervall

RLMS retroperitoneales Leiomyosarkom RMS Rhabdomyosarkom

SMA glattmuskuläres Aktin (smooth muscle actin) SO sarcomatous overgrowth

SS Schnellschnitt

SSW Schwangerschaftswoche

STUMP glattmuskulärer Tumor mit unsicherem malignem Potential (smooth muscle tumor with uncertain malignant potential)

TAH totale abdominale Hysterektomie TCN tumor cell necrosis

TKS tubares Karzinosarkom UKS uterines Karzinosarkom ULMS uterines Leiomyosarkom

UUS undifferenziertes uterines Sarkom WTS Weichteilsarkome

ZLM zellreiches Leiomyom

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10

1 Einleitung

1.1 Thema

In der folgenden Arbeit sollen die Epidemiologie, Klinik, Primärtherapie und pathologisch- anatomische Befunde von EUGS der Frau analysiert werden. Im Bereich des weiblichen Genitales bzw. Beckens gelten als die wichtigsten Sarkome die LMS, die KS, die AS, die FS, die LG-ESS und HG-ESS. Als extrauterine Lokalisation wurde das Ovar, die Tube, die Vulva und Vagina, der Retroperitonealraum und das Peritoneum des kleinen Beckens betrachtet. Auch wird über 15 Sonderfälle berichtet, bei denen keine genaue Zuordnung möglich war, oder auch von Frauen, die von sehr seltenen Tumorentitäten betroffen sind. Diese zählen alle zu den malignen mesenchymalen Tumoren.

1.2 Problematik und Zielstellung

Die vorliegende Promotion ist ein integraler Bestandteil der Forschungsarbeit an den genitalen Sarkomen und Karzinosarkomen der PFGS des DKSM Greifswalds. Das schließt die teilweise Übernahme von Daten aus anderen laufenden Promotionen, wie auch die Überlassung von Daten für folgende Promotionen der PFGS ein. Eine Liste aller laufenden und abgeschlossenen Promotionen und eine Darstellung der Arbeitsweise der PFGS des DKSM kann unter http://www2.medizin.uni-greifswald.de/gyn/forschung/dksm/promotions- forschungsgruppe/ abgerufen werden.

Wegen der außerordentlichen Seltenheit der EUGS bei der Frau gibt es kaum Literatur, in der diese Entitäten umfassend charakterisiert werden. Insbesondere existieren nur wenige Angaben über das numerische Verhältnis der einzelnen Entitäten untereinander und über die Häufigkeit des Befalls der einzelnen extrauterinen Organe des weiblichen Genitaltraktes.

Zudem findet man kaum Hinweise auf diagnostische Methoden und Fallstricke, über klinische Befunde und Symptome, auf die Häufigkeit des Netz- und Lymphknotenbefalls im Besonderen und die Stadieneinteilung im Allgemeinen, wie auch auf die angewendeten operativen Verfahren.

Die primäre Aufgabenstellung der vorliegenden Promotion besteht somit vorrangig darin, anhand eines möglichst umfangreichen Patientinnenkollektivs EUGS umfassend anamnestisch und klinisch zu charakterisieren. In diese Auswertung sollen auch die Diagnostik und Primärtherapie einbezogen werden. Die postoperative Therapie, die Rezidivrate, das RFI und

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11 das OS und die Auswirkungen von inadäquaten OP sind nicht primärer Gegenstand dieser Arbeit. Gleichwohl sollen entsprechende Fälle tabellarisch zusammengestellt und soweit wie möglich grob analysiert und damit als Grundlage für eine weitere mit zeitlicher Verschiebung begonnene Promotion dienen, deren Zielstellung die Berechnung der eben genannten Kriterien beinhaltet.

Des Weiteren sollen die Unterlagen insbesondere bei den LMS daraufhin ausgewertet werden, ob sich in der Anamnese Hinweise finden, dass es sich tatsächlich um primäre EUGS oder möglicherweise doch um lokoregionäre Rezidive von zuvor nicht erkannten ULMS oder Varianten der LM handelt.

Zusätzlich sollen CT- und MRT-Befunde lediglich listenmäßig erfasst, jedoch nicht ausgewertet, aber parallellaufenden oder nachfolgenden Promotionen der PFGS zur Verfügung gestellt werden. Auf diese Weise sollen doppelte Erfassungen vermieden und die Arbeit der Gruppe insgesamt rationalisiert werden.

1.3 Tumorentitäten

1.3.1 Leiomyosarkom

LMS sind Tumoren, die von der glatten Muskulatur ausgehen, beispielsweise das vaginale LMS von der glatten Muskulatur der Scheide. Unter den WTS kommen die LMS am häufigsten vor und weisen eine Liniendifferenzierung auf. Etwa 40 % haben ihren Ursprung im Uterus, aber auch extrauterine genitale LMS kommen vor. Diese befinden sich im gesamten Genitalbereich:

Retroperitonealraum, Peritoneum, Ovar, Vulva und Vagina. [55, 110]

Das OLMS ist äußerst selten. In der Literatur sind bisher weniger als 100 Fälle beschrieben worden [55]. Das OLMS ist nach dem OKS und dem LG-ESS dennoch das dritthäufigste Sarkom am Ovar [31, 53]. Ein beidseitiger Befall des Ovars kommt sehr selten (8 %) vor. Die Größe der OLMS reicht von 4 cm bis zu 30 cm (Median 14 cm). Das Alter der betroffenen Frauen liegt zwischen 25 und 82 Jahren (medianes Alter 52,6 und 58 Jahren). [64, 105] Sowohl symptomatisch als auch diagnostisch zeigt sich das OLMS wie ein OK. In der Sonografie werden aber mehr solide Strukturen beschrieben als beim OK. Auch unter diesem Aspekt ist es dennoch nicht möglich, allein mit der Bildgebung eine definitive Diagnose zu stellen. [55] Beim LMS gibt es eine spindelzellige, eine epitheloide und eine myxoide Variante [16, 64].

Makroskopisch zeigen OLMS eine solide fleischige Schnittfläche von meist weißlich-gelber

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12 Färbung. Auch Einblutungen und Nekrosen sind möglich. Bis auf die Mitoserate weist das LMS des Ovars feingeweblich und in der IHC die gleichen Kriterien wie die uterine Entität auf. Bei einer Mitoserate von ≥ 5 M/10 HPF und starken zytologischen Atypien auch ohne Vorliegen von TCN erfolgt die Einstufung als LMS. Positive ER und PGR sind in 30 % bzw. 50 % nachweisbar. [64] Die Stadieneinteilung erfolgt wie auch für andere ovarielle Sarkome analog zum OK [96, 105, 114]. Zwei Drittel der Betroffenen stellen sich mit einem Stadium 1 vor, ein Drittel mit einem Stadium 3 [64, 108]. Wie auch bei den ULMS gilt das Stadium als der wichtigste Prognosefaktor, wobei die Prognose insgesamt als sehr schlecht gewertet werden muss [55]. Therapie der Wahl ist die R0-Resektion des Tumors. Eine Tumorverletzung sollte in jedem Fall vermieden werden. Um ein ULMS als DD oder potentiellen Metastasierungsort auszuschließen, empfiehlt sich bei abgeschlossenem Kinderwunsch eine HE und beidseitige Ovarektomie. [45, 55] Eine Ovarektomie der kontralateralen Seite ist in der Prämenopause nicht zwingend erforderlich, da wie oben beschrieben nur sehr selten ein beidseitiger Befall auftritt [55]. Auch die Durchführung einer LNE und oder eine prophylaktische Omentektomie ist nicht nötig und führt auch als Zweiteingriff nicht zu einer besseren Prognose [45].

Auch primär RLMS sind extrem seltene Tumoren, aber unter den retroperitonealen Sarkomen dennoch die zweithäufigste Entität. Bei den RLMS werden eine extravasale Lage und eine intravasale Lage (zumeist die Vena cava inferior) beschrieben, wobei Erstere häufiger vorkommt. [71] Das Alter der Frauen mit retroperitonealen Sarkomen liegt zwischen 54 und 65 Jahren [65, 71, 77]. Die mittlere Tumorgröße beträgt 11,3 cm mit einer Spanne von 3,7 cm bis zu 27 cm Größe [29]. Aufgrund der retroperitonealen Lage wachsen RLMS oftmals unbemerkt, so dass es sich häufig um Zufallsbefunde handelt. Wichtige DD der RLMS sind LM und STUMP. Falls Symptome auftreten, sind diese unspezifisch, wie z. B. Schmerzen oder ein abdominelles Druckgefühl. [71] Klinisch sind sie ab einer bestimmten Tumorgröße im Abdomen palpabel [65]. In der Sonografie werden solide Strukturen mit zystischen Arealen, Einblutungen und Nekrosen beschrieben. Es kommen sowohl heterogene als auch homogene Anteile vor. [29, 71] Makroskopisch zeigt sich das RLMS mit einer grauen, weißen oder bräunlichen Farbe. Analog zu den OLMS ist ein fleischiges Aussehen mit Einblutungen und Nekrosen typisch. Auch das Auftreten von zystischen Arealen wird beschrieben. [71]

Mikroskopisch kann die Diagnose gestellt werden, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

zelluläre Atypien, TCN und mitotische Aktivität. Das Vorkommen von Spindelzellen ist charakteristisch. [10, 71] In 70 % der Fälle lässt sich SMA, Desmin und h-CD nachweisen [10].

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13 RLMS haben eine eigene Stadieneinteilung. Das aktuelle AJCC-Staging ist in Tabelle 1 dargestellt. Sie unterliegen im Gegensatz zu den ULMS auch einem Grading. [84]

Tab. 1 AJCC-Staging von primären retroperitonealen Weichteilsarkomen [84]

Kategorie Kriterien

TX Primärtumor kann nicht festgelegt werden T0 Kein Beweis für einen Primärtumor

T1 Tumor ≤ 5 cm im größten Durchmesser

T2 Tumor > 5 cm und ≤ 10 cm im größten Durchmesser T3 Tumor > 10 cm und ≤ 15 cm im größten Durchmesser T4 Tumor > 15 cm im größten Durchmesser

N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastasen oder unbekannter Lymphknotenstatus N1 Regionale Lymphknotenmetastasen

M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen vorhanden

Therapie der Wahl ist, wie bei allen anderen EUGS auch, die komplette Tumorentfernung im Sinne einer R0-Resektion. Eine Tumorverletzung sollte in jedem Fall vermieden werden. [10, 77] RLMS metastasieren in die Lunge, Leber und in das Peritoneum [29]. Durch die hohe Aggressivität der RLMS ist die Prognose bereits bei Diagnosestellung als sehr schlecht einzustufen [10].

Das PLMS ist so selten, dass es faktisch kaum Literatur hierzu gibt. Es scheint aber den RLMS in Klinik, Diagnostik und pathologisch-anatomischem Befund sehr ähnlich zu sein.

Bharti et al. [14] berichtet über eine 65-jährige Patientin mit einem PLMS. Diese stellte sich mit Schmerzen und einem tastbaren abdominellen Tumor vor, der 15 cm groß war. CT- morphologisch zeigte sich eine heterogene, solide, zystische RF mit Nekrosen. Das PLMS wurde reseziert. Makroskopisch wurden Einblutungen und Nekrosen beschrieben, mikroskopisch Spindelzellen, vermehrte Mitosen und eine Pleomorphie. Die Patientin verstarb sechs Monate nach OP. [14] Die Stadieneinteilung erfolgt analog zu den RLMS und den vaginalen LMS, die zu den retroperitonealen WTS gezählt werden [84].

Das LMS der Vagina ist sehr selten und kein eigenständiger Tumor der Vagina. Er ist dort somit nur zufällig lokalisiert. Daher wird das LMS der Vagina zu den RLMS bzw. retroperitonealen WTS gezählt. Dementsprechend wird auch die Stadieneinteilung der retroperitonealen WTS verwendet. Nach der alten Stadieneinteilung war kein Stadium 1 a oder 2 a möglich (a als Kriterium für oberflächliche Tumoren) [55, 96]. Nach dem aktuellen AJCC-Cancer-Staging

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14 haben die retroperitonealen Tumoren ein eigenes Staging, bei dem zwangsläufig die oberflächliche Lokalisation (a) weggefallen ist (siehe Tabelle 1) [84]. Die häufigste Lokalisation des vaginalen LMS befindet sich im Bereich der hinteren Scheidenwand, jede andere Lokalisation ist aber möglich. Das Alter der betroffenen Frauen liegt zwischen 17 und 69 Jahren [26]. Klinisch zeigt sich ein schnell wachsender, z. T. auch lange asymptomatischer Tumor.

Wenn Symptome auftreten, sind dies lokalisationsbedingte Beschwerden wie Dyspareunie, Miktionsbeschwerden und Schmerzen. Differentialdiagnostisch sollte an ein vaginales LM und dessen Varianten gedacht und eine Metastase eines ULMS ausgeschlossen werden. Letzteres ist aber in der Bildgebung kaum von einem LMS der Scheide zu unterscheiden [83]. Eine eindeutige Diagnose wird regelhaft erst postoperativ gestellt [2]. Die Therapie ist wie bei allen ELMS die sichere R0-Resektion, möglichst ohne intraoperative Tumorverletzung [55]. R1/R2 resezierte LMS müssen nachreseziert werden, auch wenn dies eine Exenteration bedeuten würde [2, 74]. Die LMS der Vagina kennzeichnen sich durch eine frühe hämatogene Metastasierung und eine hohe Rezidivrate. Die Prognose ist generell als schlecht einzustufen.

[26]

Ein vulväres LMS ist mit 1-1,2 % ein extrem seltener Tumor der Vulva. Er geht von der Subkutis aus und ist der häufigste Sarkomtyp (30 - 53 %) unter allen Sarkomen der Vulva [1, 11, 30, 51, 106]. Das LMS der Vulva ist keine eigene Tumorentität, sondern wird von den NCCN - und anderen Guidelines den WTS der Extremitäten bzw. des Rumpfes zugeordnet. Anhand dieser erfolgte auch die Stadieneinteilung und die Empfehlungen zur Therapie [55]. Die aktuelle Stadieneinteilung und das Grading entsprechen der Einteilung der WTS der Extremitäten bzw.

des Rumpfes. Im Unterschied zur Vorversion entfällt nun auch hier die Unterteilung der Stadien 1 und 2 in a und b. [20, 118]

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15 Tab. 2 AJCC-Staging von Weichteilsarkomen der Extremitäten und des Rumpfes [20]

Kategorie Kriterien

TX Primärtumor kann nicht festgelegt werden T0 Kein Beweis für einen Primärtumor

T1 Tumor ≤ 5 cm im größten Durchmesser

T2 Tumor > 5 cm und ≤ 10 cm im größten Durchmesser T3 Tumor > 10 cm und ≤ 15 cm im größten Durchmesser T4 Tumor > 15 cm im größten Durchmesser

N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastasen oder unbekannter Lymphknotenstatus N1 Regionale Lymphknotenmetastasen

M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen vorhanden

Das Alter der betroffenen Frauen liegt zwischen 15 und 84 Jahren (Mittelwert 49,8 Jahre) und die Tumorgröße zwischen 2 und 10 cm [1]. Das LMS ist meist auf die Vulva begrenzt [11]. In der klinischen Untersuchung zeigt sich das vulväre LMS prall-elastisch oder weich und wird oft als Bartholinsche Zyste fehldiagnostiziert. In der Sonographie zeigt sich das LMS solide und zystisch. Die soliden Anteile schließen eine Bartholinsche Zyste praktisch aus [55]. Die Diagnose eines vulvären LMS kann man stellen, wenn drei der folgenden Kriterien erfüllt sind:

Tumorgröße ≥ 5 cm, infiltrierende Ränder, moderate bis schwere zytologische Atypien und

≥ 5 M/10 HPF [106]. Das Auftreten von TCN ist nicht zwingend erforderlich für die Diagnosestellung, sollte aber immer ein Indiz für ein LMS sein [80, 81, 106]. In der Literatur sind myxoide und epitheloide LMS beschrieben [109], wobei Letztgenannte mit einer schlechteren Prognose einhergehen [106]. Die HR (ER und PGR) sind positiv. Therapie der Wahl ist analog zu den anderen LMS die Resektion im Gesunden. Ist dies nicht möglich oder wird nur eine R1/R2-Resektion erzielt, ist eine Nachresektion dringend empfohlen [34, 74, 109]. Die Prognose richtet sich nach der Tumorgröße, dem Grading und der Ausbreitung in die Tiefe und ist generell besser einzustufen, als die der RLMS [41].

Bei einem ELMS kann es sich auch um ein lokoregionäres Rezidiv eines ULMS oder um eine Metastase eines extragenitalen LMS, vor allem aus den unteren Extremitäten handeln. Dies trifft gleichermaßen auch für STUMP, MALM, LMBZ und ZLM zu, die häufig als LMS rezidivieren. [8, 35, 55, 104] Allerdings kommt dies fast ausschließlich nach inadäquaten Operationen wie z. B. einem Morcellement oder einer Tumorexstirpation vor [93, 116, 120].

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16 1.3.2 Stromale Sarkome und undifferenziertes uterines Sarkom

Zu den stromalen Sarkomen gehören die LG-ESS, HG-ESS und die UUS, die alle rein homolog sind. Das UUS weist keinerlei Liniendifferenzierung auf, seine Herkunft ist daher ungewiss.

Unter 20 stromalen Sarkomen von Ovar, Tube, Becken, Retroperitoneum und Abdomen fanden sich nur vier Fälle, die als HG-ESS eingestuft wurden. [22] Ein extrauterines HG-ESS ist auch in der Lunge beschrieben worden [4]. Im Material des DKSM fand sich nur ein Fall, dessen Genese und genaue Lokalisation aber nicht exakt geklärt werden konnte. Das HG-ESS und das UUS sollen hier lediglich der Vollständigkeit halber erwähnt werden, sind aber aufgrund ihrer extremen Seltenheit nicht Teil dieser Promotion. Im Folgenden wird nur auf die LG-ESS genauer eingegangen.

Das LG-ESS ist ein homologes Sarkom. Extrauterine genitale LG-ESS sind meist im Ovar, seltener in der Tube und fast gar nicht in der Scheide oder im Bereich der Vulva lokalisiert. Das Staging ovarieller Tumoren erfolgt in Analogie zum LMS. Ein Staging an anderen extrauterinen Lokalisationen ist in der aktuellen Klassifikation nicht vorgesehen. In der Bauchhöhle können sich LG-ESS im Darm, retroperitoneal und in der Bauchdecke manifestieren. In der Literatur sind Tumoren mit einer Größe von bis zu 18 cm beschrieben worden. Bei den ovariellen LG- ESS reicht die Größe von 4 cm bis zu 23 cm (im Durchschnitt 11 cm). Das mittlere Alter der Patientinnen liegt bei 48,1 Jahren, wobei die jüngste Frau 20 und die Älteste 76 Jahre alt waren. [54]

Symptomatisch unterscheiden sich die ovariellen LG-ESS nicht von den ovariellen Karzinomen [31, 119]. Nicht nur bei der uterinen Form lässt sich eine Assoziation mit einer Endometriose in der Krankengeschichte nachweisen [32, 72]. Auch bei den extrauterinen LG-ESS besteht ein Zusammenhang [3, 15, 50, 60, 61]. Es wurden sogar kolorektale LG-ESS beschrieben, die aus einer Endometriose hervorgegangen sind [113].

In der Sonografie stellt sich das LG-ESS zumeist zystisch und heterogen echogen dar, was häufig den Verdacht auf ein OK lenkt. Zu einer Exploration des Uterus wird bei jedem extrauterinen ESS geraten, um die Gebärmutter als Ursprung des LG-ESS auszuschließen. [22, 43] Ist in der Anamnese eine HE bzw. eine organerhaltene Operation bekannt, sollte es zum Ausschluss eines seinerzeit nicht erkannten ESS zur Nachmusterung der Präparate kommen [54].

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17 Feingeweblich stellen sich die extrauterinen LG-ESS wie die uterine Form dar. Dies gilt auch für die IHC. Einblutungen und Nekrosen können auftreten, und die Tumore können sich solide, gemischt solide und prädominant zystisch zeigen. [44, 84, 89] Immunhistochemisch ist die Expression von CD10, WT-1 und SMA kennzeichnend [73, 102]. Positive HR sind in 71 bis 95 % der Fälle beschrieben [18, 39, 68], allerdings können diese auch komplett negativ sein [112, 117].

Therapie der Wahl ist die operative Entfernung des Tumors im Sinne einer R0-Resektion, wobei gerade bei fortgeschrittenen Fällen die optimale Zytoreduktion (< 2 cm) den wichtigsten Prognosefaktor darstellt [31, 54]. Bei ausgedehnten Tumoren oder unbekanntem Ausgangsort des Tumors, wird bei positiven HR - analog zum uterinen LG-ESS - eine postoperative Hormontherapie empfohlen. Eine additive Chemotherapie ist bei den extrauterinen LG-ESS nicht indiziert. „Von allen ovariellen Sarkomen hatten die LG-ESS die besten Überlebensraten (1-Jahres-OS 100 %, medianes OS 74 Monate).“ [54]

1.3.3 Fibrosarkom

FS sind extrem selten vorkommende Tumoren, die de-novo aus stromalen Fibroblastzellen entstehen oder durch Transformation aus benignen Fibromen hervorgehen können [88, 103].

FS treten häufig an Extremitäten auf, können aber prinzipiell überall entstehen. Eine Lokalisation am Ovar, am Retroperitoneum und an der Vulva ist dennoch sehr selten. Im Folgenden wird aufgrund der schlechten Datenlage nur auf die ovariellen FS eingegangen. Das mediane Alter der Frauen mit ovariellen FS lag bei 47 Jahren, wobei die jüngste Patientin 8 und die Älteste 73 Jahre alt waren. Die Größe der FS des Ovars beträgt im Median 13,9 cm bei einer Spanne zwischen 4 und 62 cm. [82]

Die meisten FS werden erst sehr spät symptomatisch mit unspezifischen Symptomen wie Unterbauchschmerzen oder einer Bauchumfangszunahme [48, 86]. Sonografisch ist das FS solide darstellbar mit einer heterogenen Echogenität und einer inhomogenen Oberfläche [82].

Eine vorangegangene pelvine Bestrahlung stellt wohl einen Risikofaktor für die Entstehung eines uterinen FS dar. Es gibt aber bislang keine Daten, ob dies auch auf das Ovar zutrifft. [88]

Auch ein Zusammenhang mit dem Vorliegen eines Gorlin-Goltz-Syndroms oder eines Maffucci-Syndroms wird diskutiert [23, 58].

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18 Makroskopisch sind Nekrosen und Einblutungen charakteristisch. Ozdemir et al. [82]

beschrieb bei einer Patientin mit ovariellem FS eine feste gräuliche Tumormasse mit Einblutungen und zystischem Erscheinungsbild. Mikroskopisch zeigen sich Spindelzellen, eine erhöhte Mitoserate und ein positiver Ki-67 Proliferationsindex [42, 82]. In den meisten Fällen von Ozdemir et al. [82] zeigten sich die IHC-Marker negativ (Desmin, SMA, S100, EMA, CD10, CD99, CD117), im Gegensatz dazu war Vimentin in 100 % der Fälle (n=27) nachweisbar.

Negative HR zeigten sich in 87,5 % (n=8). [82]

Therapie der Wahl ist wie bei allen anderen Sarkomen auch die operative Entfernung des Tumors. Hierbei sollte eine Verletzung des Tumors unbedingt vermieden und eine R0- Resektion angestrebt werden. [86] Die operative Therapie reicht von der einfachen Ovarektomie bis hin zur totalen HE mit BSO und Omentektomie. Eine klare Therapieempfehlung bezüglich der Größe des Eingriffs existiert bisher noch nicht. Eine frühe hämatogene Metastasierung insbesondere in die Leber und eine erhöhte lokoregionale Rezidivrate sind charakteristisch. [82]

1.3.4 Adenosarkom

AS gehören zusammen mit den KS zu den MMT. Sie bestehen aus einer epithelialen und einer mesenchymalen Tumorkomponente. Anders als bei den KS ist bei den AS lediglich der mesenchymale Anteil maligne, während der epitheliale Anteil immer benigne ist. Generell muss zwischen einem AS mit und ohne SO unterschieden werden. Wenn bei einem AS der sarkomatöse Anteil mehr als 25 % des Gesamttumorvolumens beträgt, bezeichnet man dies als SO. Liegt der Anteil unter 25 % handelt es sich dagegen um ein AS ohne SO. Letztgenannte Entität stellt das typische bzw. klassische AS dar [68]. Analog zu den KS gibt es betreffs der mesenchymalen Komponente homologe und heterologe AS. Heterologe Elemente, in den meisten Fällen RMS, chondro-, osteo- oder lipomatöse Komponenten, kommen sowohl in Tumoren mit als auch ohne SO vor [33]. Es können auch homologe und heterologe Elemente nebeneinander vorkommen [56]. Insgesamt sind die homologen AS mit 70-80 % häufiger als die heterologen AS. Dabei bildet die mesenchymale Komponente für gewöhnlich ein LG-ESS.

In der IHC sind die homologen AS-Anteile durch die Expression von CD10 gekennzeichnet.

Entsprechend dem mesenchymalen Anteil ist auch eine Expression von Desmin oder SMA möglich. Die Mitoserate und der Ki-67 Index ist bei den AS ohne SO in der Regel niedrig, während die HR (PGR, ER) meist positiv sind. Die AS mit SO verhalten sich ähnlich wie HG-ESS

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19 und sind durch eine hohe Mitoserate und einen hohen Ki-67 Index bei niedriger Expression der HR gekennzeichnet. [5, 28, 36, 75, 98]

Die meisten AS sind uteriner Herkunft. Die häufigste extrauterine Lokalisation der AS ist das Ovar, aber es ist auch ein Vorkommen in der Tuba uterina, der Scheide sowie auch im Bereich des paraovariellen Gewebes, der interstitiellen Serosa und im Bereich des Ligamentum latum bekannt [70]. Extrauterine AS entstehen zumeist aus einer extraovariellen Endometriose, wobei es keine Rolle spielt, ob es sich um ein extrauterines AS mit oder ohne SO handelt [7, 21, 33, 52, 67, 76, 78, 101]. Das Staging ovarieller Tumoren erfolgt in Analogie zum LMS. Ein Staging an anderen extrauterinen Lokalisationen ist in der aktuellen Klassifikation nicht vorgesehen.

Das Alter der Frauen mit extrauterinen AS scheint niedriger als bei uteriner Lokalisation zu sein. Bei den AS, die vom Peritoneum ausgehen, lag das mediane Alter der Frauen bei 45 Jahren [47]. In einem Bericht mit 40 Fällen lag das mittlere Alter bei AS des Ovars und der Tube bei 54 Jahren (30-84 Jahre). In der Dissertation von Schädler [92] lag das mittlere Erkrankungsalter uteriner AS bei 54,5 Jahren (Median 56 Jahre). Bis auf einen Fall waren die AS immer nur einseitig nachweisbar. Die Größe der Tumoren lag zwischen 5,5 cm und 50 cm.

[33]

Die Symptome und klinischen Befunde ovarieller AS gleichen denen für das OK [56]. Bei den anderen Lokalisationen extrauteriner genitaler AS sind die Tumore meist tastbar oder ein Zufallsbefund [47]. Die Prognose von extrauterinen AS soll besser sein, wenn diese auf dem Boden einer Endometriose entstehen [21].

Therapie der Wahl ist in allen Fällen die operative Entfernung des Tumors im Sinne einer R0- Resektion. Es gibt bisher keine Daten, die eine zusätzliche HE, Ovarektomie der gesunden Seite, Omentektomie oder LNE rechtfertigen würden [7, 56]. Als prognostisch ungünstig für das OS gelten intraoperative Verletzungen oder Rupturen des Tumors und ein Alter unter 53 Jahren. Bei den ovariellen AS ist auch ein SO mit einer high-grade Sarkomkomponente als Risikofaktor beschrieben, dies gilt aber scheinbar nicht bei den anderen extrauterinen genitalen AS mit SO [33, 47]. Generell ist die Prognose schlechter als bei der uterinen Form des AS einzustufen [33].

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20 1.3.5 Karzinosarkom

KS sind biphasisch und gehören zu den Mischtumoren. Sie sind auch unter dem Synonym maligner mesenchymaler Müllerscher Mischtumor (MMT) bekannt. [13, 18, 89, 95]

Kennzeichnend ist eine epitheliale und eine mesenchymale Komponente. Anders als bei den AS, wo lediglich der mesenchymale Anteil maligne verändert ist, sind beim KS beide Komponenten maligne entartet. Der epitheliale Anteil zeigt dabei histologisch zumeist das Bild eines endometrioiden Karzinoms. Es können aber auch seröse, undifferenzierte, klarzellige, plattenepithelartige, muzinöse und neuroektodermale Differenzierungen vorkommen [46, 100]. Bei der sarkomatösen Komponente werden homologe und heterologe Anteile unterschieden, wobei Letztere den größeren Anteil ausmachen. Bei den homologen KS finden sich vorranging LG-ESS, LMS und FS, bei den heterologen KS häufiger RMS und Chondrosarkome, in einigen Fällen auch Osteo- sowie Liposarkome als mesenchymale Komponente [6, 44, 100].

Extrauterine KS sind vorrangig im Ovar zu finden, kommen aber auch in der Tuba uterina, im Peritoneum und Retroperitoneal vor. KS der Vagina wurden bisher nur vereinzelt beschrieben.

[53, 94, 99, 107] Extrauterine KS ähneln in Klinik, Diagnostik und Therapie den entsprechenden Karzinomen. Das Staging ovarieller, tubarer und peritonealer KS erfolgt nach der alten und aktuellen Klassifikation in Analogie zum OK. [54, 85, 114, 115] Für andere extrauterine Lokalisationen gibt es kein eigenes Staging.

In Studien wird eine Assoziation mit einem Mammakarzinom bzw. einer Tamoxifeneinnahme vermutet [62]. Histologisch unterscheidet sich das OKS nicht vom UKS. Makroskopisch wird der Tumor als fest und fleischig, aber auch als weich und zerfallend beschrieben, bei einer grau bis grauroten Farbe und einem zum Teil glasigen Erscheinungsbild. Einblutungen und Nekrosen sind auch beim KS zu finden. Mitosen, Zellatypien und eine Pleomorphie der Zellen sind mikroskopisch darstellbar. [54] In der IHC-Untersuchung zeigte sich eine Expression von CK7, CK20, Vimentin, CA-125 und CEA [57]. Bezüglich der HR-Expression ließen sich in einer Studie mit neun Patientinnen keine HR nachweisen [121]. In einer weiteren Studie wurden bei sechs von neun Patientinnen mit OKS positive ER bei negativen PGR gefunden [39].

Das Alter der Frauen mit einem OKS liegt zwischen 45 und 86 Jahren (medianes Alter 65 Jahre) [28, 35]. Ein beidseitiger Befall der Ovarien ist beim OKS nicht selten (etwa ein Drittel) [19].

Wie auch bei den anderen Sarkomen kann man die KS bei der klinischen Untersuchung und

(21)

21 den Symptomen selten von einem OK unterscheiden, welches auch die häufigste DD darstellt.

Zu den allgemeinen Symptomen zählen abdominelle Schmerzen, Gewichtsverlust, Übelkeit mit Völlegefühl, Darmbeschwerden und Blähungen. Auch über Miktionsbeschwerden (erhöhte Miktionsfrequenz) wird berichtet. [9, 53] Aszites wird ebenfalls beschrieben, kommt gegenüber dem OK jedoch seltener vor [17]. Sonografisch zeigt das KS solide-zystische Anteile, wobei die soliden Anteile überwiegen. Der Tastbefund gleicht dem eines OK. [54] CT- und MRT-Untersuchungen dienen präoperativ nicht der Diagnosefindung, sondern geben lediglich Auskunft über die Ausbreitung des Tumors und sollten auch zum Staging eingesetzt werden [54]. Beim Staging findet man beim OKS oftmals schon Lungen- und Lebermetastasen [91].

Auch eine frühe peritoneale Dissemination in die Bauchhöhle ist bei Diagnosestellung mit 72,3 % ein häufig auftretender Befund [54]. In einem Artikel der GCIG wird sogar von einer über das Ovar hinausgehenden Tumorausbreitung von über 90 % berichtet [13]. Die LN sind hingegen mit 18-38,8 % weniger häufig befallen [37, 69, 100]. Interessant hierbei ist, dass die Metastasierung in Analogie zur uterinen Form in die LN und intraperitoneal nur als Karzinom (zu 66 %) oder auch als KS (32 %) oder als reines Sarkom (2 %) erfolgen kann [6, 100]. Dies kann bei der Diagnostik irreführend sein und erschwert z. B. auch die sichere intraoperative Diagnose bei der SS- Untersuchung. Meist wird mit dem Verdacht auf ein OK operiert und die Diagnose KS erst mit dem SS bzw. sogar erst postoperativ gestellt. [54] Nach GCIG-Consensus und den NCCN-Guidelines Ovarian Cancer wird ein operatives Vorgehen wie beim high-grade OK empfohlen [13, 79]. Dabei sollte eine TAH mit beiden Adnexen als en-bloc Resektion erfolgen. Die Nichtverletzung des Tumors ist auch beim KS von großer Bedeutung. Eine (Teil-) Omentektomie und eine LNE der paraaortalen und pelvinen LN sollte beim OKS durchgeführt werden. Es ist allerdings noch nicht sicher erwiesen, ob eine LNE wirklich mit einer besseren Prognose verbunden ist. [13] Interessanterweise erfolgte in zwei Studien in nur 41 % eine LNE, eine HE wurde allerdings in allen Fällen durchgeführt [37, 87]. Wichtig ist auch, dass ein maximales, mindestens jedoch ein optimales Debulking erreicht wird [25, 79, 89]. Eine optimale Zytoreduktion gilt als wichtiger Prognosefaktor [17, 31, 44, 69, 87, 95, 97].

Tatsächlich wird ein maximales Debulking in nur etwa der Hälfte der Fälle erreicht (St. I/II 55 %, St. III/IV 45 %) und ein optimales Debulking in 57-81 % [25, 27, 63]. In einer Studie mit acht OKS lag die durchschnittliche Tumorgröße zwischen 6 cm und 12 cm [38].

Das OKS ist hochmaligne. In zwei Drittel der Fälle liegt bereits bei Diagnosestellung ein Stadium III oder IV vor [40]. Bei einer Studie der Yale University waren es sogar 86,3% im Stadium III/IV

(22)

22 [95]. Einzeln betrachtet liegt bei Diagnosestellung in den meisten Fällen ein FIGO Stadium III vor [17, 25, 63]. Die Prognose ist generell als schlecht einzustufen. Ein hohes Alter sowie Tumorstadium stellen ungünstige Prognosefaktoren dar. [37]

(23)

23

2 Material und Methoden

2.1 Auswahl der Patientinnen

Für die Generierung von EUGS-Fällen wurde die Sarkom-Beratungsdatei des DKSM der Frauenklinik der Universitätsmedizin Greifswald verwendet. Von den Beratungsfällen des DKSM wurden im Zeitraum von 06/2014 bis 08/2016 zunächst alle EUGS extrahiert und für eine mögliche Weiterbearbeitung im Sinne der Fragestellung überprüft. Dabei reichen die Anfragen bis in das Jahr 2002 zurück. Bei den genannten Fällen handelt es sich um Anfragen von direkt betroffenen Frauen, deren Angehörigen bzw. deren Hausärzten, Gynäkologen und Onkologen. Der größte Anteil der Beratungsanfragen stammt jedoch aus unterschiedlich großen Frauenkliniken oder gynäkologisch-geburtshilflichen Abteilungen aus ganz Deutschland, Österreich, der Schweiz, Polen, England und Übersee. Alle ausgewerteten Patientinnen hatten zusammen mit ihrer eigenen Beratungsanfrage oder über ihre nachfragenden Ärzte die Zustimmung für die anonymisierte wissenschaftliche Aufarbeitung ihrer Unterlagen gegeben.

Es wurden nur Fälle ausgewertet, die als primär extrauterines Sarkom vorgestellt worden sind und bei denen anamnestisch zunächst kein uterines Sarkom oder ein Sarkom anderer Lokalisation beschrieben wurde. Zu diesen Fällen gehörten auch die LMS, bei denen anamnestisch ein STUMP, MALM, LMBZ und ZLM ohne Nachweis eines LMS operiert worden sind. Die Erhebung der RLMS wurde aufgrund der bis 08/16 erhobenen Daten zu dieser Entität auf den Zeitraum bis 08/20 ergänzend erweitert. Ein Teil dieser Fälle wurde der Promotion Behrens [12] des DKSM entnommen. Die letztgenannten Fälle wurden nur hinsichtlich anamnestischer Voroperationen ausgewertet und zusammen mit den bereits vorhandenen RLMS analysiert und dargestellt.

Aus der erhobenen Gesamtzahl von 108 EUGS wurden insgesamt fünf Datensätze herausgenommen, bei denen nach eingehender Prüfung Zweifel an der Korrektheit der Diagnose bestanden und/oder bei denen die essentiellen Unterlagen wie Operationsberichte und/oder die histologischen Befunde als Kopie vom Original fehlten. Insgesamt standen somit 103 gesicherte EUGS für die Auswertung zur Verfügung. Hier mit inbegriffen sind 15 Sonderfälle, die nur hinsichtlich des Alters und der Organzugehörigkeit in die Statistik eingegangen sind.

(24)

24 Die einzelnen Beratungsunterlagen des DKSM umfassten zum Zeitpunkt der Erarbeitung:

- (kurze) epikritische Darstellungen

- primäre histopathologische Befunde bzw. pathologisch-anatomische Befunde.

In unterschiedlicher Vollständigkeit lagen vor:

- klinische Befunde, Angaben zur Symptomatik

- bildgebende Verfahren wie z.B. Sonografiebefunde, CT- und MRT-Untersuchungen - Operationsberichte

- Protokolle von Tumorkonferenzen - klinische Entlassungsbriefe.

2.2 Statistische Auswertung

Zur Charakterisierung der EUGS wurden zunächst folgende Parameter als numerische oder kategoriale Daten erfasst und in unterschiedlichem Ausmaß ausgewertet. Dabei entstanden drei übergeordnete Gruppen:

1. Epidemiologische, anamnestische und präoperative Kriterien 2. Operative Kriterien

3. Histopathologische Kriterien.

In der Gruppe der epidemiologischen, anamnestischen und präoperativen Kriterien wurden folgende Aspekte erfasst:

- das Alter bei Erkrankungsbeginn in Jahren - die Tumorentität (LMS, LG-ESS, FS, AS, KS)

- die Lokalisation des Tumors (Ovar, Tube, Vagina, Vulva, Retroperitonealraum, Peritoneum)

- die tumorbezogenen Symptome (Schmerzen, vaginale Blutung, zentrale Bauchumfangszunahme, Magen-Darm-Symptomatik, Aszites, Ödeme, Dyspnoe, allgemeine Tumorsymptomatik, Dyspareunie)

- der Tastbefund (tastbar, Oberflächenbeschaffenheit)

(25)

25 - die präoperative Bildgebung (Sonografie, CT, MRT)

- Anamnese insbesondere mit Auswertung vorangegangener uteriner Operationen einschließlich des anamnestischen histologischen Befundes

- invasive Diagnostik.

Bei den operativen Kriterien wurde berücksichtigt:

- OP-Indikation/klinische Diagnose

- Art des Eingriffs (Laparotomie, LSK, Tumorexstirpation, zweizeitige Operation, Konversion, OP-Erweiterung)

- Debulking (maximal, optimal, suboptimal) - Verletzung des Tumors intraoperativ

- Beschreibung des Tumors intraoperativ (Konsistenz)

- weiterführende operative Maßnahmen (LNE, Omentektomie, Peritonektomie, HE, Adnexektomie, Darmresektion, Erweiterung der OP auf die Nieren/ableitenden Harnwege)

- Tumorgröße und Erfassung in den Gruppen <1 cm; 1-4,9 cm; 5-7,9 cm; 8-9,9 cm; 10- 19,9 cm; >20 cm

- Tumorstadien und Grading.

Zu den pathologisch-anatomischen Kriterien zählte:

- makroskopischer Befund - mikroskopischer Befund

- referenzpathologischer Befund - Schnellschnittdiagnose

- Hormonrezeptoren-Bestimmung - immunhistochemischer Befund

- Tumorausbreitung (Bauchhöhle, pelvine Ausbreitung, Fernmetastasen, Netz- und Lymphknotenbefall).

Für die meisten Befunde bzw. Parameter wurden jeweils der Mittelwert und der Median bestimmt. Um reale Ergebnisse generieren zu können, wurden alle ungenauen bzw. nicht rekonstruierbaren Angaben aus der entsprechenden speziellen statistischen Auswertung dieser Variablen ausgeschlossen, ohne den Fall insgesamt zu eliminieren.

(26)

26 Die statistischen Analyse und Berechnung der Daten erfolgte mittels der Computersoftware Microsoft Excel und GraphPad Prism.

2.3 Methodenkritik

Insgesamt handelt es sich um eine gemischt retro- und prospektive Untersuchung mit den bekannten Bias entsprechender Studien. Aufgrund der Seltenheit der Tumoren ist die Fallzahl bei einigen Entitäten sehr niedrig ausgefallen und somit jegliche statistische Berechnung kritisch zu werten.

Ein grundlegendes Problem bei der Bearbeitung von retrospektiv erhobenen Daten besteht darin, dass diese zum Teil unvollständig sind und ein Bezug nur auf die Angaben möglich ist, die auch in den Akten vermerkt sind. Ein Beispiel wäre die Tamoxifenexposition der Patientinnen mit einem KS, die bei der Anfrage nicht berücksichtigt wurde. Es kann auch sein, dass Symptome und Befunde (Vorerkrankungen, Voroperationen, Voruntersuchungen) von den Patientinnen nicht angegeben oder vom Untersucher nicht erfragt oder nicht dokumentiert worden sind. Insbesondere das explizite Erfragen nach uterinen Voroperationen und Vorerkrankungen in der Anamnese beim RLMS wäre hier ein Beispiel. Das Fehlen von Befunden kann auch bedeuten, dass diese nicht erhoben oder die zugehörigen Untersuchungen nicht durchgeführt worden sind. Insbesondere regelhafte oder unauffällige Befunde wurden häufig nicht mitgeteilt. Dies gilt besonders für die vaginale Tastuntersuchung und die Dokumentation des Sonografiebefundes.

Die unvollständigen Datensätze beruhten in den meisten Fällen darauf, dass es sich vor allem um Beratungsanfragen nach bereits erfolgter OP bezüglich einer weiteren Therapie oder der Nachsorge handelte. Im Verlaufe dieser Promotion wurden daher zahlreiche Daten schriftlich nachgefordert. Dies betraf besonders Angaben hinsichtlich der Anamnese (Voroperationen, Vorerkrankungen), Sonografie, der Symptomatik und des schnellen Wachstums. Inzwischen werden diese Daten - auch als Schlussfolgerung aus dieser Promotion - bereits bei einer Beratungsanfrage primär abgefordert.

Weiterhin können die Angaben zu den Befunden und Symptomen unpräzise sein und/oder sich nicht exakt auf die allgemein akzeptierten Definitionen beziehen, weil Letztere dem primär behandelnden Arzt nicht oder nur unvollständig bekannt sind. Das betrifft z. B. die Art der Beschreibung der Tumorgröße, den Tast- und Sonographiebefund, die

(27)

27 Tumorbeschaffenheit bzw. den makroskopischen Befund sowohl intraoperativ als auch pathologisch-anatomisch. Mit Unterschieden in der Befundinterpretation muss gerechnet werden. Sie hängt auf der einen Seite von der klinischen und sonographischen Erfahrung des Arztes, von der Befunderhebung der unterschiedlichen Untersucher und von der Häufigkeit des Arztbesuches ab. Auf der anderen Seite sind die genannten Bias für alle untersuchten Tumorentitäten identisch, so dass ein Vergleich zwischen den unterschiedlichen Tumoren dennoch möglich ist.

Betreffs der Größe des Primärtumors lagen in den pathologisch-anatomischen Berichten in Einzelfällen ungenaue Angaben vor. Dies betraf vor allem Tumoren, die das gesamte kleine Becken ausfüllten oder aufgebrochen waren. In diesen Fällen wurde der Durchmesser aus den Angaben der Sonographie bzw. anderer bildgebender Methoden, dem OP-Bericht und dem pathologisch-anatomisch beschriebenen makroskopischen Befund rekonstruiert.

Auch finden sich unterschiedliche Definitionen zum Debulking in verschiedenen Literaturquellen. Es wurde sich in dieser Arbeit darauf festgelegt, dass ein maximales Debulking (maximale Zytoreduktion) klinische Tumorfreiheit im Sinne von einer klinischen R0- Situation bedeutet. Bei einem optimalen Debulking verblieben Tumorreste kleiner 1 cm und analog dazu bei einem suboptimalem Debulking Tumorreste größer 1 cm in der Bauchhöhle.

Bei der Definition des Lymphknotensamplings bestand dasselbe Problem. In der vorliegenden Arbeit wird eine Entnahme von weniger als 10 LN als Sampling bezeichnet.

(28)

28

3 Ergebnisse

3.1 Gesamtübersicht extrauteriner genitaler Sarkome

3.1.1 Epidemiologie, anamnestische und präoperative Kriterien

Es wurden 103 Patientenakten gesichtet, davon wurden 88 Fälle bezüglich ihrer Anamnese, präoperativen-, operativen und histopathologischen Kriterien ausgewertet. Bei der Altersverteilung und dem Organbefall konnten alle 103 Fälle (inklusive Sonderfälle) für die Auswertung verwendet werden.

Altersverteilung

Bei der Diagnosestellung lag das Durchschnittsalter bei 60 Jahren, wobei die jüngste Patientin 18 und die Älteste 92 Jahre alt war. Das mediane Alter lag bei 62 Jahren. Somit befanden sich mehr als die Hälfte der Frauen in der Postmenopause.

Abb. 1 Altersverteilung extrauteriner genitaler Sarkome (n=103) Vorerkrankungen

Bei den relevanten Vorerkrankungen wurde zum einen über benigne gynäkologische Erkrankungen (Endometriose und Myome/Uterus myomatosus) und zum anderen über maligne Tumoren in der Anamnese berichtet. Zu Letzterem gehörten Mammakarzinome, Non- Hodgin-Lymphome und ein Basalzellkarzinom. Bei 13 Frauen war ein Uterus myomatosus/Myome (14,8 %) vorbekannt, 10 Frauen (11,4 %) berichteten über eine maligne Vorerkrankung und drei (3,4 %) gaben eine bekannte Endometriose an.

Organbefall 0 20 40 60 80 100

Alter in Jahren

(29)

29 Das am häufigsten betroffene Organ war mit Abstand das Ovar mit 51,4 % (n=55), gefolgt vom Retroperitonealraum mit 20,6 % (n=22), dem Peritoneum 12,1 % (n=13), der Vulva 10,3 % (n=11), der Vagina und der Tube mit je 2,8 % (je n=3). Bei den KS war das Ovar mit 80 % (n=36) mit Abstand ebenfalls das am meisten befallene Organ. Bei den LMS war das Retroperitoneum mit 43,8 % (n=14) deutlich häufiger betroffen als das Ovar mit 25 % (n=8). Zum Retroperitonealraum wurden Tumoren der Beckenwand, der Scheide und des Retrovaginalraumes zusammengefasst. Als Peritoneal wurden Lokalisationen im Bereich des Peritoneums der Harnblase, des kleinen Beckens, des Douglasraumes, des Mittelbauches und der Bauchhöhle bezeichnet.

Abb. 2 Häufigkeit des Organbefalls extrauteriner genitaler Sarkome (n=103) Tumorentitäten

Von den 103 Patientenakten wurden bezüglich der Tumorart 88 Patientinnen ausgewertet.

Die Sonderfälle wurden hier nicht miteingeschlossen. Die KS sind mit 44 Fällen (50 %) gefolgt von 30 LMS (34,1 %) die häufigsten EUGS. Eher seltene Entitäten stellen die LG-ESS (6,8 %), die FS (5,7 %) und die AS (3,4 %) dar.

51,4%

20,6%

10,3%

2,8%

12,1%

2,8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Ovar

Retroperitoneum

Vulva

Vagina

Peritoneum

Tube

Relative Häufigkeit in Prozent

(30)

30 Abb. 3 Verteilung der Tumorentitäten extrauteriner genitaler Sarkome

[AS = Adenosarkom, LG-ESS = low-grade endometriales Stromasarkom, FS = Fibrosarkom, KS = Karzinosarkom, LMS = Leiomyosarkom]

Auf die Organe bezogen ist beim Ovar das KS mit 65,5 % (36/55) als häufigste Tumorentität vertreten, gefolgt vom LMS mit 14,5 % (8/55). Beim Retroperitonealraum ist das LMS mit 63,6 % (14/22) die häufigste Sarkomart.

Symptome

Es wurden 88 Akten ausgewertet. Bei 38 Frauen (43,1 %) wurden Symptome beschrieben. Bei den restlichen 50 Patientinnen fehlten die Daten bezüglich der Symptome oder diese wiesen einen asymptomatischen Verlauf auf. 73,7 % der Frauen (n=28) mit Symptomen klagten über Unterbauchmerzen beziehungsweise eine Patientin mit einem LMS der Vulva über Schmerzen in diesem Bereich. Je sieben Patientinnen (18,4 %) zeigten bei der Erstuntersuchung eine Bauchumfangszunahme und Magen-Darm-Symptomatik, zu Letzterem wurden Obstipation, Diarrhoe, Appetitlosigkeit und Völlegefühl gezählt. Bei sieben (18,4 %) Patientinnen konnte Aszites nachgewiesen werden. Diese Patientinnen hatten alle (100 %) ein KS. Vaginale Blutungen wurden bei 4 Frauen (10,5 %) beschrieben. Weitere seltene Symptome waren:

Miktionsstörungen (5,3 %), Ödeme (5,3 %), Dyspnoe (5,3 %), Dyspareunie (2,6 %) und eine allgemeine Tumorsymptomatik in 5,3 % der Fälle (Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Abgeschlagenheit und Schwäche).

3,4% 5,7%

50,0%

34,1%

6,8%

AS FS KS LMS LG-ESS

(31)

31 Abb. 4 Symptome und Befunde extrauteriner genitaler Sarkome

Tastbefund

In 27 (30,7 %) Fällen der 88 Patientinnen wurde ein Tastbefund beschrieben, wobei der Tumor zu 100 % als tastbar beschrieben worden ist. Bei sieben Frauen wurde der Tastbefund als derb bezeichnet (25,9 %), zweimal knotig/höckerig (7,4 %) und zweimal glatt (7,4 %).

Präoperative Bildgebung und invasive Diagnostik

Eine Sonografie wurde bei 37 der 88 auswertbaren Krankenakten dokumentiert (42 %). Hier stellte sich der Tumor zumeist als RF dar (86,4 %). Ebenso wurden solide, zystische und solide- zystische Anteile beschrieben sowie inhomogene und homogene. In fünf Fällen zeigte sich Aszites im Befund (13,5 %). Fünfmal (13,5 %) wurde die RF als suspekt eingeschätzt, wo auch die Beschreibungen auffällig, verwaschen, unklar, nicht zuzuordnen und durch Aszites kein wegweisender Befund zusammengefasst wurden. Die sonographische Diagnose eines Sarkoms oder auch der Verdacht wurde in keinem Fall gestellt.

In fünf Beratungen ist als bildgebende Diagnostik eine MRT durchgeführt worden (5,7 %).

Eine CT erfolgte in 44 Fällen (50 %).

73,7%

10,5%

18,4% 18,4%

5,3%

18,4%

5,3% 2,6% 5,3% 5,3%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Schmerzen

Vaginale Blutung

Bauchumfangszunahme

Magen-Darm-Symptomatik

Miktionsbeschwerden

Aszites

Ödem

Dyspareunie

Allg. Tumorsymptomatik

Dyspnoe

(32)

32 Zur Beurteilung des vorliegenden Geschehens wurde in sieben Fällen präoperativ eine invasive Diagnostik durchgeführt (8 %). Darunter zählten LSK mit Gewebeentnahme sowie PE durch Feinnadelpunktionen und Aszitespunktionen. Bei fünf Patientinnen ergab die Untersuchung einen malignen Befund und die exakte Diagnose wurde gestellt, bei zwei der sieben Frauen war die Diagnose nicht zutreffend, aber der Tumor wurde als maligne richtig eingestuft. In den letzten beiden Fällen handelte es sich um ein KS.

Tab. 3 Ergebnis invasiver Diagnostik extrauteriner genitaler Sarkome

Ergebnis Maligner Tumor Benigner Tumor

Diagnose zutreffend 5 0

Diagnose nicht zutreffend 2 0

3.1.2 Operative Kriterien OP-Indikation

Von den 88 Patientinnen wurden 87 operiert (98,9 %). In einem Fall fand lediglich eine PE statt. Bei 16 Akten lag kein OP-Bericht, beziehungsweise keine eindeutige klinische Diagnose vor, so dass nur 71 Patientenakten hinsichtlich der OP-Indikation ausgewertet werden konnten. Die am häufigsten gestellte klinische Diagnose vor OP war mit 47,9 % allgemein

„Tumor“ (n=34), ohne Aussage zur Dignität der RF. Unter dem Verdacht auf ein Karzinom wurden 18 der 71 (25,4 %) Patientinnen operiert. Weitere Indikationen zur OP waren in 7 % (n=5) der Verdacht auf eine Zyste (davon viermal eine Bartholin Zyste und einmal eine Vaginalzyste) und ein Abszess des Ovars (1,4 %). In nur zwei Fällen (2,8 %) wurde mit dem Verdacht eines Sarkoms und in zwei Fällen (2,8 %) mit dem Verdacht auf ein KS operiert. Bei den Patientinnen mit KS ging eine invasive Diagnostik voraus. Ebenso verhält es sich in zwei Fällen beim LG-ESS, bei denen nach diagnostischer LSK mit PE die OP-Indikation Stromatumor war (2,8 %). In sieben Fällen war das Sarkom ein völlig unerwarteter Zufallsbefund (9,9 %) bei einer anderen OP-Indikation (Uterus myomatosus, Postmenopausenblutung, Endometriosekonglomerat).

(33)

33 Tab. 4 OP-Indikation extrauteriner genitaler Sarkome

OP-Indikation Fallanzahl n %

Gesamtanzahl 71 100

Tumor 34 47,9

Karzinom 18 25,4

Zufall 7 9,9

Zyste 5 7,0

Karzinosarkom 2 2,8

Sarkom 2 2,8

Stromatumor 2 2,8

Abszess 1 1,4

OP-Methode

Bezüglich der Durchführung einer Laparotomie und LSK konnten 76 Akten ausgewertet werden. Bei den anderen 12 Frauen fehlte der OP-Bericht (n=3) bzw. fand lediglich eine PE statt (n=1) oder es handelte sich um eine OP an der Vagina oder Vulva mit vaginalem Zugangsweg (n=8). Der am häufigsten gewählte Zugangsweg war letztendlich bei 71 Patientinnen (93,4 %) eine Laparotomie. Bei 19 Patientinnen (25 %) erfolgte primär eine LSK, wobei in 10 Fällen (52,6 %) eine Konversion zur offen chirurgischen Variante erforderlich war.

In nur vier Fällen (5,2 %) reichte primär die LSK zur Tumorentfernung aus. Ein zweizeitiger Eingriff war in 16 (21,1 %) Fällen nötig.

In acht Fällen wurde eine Tumorexstirpation durchgeführt, wobei es sich hier bei sieben Frauen um LMS der Vulva oder Vagina handelte. In dem anderen Fall wurde ein vulväres FS operiert.

Debulking

Ein Debulking bzw. eine Zytoreduktion wurde bei allen Fällen durchgeführt, bei denen bereits bei der Primäroperation eine Tumoraussaat (Peritonealkarzinose, Tumorstippchen oder - Knötchen etc.) vorlag.

71 Patientenakten konnten hinsichtlich der Durchführung eines Debulkings ausgewertet werden. In 38 Fällen (53,5 %) kam es intraoperativ zur Durchführung eines Debulkings. In 13 Akten (34,2 %) war keine genauere Zuordnung möglich. Bei den anderen 25 Patientinnen erfolgte in 52 % ein optimales (n=13) und zu je 24 % (je n=6) ein maximales und suboptimales

(34)

34 Debulking. Im Falle von 32 Frauen (45,1 %) war kein Debulking notwendig, beziehungsweise wurde es nicht durchgeführt.

Tab. 5 Debulking extrauteriner genitaler Sarkome

Debulking Fallanzahl n %

Gesamtanzahl 25 100

maximal 6 24

optimal 13 52

suboptimal 6 24

Intraoperative Tumorverletzung

Zu den intraoperativen Tumorverletzungen wurden alle PE, sowie auch iatrogen durch den Operateur bedingte Rupturen und Blutungen gezählt. Tumoren, die bei der OP schon primär zerfallen waren, wurden nicht mit aufgenommen. In 64 Fällen konnte eine Aussage über eine intraoperative Verletzung des Tumors gemacht werden. Insgesamt kam es bei 50 Tumoren (78,1 %) zu einer Tumorverletzung. Diese Fälle müssten alle als RX gewertet werden. 37 Sarkome (58 %) wurden laut OP-Bericht intraoperativ verletzt. In 13 Fällen (20 %) gab nur der Pathologiebericht den Hinweis auf eine Verletzung. Bei nur 14 Frauen (22 %) wurde der Tumor nicht verletzt.

Abb. 5 Intraoperative Tumorverletzung extrauteriner genitaler Sarkome OP-Erweiterung

86 Patientenakten konnten ausgewertet werden. Eine Adnexektomie erfolgte bei 79,1 % der Patientinnen (n=68), davon 13 einseitig (19,1 %) und 55 beidseits (80,9 %). Bei sieben Frauen ist bereits anamnestisch eine Adnexektomie vorangegangen, bei vier von diesen musste auch das kontralaterale Ovar entfernt werden. Insgesamt lagen 55 Tumoren am Ovar vor, davon

22%

58%

20%

Tumor nicht verletzt

Tumor verletzt lt.

OP-Bericht

Tumor verletzt lt.

Pathologiebefund

(35)

35 fand bei 52 Frauen eine Ovarektomie (94,5 %) statt. In den anderen drei Fällen konnte organerhaltend operiert werden (5,5 %). Bei 16 Frauen ist die Ovarektomie als Zusatzeingriff durchgeführt worden. In 44 Fällen erfolgte intraoperativ eine HE (51 %), bei 18 Frauen (21 %) war aus anderer Indikation bereits eine HE vorausgegangen. In 14 Fällen (16,3 %) war eine Darmresektion und bei 27 (31,4 %) eine Peritonektomie nötig. Eingriffe am Netz im Sinne einer partiellen oder totalen Omentektomie wurden in 46 Fällen (53,5 %) dokumentiert. Eine LNE erfolgte in 36/87 Fällen (41,4 %), davon in 12 Fällen (33,3 %) als LN-Sampling. Eine OP- Erweiterung der Nieren/ableitenden Harnwege (z. B. Harnleiterschienung) wurde bei 15 Patientinnen durchgeführt (17 %).

R-Klassifikation

In 75 Berichten wurde das Resektionsergebnis dokumentiert. In 37 % (n=28) konnte eine R0- Resektion realisiert werden, das heißt weder mikroskopisch noch makroskopisch sind Tumorreste im Situs verblieben. Eine R1-Resektion (mikroskopisch verbliebener Tumorrest an den Resektionsrändern) erfolgte bei 10 OP (13 %). In zwei Fällen (3 %) lag eine R2-Resektion (makroskopisch Resttumor erkennbar) vor. Das Vorhandensein eines nicht beurteilbaren Resttumors RX wurde in 35 Fällen (47 %) verzeichnet. Unter Hinzunahme der Tumorverletzungen bzw. -perforation ist es aber wahrscheinlich zu einer sehr viel höheren Zahl an RX-Resektionen gekommen.

Abb. 6 Resektionsstatus extrauteriner genitaler Sarkome Tumorgröße

Von den 88 Tumoren konnten 77 Akten bzgl. der Tumorgröße ausgewertet werden. Der kleinste Tumor war 0,3 cm groß und der Größte maß 40 cm. Die Tumorgröße wurde in sechs Gruppen aufgeteilt (<1 cm; 1-4,9 cm; 5-7,9 cm; 8-9,9 cm; 10-19,9 cm; >20 cm). Ein Tumor war

37%

47%

13%

3%

R0 RX R1 R2

(36)

36 kleiner als 1 cm, sechs Tumoren waren zwischen 1 und 4,9 cm groß. Je 13 Tumore konnten in der Gruppe 5-7,9 cm und 8-9,9 cm gezählt werden. 33 Tumore hatten eine Größe von 10- 19,9 cm und 11 Sarkome waren über 20 cm groß.

Abb. 7 Tumorgröße extrauteriner genitaler Sarkome

3.1.3 Pathologisch-anatomische Befunde Schnellschnittuntersuchung

Eine intraoperative SS-Diagnostik erfolgte in 41 Fällen (47 %). 37 davon konnten bezüglich des SS-Befundes ausgewertet werden. In 45,9 % (n=17) ergab die SS-Untersuchung einen malignen Befund, zumeist bestand der Verdacht auf ein Adenokarzinom. Zu 40,5 % (n=15) gab die SS-Untersuchung den Hinweis auf ein Sarkom, beziehungsweise sogar die Tumorentität.

In zwei Fällen wurde der Tumor im SS als benigne (5,4 %) oder als Tumor unklarer Dignität (8,1 %, n=3) eingestuft.

Immunhistologischer Befund

Die immunhistochemische Bestimmung wurde in 59 Akten dokumentiert (67 %) und eine HR- Bestimmung fand in 31 Fällen (35 %) statt.

1

6

13 13

33

11

0 5 10 15 20 25 30 35

< 1 cm

1 - 4,9 cm

5 - 7,9 cm

8 - 9,9 cm

10 - 19, 9 cm

> 20 cm

absolute Häufigkeit (n=77)

(37)

37 Referenzpathologischer Befund

Eine referenzpathologische Untersuchung wurde bei 25 Patientinnen angefordert, wobei in 12 Fällen (48 %) die Diagnose geändert wurde und in 13 Fällen (52 %) die Diagnose bestätigt werden konnte.

Tab. 6 Ergebnis der Konsultation eines referenzpathologischen Instituts extrauteriner genitaler Sarkome (n=25)

Ergebnis Fallanzahl n %

Diagnose bestätigt 12 48

Diagnose geändert 13 52

Infiltration von Netzstrukturen

In 50 % der Eingriffe am Netz (n=23) konnten in den Proben Tumorgewebe nachgewiesen werden.

Abb. 8 Infiltration von Netzstrukturen extrauteriner genitaler Sarkome Infiltration von Lymphknoten

In nur acht von den 36 Fällen, bei denen eine LNE stattgefunden hat, waren die LN als positiv gewertet worden (22 %).

Abb. 9 Infiltration von Lymphknoten extrauteriner genitaler Sarkome 50%

50%

positiver Befund negativer Befund

3%

75%

22%

keine Angabe negativ positiv

(38)

38 Primäre Absiedlung in die Bauchhöhle

In 37 Fällen (42 %) lag eine primäre Ausbreitung im Becken vor.

Fernmetastasen

Fernmetastasen fand man bei Diagnosestellung bei sechs Frauen (6,8 %). Diese befanden sich in der Leber (n=3), der Lunge (n=3) und dem Zwerchfell (n=1).

3.2 Leiomyosarkom

Es konnten 30 Fälle mit LMS ausgewertet werden.

3.2.1 Epidemiologische, anamnestische und präoperative Kriterien Altersverteilung

Bei Diagnosestellung war die jüngste Frau 31 und die Älteste 81 Jahre alt. Der Median lag bei 54 und der Mittelwert bei 58,2 Jahren.

Abb. 10 Altersverteilung Leiomyosarkom Vorerkrankungen

Anamnestisch wurde in 8 Akten (26,7 %) ein Uterus myomatosus/Myome als Vorerkrankung dokumentiert. Bei 7 Frauen (23,3 %) ist anamnestisch eine HE mit unbekannter Diagnose vorangegangen. Es kann nicht sicher ausgeschlossen werden, dass in einigen Fällen schon seinerzeit ein (nicht erkanntes) LMS oder eines seiner Vorläufer (STUMP, ZLM, MALM, LMBZ) vorgelegen hat und es sich somit aktuell um ein lokoregionäres Rezidiv dieser Entitäten

0 20 40 60 80 100

Alter in Jahren

(39)

39 handelt. Eine Adnexektomie fand sich bei einer Frau (3 %) in der Anamnese. In 10 % (n=3) der Fälle wurde in der Anamnese ein Mammakarzinom angegeben.

Organbefall

Zu 43,8 % (n=14) befand sich der Tumor im Retroperitonealraum, wobei zweimal zusätzlich eine Verbindung mit dem Peritoneum angegeben wurde. Als peritoneal lokalisiert wurden insgesamt drei LMS (9,4 %) beschrieben. In acht Fällen (25 %) war das Ovar betroffen, die Vagina zu 6,3 % (n=2) und die Vulva zu 15,6 % (n=5). Ein LMS der Tube gab es unter den 30 extrauterinen genitalen LMS nicht.

Abb. 11 Organbefall Leiomyosarkom Symptome

Symptome wurden bei 12 der 30 Frauen (40 %) mit einem LMS beschrieben. Dabei gaben 10 Frauen (83,3 %) Schmerzen an, davon 7 bei retroperitonealer Lage des Tumors, zwei bei einem LMS des Ovars und eine Frau bei einem LMS der Vulva. Bei einem retroperitoneal gelegenen LMS kam es zu einer vaginalen Blutung. Über Dyspareunie klagte eine Frau mit einem LMS am Ovar, eine andere Frau mit OLMS stellte sich neben Schmerzen mit einer Magen-Darm- Symptomatik, Ödemen und Bauchumfangszunahme vor.

25,0%

43,8%

15,6%

6,3% 9,4%

0% 0,0%

10%

20%

30%

40%

50%