…muss, sowohl im xml- wie auch im pdf-Format auf CD- ROM gespeichert…

Investigator-Initiierte Studien

Von der Idee bis zur Durchführung

Klinische Studienzentrale (CSC)

Martina Beckmann Gesundheitsmanager

Definition

 von Ärzten/Wissenschaftlern initiierte klinische Prüfungen (IIT)

 Fehlen eines kommerziellen Sponsors (Pharmaindustrie)

= nicht-kommerzielle Prüfung ( = finanzieller Förderer )

 häufige Ziele:

 Prüfungen der Phase IV Verbesserung bekannter Therapie- und Behandlungskonzepte (Therapieoptimierung), Test

zugelassener AM in anderer Indikation o. an neuem Patientengut

 aber auch andere Studienphasen mit nicht zugelassenen AM

Erstberatung

 Art der Prüfung (AMG, MPG, NIS, Sonstiges), mono- oder multizentrisch, ggfs. BfS (Antragsstellung notwendig, wenn ja welche?)

 Vorerfahrungen mit Prüfungen im Prüfzentrum, des Studienteams (GCP-Kurs?)

 finanzielle Situation (wer ist finanzieller Förderer – Verträge im CSC und ReFo gegenlesen lassen), Kostenkalkulation

 mögliche Kooperationen: Labor, Apotheke, Biostatistik – interne Vereinbarungen

 Beantragung Sponsorschaft durch die Universität

 Hilfe beim Abschluss der Versicherung

 Patienteninformation (Inhalt)

 Erstellung eines CRF

 geplantes SAE-Management

 Hinweis auf Monitoring

 Antragstellung EK und BfArM

 Hilfe bei der Registrierung nach Art der Prüfung EudraCT Modul 1/2

http://eudract.emea.europa.eu/

und

http://www.dimdi.de/dynamic/de/mpg/ismp/mpdb.htm

 Vorstellung des Deutsches Registers Klinische Studien (DRKS) zur Studienregistrierung (http://www.drks.de/)

 Ausgabe von Formblättern (z.B. Studienanmelde-

formulare im CSC für Apotheke, Biostatistik im CSC)

 Abschluss eines Sponsor-Prüfer-Vertrages/ Prüfzen- trumsverträgen bei IITs zwischen Universität (vertreten durch den Dekan) in Zusammenarbeit mit Refo und

Stabsstelle Recht und Prüfer sowie beteiligten Zentren

 Absprache zu geplanten Folgeberatungen

Behördeneinreichung

AMG § 40 (1)

[…] Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn die zuständige Ethik-Kommission diese nach Maßgabe des § 42 Abs. 1 zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe des § 42 Abs. genehmigt hat.

AMG § 42 (2)

[…] Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere die Ergebnisse der analytischen und der pharmakologisch- toxikologischen Prüfung sowie den Prüfplan und die klinischen Angaben zum Arzneimittel einschließlich der Prüferinformation.

Investigator Brochure = IB

Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD

Fachinformation = Summary of Product Characteristics = SmPC

http://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/am-info-system/index.html

Zuständige Bundesoberbehörden für Klinischen Prüfungen von Arzneimittelstudien in Deutschland

 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

 Paul – Ehrlich – Institut (PEI)

Zuständig für Sera, Impfstoffe, Gewebs- und Knochenmarks- zubereitung

 Bundesamt für Strahlenschutz (BfS)

Einzureichende Unterlagen (GCP-V §7 Abs.2)

 Antragsformular welches über das Internet im Dialog dem EudraCT erzeugt werden kann (Modul 1)

 Die dem Antrag beizufügenden Unterlagen können in deutscher oder in englischer Sprache abgefasst sein, soweit im Folgenden nichts anderes bestimmt ist.

Antrag und Unterlagen sind zusätzlich auf einem elektronischen Datenträger einzureichen.

 Änderung der Homepage am 10.03.2011

 European Clinical Trial Database (EudraCT) https://eudract.ema.europa.eu/

 Erster Schritt ist die Beantragung einer EudraCT-Nr.

Schritt 1 Beantragen eines Sicherheits-Codes

Schritt 2

Beantragen einer EudraCT- Studien-Nummer

Schritt 3

Ausfüllen des Clinical Trial Application Form

Schritt 4 Bearbeiten eines gespeicherten Clinical Trial

Application Form http://eudract.emea.europa.eu Access to EudraCT Application

Apply for Security Code Apply for EudraCT Number Click here to create a new Clinical Trial Application

Click here to load a saved Clinical Trial Application

Namens des Beantragenden eine E-Mail-Adresse zum Empfang des Codes

- Name der Organisation des Antragstellers

- Sitz/Adresse (Land, Stadt) der Organisation des Antragstellers

- ggf. durch den Sponsor vergebene Code-Nr. des Prüfplans

- Name Antragsteller - E-Mail Adresse

- Antragsteller, zum Versand der EudraCT-Nummer

Ausfüllen möglich

lokal - im xml-Format - gespeicherte Clinical Trial Application Form kann aufgerufen und geändert werden

Der Sicherheitscode wird umgehend an die angegebene E-Mail-Adresse zugestellt.

Der Code gilt für die

Beantragung einer klinischen Prüfung und ist nur 24 Stunden gültig.

Die EudraCT-Nummer wird per E-Mail zugestellt.

Dieses E-Mail ist unbedingt aufzubewahren. Es muss elektronisch und papierbasiert den Antragsunterlagen

beigelegt werden.

Das Clinical Trial Application Form muss vor und während des Ausfüllens regelmäßig lokal gespeichert werden. Es kann dann zur weiteren Bearbeitung wieder geladen werden.

Das Clinical Trial Application Form muss, sowohl im xml- wie auch im pdf-Format auf CD- ROM gespeichert und eingereicht werden.

Unterlagen Ethikkommission (GCP-V § 7 Abs. 2)

Die gleichen Unterlagen wie bei der BOB. Zusätzlich jedoch nach GCP-V § 7 Abs. 3 folgende Unterlagen:

 Erläuterung der Bedeutung der klinischen Prüfung,

 Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor oder Prüfer abhängiger Personen,

 Angaben zur Finanzierung der klinischen Prüfung,

 Lebensläufe (wichtig nur Dienstanschrift) und andere geeignete Qualifikationsnachweise der Prüfer

 Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen Interessen der Prüfer im Zusammenhang mit den Prüfpräparaten

Landesoberbehörde nach Genehmigung durch EK und BOB

Landesverwaltungsamt Sachsen-Anhalt Referat 604 - Gesundheitswesen, Pharmazie

Bereich 604.c - Pharmazie Ernst-Kamieth-Straße 2 06112 Halle/Saale

Telefon +49-345-514-0; Telefax+49-345-514-1291 E-Mail: pharmazie@lvwa.sachsen-anhalt.de

Website: http://www.landesverwaltungsamt.sachsen-anhalt.de

Dr. Bärbel zur Horst-Meyer (GMP-Inspektorin, GCP) +49-345-514-1293

baerbel.zurhorst-meyer@lvwa.sachsen-anhalt.de

 ZLG-Formular: https://www.zlg.de/arzneimittel/dokumente.html

 „Formblatt zur Anzeige einer klinischen Prüfung gemäß § 67 Abs. 1 und 3 AMG und § 12 Abs. 1-3 GCP-V bei der zuständigen Landesbehörde“

 Nur diese Anzeige, keine weiteren Prüfungsunterlagen

 Kann durch Prüfer oder Sponsor erfolgen

 Anzeigepflicht für beteiligte deutsche Prüfzentren bei der zuständigen Landesbehörde Ihres Bundeslandes; für inter- nationale multizentrischen Prüfungen bei der zuständigen Bundesoberbehörde (competent authority) des Landes

GCP-V §10 (1) Nachträgliche Änderungen

Änderungen einer von der zuständigen BOB genehmigten oder von der zuständigen EK zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die geeignet sind:

 sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken

 die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft der Studienergebnisse zu beeinflussen,

 die Art der Leitung oder Durchführung der klinischen Prüfung wesentlich zu verändern,

 die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen oder

 bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese enthalten, die Risikobewertung für die Gesundheit nicht betroffener Personen und die Umwelt zu verändern

GCP-V § 11

Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr

(1) Unbeschadet des § 10 treffen der Sponsor und der Prüfer unverzüglich alle gebotenen Maßnahmen zum Schutz der betroffenen Personen vor unmittelbarer Gefahr, wenn neue Umstände die Sicherheit der betroffenen Personen beeinträchtigen können.

GCP-V § 13 (8)

 Der Sponsor unterrichtet die zuständige Behörde […]

innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der klinischen Prüfung.

 Wurde die klinische Prüfung […] abgebrochen oder unterbrochen, erfolgt die Unterrichtung innerhalb von 15 Tagen

Die Registrierung einer klinischen Prüfung erfolgt nach der Erlangung aller Genehmigungen aber vor Einschluss des ersten Patienten.

 Registrierung in Primären Register soll ver- hindern, dass negative Studienergebnisse nicht publiziert werden

 Primäre Register sind von der WHO anerkannt und entsprechen bestimmten Qualitätskriterien.

Es gibt vier von der WHO anerkannte primäre Studienregister:

• Clinicaltrials.gov

• Current Controlled Trial

• Deutsches Register Klinische Studien (seit Oktober 2008)

• EU Clinical Trials Register (seit März 2011)

Mit einer Registrierung im DRKS sind damit die Anforderungen des ICMJE als Voraussetzung für eine Veröffentlichung erfüllt.

Damit eine Klinische Prüfung in allen internationalen und nationalen Registern wieder gefunden wird, etablierte die WHO eine

„Universal Trial Number (UTN)“

 UTN (Universal Trial Number)

 eindeutigen Identifikation Klinischer Prüfungen

 sollte vom Sponsor oder Prüfer (Investigator) auf Homepage der WHO bezogen werden http://www.who.int/trialsearch/utn.aspx

 ist Teil der Identifikationsnummer der Klinischen Prüfung

 wird an alle Stellen, mit denen Daten ausgetauscht werden übermittelt

 sollte im Prüfplan aufgeführt werden

 UTN gilt weltweit als Identifikationsnummer

 Ist keine Registrierungsnummer, weshalb sie als Sekundär-ID zu übermitteln ist, bei Registrierung der Klinischen Prüfung



Definition Prüfplan GCP-V § 3 (2)

 Beschreibung der Zielsetzung, Planung, Methodik, statistischen Erwägungen und Organisation einer klinischen Prüfung

 Definition Prüfplan ICH-GCP 1.44:

A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of a trial. The protocol usually also gives the background and rationale for the trial, but these could be provided in other protocol referenced documents.

Abschnitt 6 widmet sich ausschließlich dem Prüfplan

6.1. Allgemeine Informationen 6.2. Hintergrundinformationen

6.3. Beschreibung der Zielkriterien und der

Begründung für die Durchführung der klinischen Prüfungen

6.4. Studiendesign

6.5. Selections und Ausschlusskriterien für den Teilnehmer der Klinischen Prüfung

6.6 Intervention beim Teilnehmer der klinischen Prüfung

6.7 Wirksamkeitsparameter 6.8 Sicherheitsparameter 6.9 Statistik

6.10 Direkter Zugang zu den Source Data 6.11 Qualitätskontrolle und -sicherung 6.12 Ethische Aspekte

6.13 Datenmanagement und -speicherung 6.14 Finanzierung und Versicherung

6.15 Regelung zur Veröffentlichung 6.16 Supplements

Da die Inhalte in ICH-GCP E6 knapp gehalten sind, Verweis auf:

ICH-GCP E3 „Structure and Content of Clinical Study Reports.

Der Prüfplan soll inhaltlich so formuliert sein, dass durch seine Befolgung die zwei Grundsätze von ICH-GCP erfüllt werden:

⇒

⇒ Die Daten glaubwürdig sind.

Datenmanagement

 Hauptanforderungen nach ICH-GCP:

- Entwickeln und Validieren von Prüfbögen (CRFs) - Validierung des EDV-Systems

- SOPs (für die Nutzung des EDV-Systems) - Audit trail

- Zugangskontrolle - Backup der Daten

- Verblindung sicherstellen

Patienteneinwilligung = Informed Consent Form

Anforderungen nach ICH-GCP : 4.8.1- 4.8.15

Unter der Seite http://pew.tmf-ev.de/ finden Sie einen Assistenten zur Erstellung einer Patienteneinwilligung (PEW).

 Hier sind Erläuterung und Standardsätze vorzufinden, welche das Erstellen einer PEW erleichtern.

 Vorlagen beim Arbeitskreis der medizinischen Ethikkommissionen

http://www. ak-med-ethik-komm.de/arbeitsunterlagen /Formulare

Prüfmedikation

 GCP-V § 3

(3) Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als Vergleichspräparate verwendet […] werden.

 GCP-V § 4

(2) Der Sponsor muss sicherstellen, dass die Herstellung und Prüfung des Prüfpräparates den Angaben des [...] eingereichten Dossiers zum Prüfpräparat entspricht und [...]. Bei Verwendung zugelassener Arzneimittel […] gelten die Anforderungen als

erfüllt, soweit der Sponsor bis auf die Kennzeichnung keine weiteren Herstellungsvorgänge unternimmt.

Rechtliche Grundlagen:

 ICH-GCP 4.6 Prüfarzt

 ICH-GCP 4.6.3 Dokumentation

 ICH-GCP 5.18.4 Kontrolle bzgl. der PM

 § 5 (1) GCP-V Kennzeichnung der Prüfmedikation

Zusammenarbeit mit Apotheke !!

 Bestandsaufnahme PM

 Ausgabe der Prüfmedikation

 Rücknahme vom Patienten

 Patienten Compliance

 Prüfzentrum zum Sponsor

ACHTUNG! Es kann mehr als ein Log geben am Zentrum:

 Ausgabe-Log pro Patient

 Ausgabe-Log für das Prüfzentrum

 Ausgabe-Log für jede PM

Arzneimittelsicherheit = Pharmakovigilanz

⇒ griech. Pharmacon = Heilmittel, Gift, Zaubermittel

⇒ lat. Vigilantia = „Wachheit“, „Schlauheit“

Bedeutet die laufende und systematische Überwachung der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen zu können.

 RL 2001/83/EG → Änderungsrichtlinie 2010/84/EG

 RL 2001/20/EG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln; vom 04.04.2001

 Eudralex VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal

Products for Human Use –

 Aktuelle Fassung des AMG vom 26.10.2012

 ICH-GCP E6 „Leitlinie zur guten klinischen Praxis“ von 1997

 Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung – GCP-V)

RL 2010/84/EG = Änderungsrichtlinie zur RL 2001/83/EG

RL zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel hinsichtlich Pharmakovigilanz

RL 2001/20/EG

 Artikel 2: Begriffe

m) unerwünschtes Ereignis n) Nebenwirkung

o) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis p) unerwartete Nebenwirkung

 Artikel 16: Berichte über Unerwünschte Ereignisse

 Artikel 17: Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen

AMG 2012

§ 3 Begriffe

(13) Nebenwirkungen

Abschnitt 10: Pharmakovigilanz

Bezieht sich im Großen und Ganzen auf den Inhaber der Zulassung!

§ 63 AMG Meldeverpflichtungen für zugelassene AM

ICH-GCP E6

4. Prüfer

4.11 Meldung von unerwünschten Ereignissen 5. Sponsor

5.16 Informationen zur Sicherheit

5.17 Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6.8 Bewertung der Sicherheit

ICH Guideline E2A: Clinical Safety Data Management:

Definitions and Standards for Expedicted Reporting

GCP-V

§3 Begriffsbestimmungen

(6) Unerwünschtes Ereignis (7) Nebenwirkung

(8) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (9) Unerwartete Nebenwirkung

§12 Anzeige-, Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Prüfers

§13 Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Sponsors

Begriffe

UE/AE Unerwünschtes Ereignis / Adverse Event SUE/SAE Schwerwiegendes UE / Serious AE

UAW/ADR Unerwünschte Arzneimittelwirkung / Adverse Drug Reaction

SAR

Schwerwiegende Arzneimittelwirkung/

Serious Adverse Reaction

SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

Unerwünschtes Ereignis (UE), Adverse Event (AE

GCP-V § 3 (6)

Jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht

⇒ keine Kausalität

 ggf. anormale Laborbefunde

 neu aufgetretene/verstärkte Begleiterkrankungen (z. B. Erkältung, Durchfall, Migräne, Zahn-OP, Blasenentzündung)

 ggf. ausgeprägte Schwankungen in der Intensität von bekannten Begleiterkrankungen

 neue oder geänderte Begleitmedikation kann auf AEs hinweisen

Dokumentation Aes

(im CRF + Line-Listing durch Prüfer)



 Beginn / Ende / Anhaltend (ongoing)

 Seriousness ⇒ SAE

 Intensität (Schweregrad)

 Therapie erforderlich?

 Vorgehen bzgl. der Prüfmedikation

Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis (SUE) / Serious Adverse Event (SAE)

GCP-V §3 (8)

Erfüllt ein AE eine der folgenden Bedingungen:

 tödlich oder lebensbedrohend

 erfordert oder verlängert eine stationäre Behandlung (nicht ein vorher geplanter Krankenhausaufenthalt)

 führt zu einer bleibenden- oder schwerwiegenden Behinderung

 führt zur Invalidität

 führt zu kongenitaler Anomalie oder einem Geburtsfehler

Bewertung der Schweregrades / Intensity (Severity)

 Mild

 Moderate

 Severe (schwer)

Merke: Seriousness ≠ Severity

 Seriousness bewertet ob ein AE schwerwiegend ist

 Severity bewertet die Intensität eines AEs

Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) / Adverse Drug Reaction (ADR)

AMG § 4 (13), S.1

„Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel.“

GCP-V §3 (7)

„Nebenwirkung ist jede nachteilige Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von der Dosierung.“

 Die Kausalität muss bewertet und der ursächliche Zusammenhang gegeben sein Zweitbewerter (second assessment)

In der Regel der LKP, sollte dieser aber der Melder des SAEs sein

benötigt man wenigstens einen Stellvertreter (besser zwei oder mehr), damit fristgerechte Meldung von SAEs gewährleistet ist.

Achtung!

Keine gesetzliche Vorgabe zur Definition von Kausalität!

Kausalitätsbewertung der WHO (www.who-umc.org)

 certain (sicher)

 probable/likely (wahrscheinlich)

 possible (möglich)

 unlikely (unwahrscheinlich)

 conditional/unclassified (bedingt bewertbar)

 unassesable/unclassifiable (nicht bewertbar)

 Kausilitätsbewertung wird durch den Prüfarzt/Zweitbewerter und den Sponsor vorgenommen.

 Wird Kausalität nicht gleich bewertet, sind beide Einschätzungen zu berichten.





1. Nicht zugelassenes AM: Investigator Brochure (IB)

2. Zugelassenes AM: Fachinformation = SmPC (Summary of Product Characteristics)



Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)



Schwerwiegend



Unerwartet



Kausalzusammenhang

Definition beachten!

Ca. 80% der an das BfArM gemeldeten „SUSARs“

entsprechen nicht der Definition!

Expectedness

AE

SAE

SAR

SUSAR

Seriousness

Causality

Meldewege und –pflichten

Prüfer

…. hat den Sponsor unverzüglich nach Kenntnisnahme über das Auftreten eines SAEs, ausgenommen Ereignisse über die laut Prüfplan oder Prüferinformation nicht unverzüglich berichtet werden muss, zu unterrichten und ihm anschließend einen ausführlichen schriftlichen Bericht zu übermitteln.

 Personenbezogene Daten sind vor ihrer Übermittlung unter Verwendung des Identifizierungscodes zu verblinden.

§12 GCP-V

Sponsor

…hat bei jedem ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR), die zu einem Todesfall geführt hat oder lebensbedrohlich ist, unverzüglich, spätestens aber innerhalb von sieben Tagen nach Bekanntwerden [...] und innerhalb von höchstens acht weiteren Tagen die weiteren relevanten Informationen zu übermitteln.

§13 GCP-V

….hat über jeden ihm bekannt gewordenen

Verdachtsfall eines SUSAR unverzüglich, spätestens

aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die

zuständige Ethik-Kommission, die zuständige

nationale Bundesoberbehörde, die Behörde [...] in

deren Hoheitsgebiet (andere teilnehmende Länder) die

klinische Prüfung auch durchgeführt wird, sowie die

an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu

unterrichten.

Meldung eines Verdachtsfall SUSARs an die Behörden muss immer entblindet

erfolgen.

GCP-V §13 (4)

Der Sponsor unterrichtet unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik- Kommission und die zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, über jeden Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfpräparates erfordert.

Das gilt besonders für:

1. Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem unerwarteten Ausgang,

2. eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet wird,

3. Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter

Nebenwirkungen, die sich ereigneten, nachdem die

betroffene Person die klinische Prüfung bereits beendet hat,

4. Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen gefährden.

Der Sponsor hat alle ihm von den Prüfern

mitgeteilten unerwünschten Ereignisse (SAEs)

ausführlich zu dokumentieren (SAE-Line-Listing

beim Sponsor). Diese Aufzeichnungen werden der

zuständigen Bundesoberbehörde [...] in deren

Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt

wird, auf Anforderung übermittelt.

Development Safety Update Report (DSUR)

ICH guideline E2F: “Note for guidance on development safety update reports“

Achtung! Früher Annual Safety Report (ASR)

 Zusätzlich zu den Einzelfallmeldungen muss der Sponsor jährlich oder auf Verlangen einen Sicherheitsbericht über die klinische Prüfung erstellen

 Frist beginnt mit Datum der Genehmigung durch BOB =

„Date of Birth“

 DSUR wird Substanzbezogen und nicht für einzelne Studie erstellt - aber häufig nur eine Studie mit dieser Substanz in der Sponsorverantwortung!!

Spezialfall „Schwangerschaft“

Ist in der aktuellen gesetzlichen Regelung nicht ausreichend bedacht

 Meldung orientiert sich an Eudralex: Volume 9A (5.4)

 Meldung über das Auftreten und den Ausgang der Schwangerschaft

 Schwangerschaften gemäß AVB für klinische Prüfungen nicht mit versichert

 Meldung auch, wenn Partnerin von Prüfungsteilnehmer schwanger wird

 Meldung muss unverzüglich vom Prüfer an den Sponsor gehen

 Meldewege und -formulare gemäß Beschreibung im Prüfplan

 Führt meist zum Abbruch der Studie für Studienteilnehmerin

Data Monitoring Committee = DMC

EMA: CHMP Guideline on Data Monitoring Committee, 2005 FDA: Guidance for Clinical Trial Sponsors - Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees, 2006

DSMB = Data Safety Monitoring Board

WHO: Operational Guideline for the Establishment and Functioning of Data and Safety Monitoring Committees

= unabhängiges Kommittee das vom Sponsor

(in Zusammenarbeit mit dem LKP) eingesetzt werden kann!

Wann sollte ein DMC eingerichtet werden?

 Betrachtung der Indikation

 Studienendpunkte

 Studienpopulation

 bisher bekannte Charakteristik Prüfprodukt (z.B. Langzeitstudien)

 viele bekannte Nebenwirkungen

 Kinder, geistig Behinderte)

Besetzung:

 erfahrener klinischer Mediziner zur betreffenden Indikation, ausreichend biostatistische Erfahrung

 Erfahrung bei ethischen Fragestellungen

 wenigstens der Vorsitzende sollte schon in einem DMC gearbeitet haben!

Aufgaben eines DMC – Beratung des Sponsors

Beobachtung des Fortgangs, Bewertung der Sicherheitsdaten (Zwischenanalysen), Anpassung der Risiko-Nutzen-Bewertung

Empfehlungen für den Sponsor zu Fortgang, Unterbrechung, Abbruch / Beendigung (auch im positiven Sinne möglich) oder Änderung

 Vorgehen DMC sollte im Prüfplan oder Manual genau beschrieben werden

 Verantwortlichkeiten, Meldewege

 Fristen für Meetings

 Art (offen oder geschlossen)

 Regelung der Entblindung ist wichtig

Pharmakovigilanz bei NIS

Im Beobachtungsplan wird der Berichtsprozess über beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen von den Studienärzten an den Auftraggeber der NIS (z. B. Studienleiter, Zulasser oder Behörde) festgelegt.

Ausfüllen des Berichtsbogen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach §62 AMG und Weiterleitung an BfArM oder PEI, eventuell Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker

Vorgehen nach Routinevorgabe (als würde aus der täglichen Praxis heraus gemeldet werden)

Ergebnisbericht

 Verpflichtung zur Übermittlung von Ergebnis- berichten klinischer Prüfungen gemäß § 42b AMG

www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/3.../42b.../42b_AMG- startseite.html

Quellen

1. alle relevanten Gesetze und Verordnungen

2. Internet-Seiten des BfArM, DRKS, EMA, ZLG,

3. Webinar

„Änderung des AMG – Auswirkungen auf Klinische Prüfungen“

durch ZKS Köln am 17. Oktober 2012, Vortrag Dr. Andreas Stöhr

GCP-Refresher-Kurs 28.02.2013