Titel: Prädiktive Faktoren für den Einfluss von Erwartungs- und Erfahrungseffekten auf Therapie

Institut für Systemische Neurowissenschaften

Prof. Dr. Christian Büchel Direktor

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg Institut für Systemische Neurowissenschaften

Ethikkommission der Ärztekammer Hamburg

Prof. Dr. med. Thomas Weber Humboldtstr. 67a

22083 Hamburg

Ansprechpartner:

Christian Sprenger

Telefon:(040) 7410 52819 Telfax: (040) 7410 59955 c.sprenger@uke.de

17/10/12

Antrag zur Durchführung klinischer Untersuchungen am Menschen

(nicht-AMG/MPG)

Titel:

Prädiktive Faktoren für den Einfluss von Erwartungs- und Erfahrungseffekten auf

Therapie

1. Persönliche Angaben

1.1. Versuchsleiter

und Mitarbeiter

Studienleiter:

Prof. Dr. med. Christian Büchel

Direktor Institut für Systemische Neurowissenschaften (ISN) am UKE Martinistr. 52, W34

20246 Hamburg Tel.: 040-7410 54726 Fax: 040-7410 59955

Stellvertretende Studienleiter:

Christian Sprenger, Arzt (ISN) Studienpsychologin:

Kristina Schmitz, Msc.Psych. (ISN)

Weitere Beteiligte Wissenschaftler und Ärzte:

Prof. Dr. med. Arne May (ISN) Lieven Schenk, M.Sc. Psych. (ISN) Katharina Schwarz, Dipl. Biol. (ISN) Dr. Raffael Kalisch, Dipl. Biol. (ISN) Dirk Schümann, Dipl. Psych. (ISN) Treuhänder:

Prof. Dr. med. Christoph Mulert, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am UKE.

1.2. Nachweis über die wissenschaftliche Qualifikation des Versuchsleiters

Prof. Dr. med. Christian Büchel ist Direktor des Institutes für Systemische Neurowissenschaften und führt seit Jahren in diesem Rahmen wissenschaftlicher Projekte durch. Er hat insbesondere umfangreiche Erfahrung in der Durchführung und Auswertung komplexer Schmerzparadigmen. Darüber hinaus hat Prof. Dr. Büchel Kernspintomographiestudien in Kombination mit pharmakologischer Intervention sowie molekularer Verhaltensgenetik durchgeführt. Weiterhin ist er Mitglied der Arbeitsgruppe, die von der Bundesärztekammer eingesetzt wurde um den Bericht des Wissenschaftlichen Beirats der Bundesärztekammer „Placebo in der Medizin“² zu erarbeiten.

1.3. Finanzierung der Studie

Die Studie wird im Rahmen des ERC Projekts „PLACEBO : The placebo effect – a window into the relationship between mind and body; Grant agreement no.: 269661“ vom European Research Council finanziert.

1.4. Adressat des Gebührenbescheids

Institut für Systemische Neurowissenschaften Institutssekretariat

Frau Bertrand / Frau Path Haus W 34

Martinistr. 52 20251 Hamburg

1Zur besseren Lesbarkeit wird in diesem Antrag ausschließlich die männliche Form verwendet. Es werden, wenn nicht explizit anders gekennzeichnet, jedoch stets männliche und weibliche Personen adressiert.

2 Placebo in der Medizin: Herausgegeben von der Bundesärztekammer auf Empfehlung ihres Wissenschaftlichen Beirats, Deutscher Ärzteverlag, 2010.

2. Beschreibung und wissenschaftliche Begründung des Projektes

In diesem Projekt entsteht eine Kohorte mit 850 gesunden Normalprobanden, die bezüglich ihres Ansprechens auf Plazeboeffekte charakterisiert werden. Damit kann erstmalig untersucht werden, welche genetischen, Persönlichkeits- oder kognitiven Eigenschaften mit dem Ansprechen auf Erfahrungs- und Erwartungseffekte zusammenhängen.

2.1. Überblick über Zielsetzung, Struktur und Ablauf von PLACEBO

Die Rolle von Erwartung und Erfahrung spielt bei vielen Therapieformen eine entscheidende Rolle für den Therapieerfolg. Dies konnte sowohl für klassische etablierte Therapien als auch für reine Scheintherapien (Plazebo) gezeigt werden. Das ERC Projekt PLACEBO wird dazu interdisziplinäre Projekte im Bereich Schmerz, Atmung und Kognition durchführen. Längerfristig soll dies dazu führen diese Effekte im Rahmen herkömmlicher Therapien besser nutzen zu können. Es soll an dieser Stelle bereits betont werden, dass es nicht das Ziel dieses Projektes ist in Zukunft Patienten mit Plazebos zu therapieren, sondern vielmehr sollen die gewonnenen Erkenntnisse dazu dienen die Erwartungs- und Erfahrungseffekte bei herkömmlichen Therapien besser zu nutzen (siehe auch Abschnitt 4).

2.2. Genotyp-Phänotyp-Beziehungen und Datenbank: Ziele des Kernprojekts innerhalb von PLACEBO

Für das Kernprojekt innerhalb des Forschungsvorhabens PLACEBO soll eine Stichprobe von 850 gesunden Normalprobanden im Hinblick auf Plazeboeffekte, aber auch Effekte, die mit den Konstrukten Erfahrung und Erwartung wie z.B. Gedächtnisleistung assoziiert sind umfassend untersucht werden. Die Daten sollen in eine Datenbank überführt werden, mit Hilfe derer zusätzlich aktuelle wie auch zukünftige Fragestellungen bearbeitet werden können.

Zu den interessierenden Konstrukten und Variablen gehören neben medizinischen Standardinformationen (Alter, Geschlecht, etc., siehe unten) Persönlichkeitsvariablen (z.B. Eysenck Personality Questionnaire, State Angst Inventar nach Spiegelberger, etc., siehe unten), kognitive Leistungsparameter (Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen, etc.) sowie eine sozioökonomische Klassifizierung. Darüber hinaus bearbeiten die Probanden eine Reihe von Tests (Klassische Konditionierung einschließlich eines Extinktionsparadigmas, implizites Lernen, Arbeitsgedächtnis und Quantitative Sensorische Testung (QST), Details siehe unten).

2.3. Darstellung des bisherigen Wissensstandes 2.3.1. Problemstellung

Das Ziel des Kernprojektes innerhalb des Forschungsvorhabens PLACEBO ist es, Zusammenhänge zwischen genetischen, persönlichkeitsbezogenen und kognitiven Faktoren und dem individuellen Einfluss von Erwartung und Erfahrung auf Therapie zu untersuchen. Solche Zusammenhänge sind zwar wahrscheinlich und werden allgemein vermutet, aber derzeit sind die zu Grunde liegenden spezifischen Mechanismen nur ungenügend verstanden.

2.3.2. Grundannahmen

Die Grundannahme dieses Forschungsvorhaben ist es, dass der Einfluss von Erwartung und Erfahrung auf eine Therapie individuell unterschiedlich ist (trait Variable) und dass eine Kombination aus Persönlichkeitsmerkmalen und genetischen Variablen diese inter-

individuelle Variabilität bedingen. Bisherige Arbeiten zu diesem Thema konnten bereits darauf hindeuten, dass die Plazeboantwort abhängt von Suggestibilität (De Pascalis u. a.

2002; Morton u. a. 2010), Optimismus (Morton u. a. 2009), Erwartung (Vase u. a. 2003;

Zubieta u. a. 2006; Atlas u. a. 2010; Morton u. a. 2010), Verhaltensaktivierung (Schweinhardt u. a. 2009) sowie Wunsch nach Heilung („desire for relief“) (Vase u. a.

2003). Diese Studien wurden allerdings mit geringen Teilnehmerzahlen durchgeführt und konnten daher nur erste Verdachtsmomente liefern. Weiterhin wurden in diesen Studien genetische Variablen nicht untersucht. Bezüglich des genetischen Einflusses auf die individuelle Plazeboantwort liegen lediglich zwei Studien vor. Diese haben allerdings lediglich Kandidatengene (Monoamin-Oxidase A und die Catechol-O-Methyltransferase sowie der Serotonin Transporter und die Tryptophan Hydroxylase-2) untersucht und nicht das ganze Genom wie im vorliegenden Projekt.

a.) Ergebnisse der pharmakologisch-toxikologischen Vorprüfungen bei Arzneimittelstudien

Entfällt.

b.)Nachweise über die sicherheitstechnische Unbedenklichkeit des Medizinproduktes sowie Ergebnisse der biologischen

Sicherheitsprüfung Entfällt.

c.) Handelt es sich um eine Untersuchung, auf die die §§ 23/24 StrahlenschutzVO vom 20.7.2001 Anwendung finden?

Nein.

2.4. Begründung der Notwendigkeit von Humanversuchen

Dem grundlagenwissenschaftlichen Charakter dieser Studie entsprechend erfolgt die Studie mit gesunden Normalprobanden. Die Untersuchungen des Kernprojektes innerhalb des Forschungsvorhabens PLACEBO sind darauf angelegt, die Rolle von Individualfaktoren auf den Einfluss von Erwartung und Erfahrung zu untersuchen. Da es dafür kein Korrelat im Tierexperiment gibt, müssen diese Untersuchungen am Menschen durchgeführt werden.

b.)Heilversuche an Patienten?

Entfällt.

2.5. Schilderung der geplanten Versuchsausführung einschließlich der statistischen Auswertung

Die Versuchsausführung ist im beigelegten Studienplan ausführlich geschildert. Der Studienplan enthält außerdem zum Zwecke einer vollständigen Information aller beteiligten Mitarbeiter Ausführungen zu Statistik, Ethik und anderen relevanten Punkten.

2.5.1. Ablauf der Studie als Ganzes und Überlegungen zur Gruppengröße

Der Beginn der PLACEBO Studie ist für Januar 2012 geplant. Im Rahmen von 4 Jahren sollen insgesamt 850 Probanden rekrutiert und den verschiedenen Testungen unterzogen werden.

Bei der Entscheidung über die angestrebte Stichprobengröße (n=850) wurde von neuen Untersuchungen zu genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) ausgegangen (Potkin u. a.

2009). GWAS erlauben es, auch nicht vorhergesehene genetische Einflüsse auf ein bestimmtes Merkmal im gesamten Genom zu identifizieren. Neuere Überlegungen zur Schätzung der statistischen Power von GWAS kommen zu der Einschätzung, dass ein Test mit einer erwarteten Effektgröße von 20% und einer Allelfrequenz von 20% bei einer Stichprobengrösse um 800 Probanden (bei einer p Schwelle von 10^-7) eine Power von 80%

aufweist bzgl. der Möglichkeit einen quantitativen trait locus zu identifizieren.

Die Erfahrung u. a. an unserem Institut zeigt, dass für weitere interessierende Fragestellungen, speziell bei Imaging Genetics-Studien an Kandidatengenen, von einer ausreichenden Größe der Untersuchungsgruppen ausgegangen werden kann.

Da die einzelnen Untersuchungen jedoch vielfach nacheinander durchgeführt werden, ist es nicht notwendig, alle potenziellen Teilnehmer vor Beginn zu genotypisieren. Wir beabsichtigen daher, innerhalb der ersten zwei Jahre von PLACEBO 400 Personen zu genotypisieren. Weitere Genotypisierungen werden in den folgenden Jahren durchgeführt.

2.5.2. Rekrutierung

Ziel der Rekrutierung ist es, Teilnehmer für PLACEBO zu gewinnen. Hierzu werden bei der Rekrutierung allgemeine Ein- und Ausschlusskriterien abgeklärt. Alle rekrutierten Teilnehmer werden in eine Teilnehmerdatenbank eingetragen, aus der später auch Probanden für andere genetische Studien im Rahmen des ERC Projekts rekrutiert werden.

Auch für nicht-genetische Studien im Rahmen des ERC Projekts ist eine Rekrutierung aus dieser Datenbank geplant.

Mögliche Teilnehmer werden durch die Instituts-Webseite, durch Aushänge im Stadtgebiet Hamburgs und durch Anzeigen in lokalen Zeitungen und Zeitschriften und in lokalen Internetforen sowie mit Hilfe des Clinical Trial Center geworben. Interessierte Personen erhalten eine E-Mail mit Informationen zur Studie sowie mit Kopien der Aufklärungsbroschüre und der Einwilligungserklärung, die sie allgemein über die Studie und die Ein- und Ausschlusskriterien informieren. Zusätzlich erhalten sie die Aufklärung und Einwilligungserklärung für die Aufbewahrung ihrer Daten sowie die Aufbewahrung und eventuellen späteren Analyse ihrer DNA-Probe. In einem anschließenden Telefongespräch werden sie zu den Ein- und Ausschlusskriterien befragt und haben die Gelegenheit, Fragen zu stellen. Am Vortag der Untersuchung erhält der rekrutierte Teilnehmer zur Erinnerung eine weitere E-Mail bzw. einen Anruf mit erneuter Angabe von Ort und Zeit der vereinbarten Untersuchung sowie einem Lageplan des UKE.

Bei insgesamt drei Gelegenheiten werden die allgemeinen Ein- und Ausschlusskriterien abgeklärt:

1. E-Mail, in denen interessierte Personen über die Studie und die allgemeinen Ein- und Ausschlusskriterien informiert werden.

2. Ein Telefongespräch, in dem der Interessent über die Genotypisierung allgemein sowie möglicherweise anschließende Untersuchungen im Rahmen von PLACEBO aufgeklärt wird und die Gelegenheit hat, Fragen zu stellen. Während des Telefongesprächs wird der mögliche Teilnehmer um Einverständnis für eine Speicherung seiner Kontaktdaten (Name, Telefonnummer, Adresse, Email-Adresse.

Alter, Geschlecht) gebeten. Er wird darauf hingewiesen, dass er seine rechtsgültige Einwilligung zur Teilnahme an der Untersuchung nach dem persönlichen Aufklärungsgespräch schriftlich geben muss. Er wird weiterhin darüber informiert, dass sich alle Probanden von PLACEBO einem Multidrogentest unterziehen müssen, welcher zu Beginn der Untersuchung stattfindet.

3. Ein persönliches Aufklärungsgespräch unter vier Augen mit einem Untersucher am Tag der Untersuchung. In eventuell unklaren Fällen wird darüber hinaus ein Arzt zu Rate gezogen.

2.5.3. Ablauf der Studie in einem Teilnehmer

Die Untersuchungen PLACEBO werden an einem Tag stattfinden. Jeder wie in 2.6.2 aufgeklärte Teilnehmer erhält im Vorfeld der Genotypisierung per Post Kopien der Aufklärungsbroschüren und der Einwilligungserklärungen (s. Anhänge 3 bis 6), die zusammen mit dem Telefongespräch während der Rekrutierung (s.o.) zur Vorbereitung auf das Aufklärungsgespräch dienen. Die Dokumente werden aktualisiert, falls für die Einwilligung relevante neue Informationen zutage treten. Aktualisierungen werden der Ethikkomission im Rahmen eines Amendments gemeldet. Ebenfalls vor der Untersuchung bekommen die Probanden den Allgemeinen Fragebogen (ca. 10 min.), das State-Trait- Angst-Inventar (Spielberger u. a. 1983) (ca. 5 min.), das Temperament-Charakter- Inventar (Cloninger u. a. 1994) (ca. 35 min.) und die deutsche Version der Symptom- Checkliste SCL-90-R (Derogatis, L.R. 1986; Franke G 1995) (ca. 15 min.) zugeschickt.

Außerdem wird die deutsche Skala zur Erfassung von sozialer Erwünschtheit (SES-17 (Stöber 2001), ca. 5 min.) und ein Fragebogen zum Umgang mit negativen Erlebnissen (Garnefski & Kraaij 2007)(ca. 5 min.) dem Probanden zugesandt. Alle Probandinnen bekommen ebenfalls einen Fragebogen zur Zyklusphase, um den Einfluss der Lifetime- Exposure mit Östrogen untersuchen zu können (Ryan u. a. 2008). Die Probanden werden telefonisch darüber informiert, dass das Ausfüllen der Fragebögen erst am Institut erfolgen soll.

Jeder Teilnehmer durchläuft folgende Abschnitte (Gesamtdauer inkl. Pausen ca. 6 Std.):

1. Aufklärungsgespräch mit dem Untersucher anhand der Aufklärungsbroschüre. Dem Teilnehmer wird ausreichend Zeit gegeben, alle ihn interessierenden Fragen zur Untersuchung zu stellen. Alle Fragen müssen zufriedenstellend beantwortet werden.

Auf Wunsch des Teilnehmers kann ein Arzt hinzugezogen werden.

2. Datenschutz: Folgender Wortlaut wird verwendet, der zusammen mit Herrn Dr.

Menzel, dem Hamburgischen Beauftragten für Datenschutz und Informationsfreiheit zuständig für Wissenschaft, erarbeitet wurde. Herr Dr. Menzel hat keine datenschutzrechtlichen Bedenken gegen die verwendeten Abschnitte (AZ: D4 / 17.06- 00/1 Bd. 16/4 bzw. D4 / 16.06-00/1 Bd. 16/4).

Die Speicherung und Verarbeitung Ihrer personenbezogenen Daten erfolgt pseudonymi-siert³, d.h. in namentlich nicht kenntlicher Form. Dies bedeutet, dass die Daten nur mit einem ihnen zugewiesenen, zufällig generierten Code verwendet werden. Für die Gene-rierung des jeweiligen Codes wird eine spezielle Verschlüsselungssoftware benutzt. Die Pseudonymisierung¹ erfolgt durch die Untersuchungsleiterin. Die Rückschlüsselung, d.h. eine spätere Zuordnung Ihrer Daten zu Ihrer Person, kann weder durch den Studienlei-ter noch durch die Untersuchungsleiterin oder einen Mitarbeiter des Instituts für Syste-mische Neurowissenschaften vorgenommen werden. Lediglich ein unabhängiger Treu-händer kann eine Rückschlüsselung vornehmen. Dieser Treuhänder verwahrt eine Liste, die die Zuordnung der Pseudonyme zu dem jeweiligen Teilnehmer erlaubt. Weder bei der Erhebung der Daten noch im Rahmen der Auswertung werden Ihr Name oder Ihre Initialen gespeichert.

Um verbesserte Auswertungsprogramme nutzen zu können, werden die Messdaten u.U. in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern anderer Arbeitsgruppen ausgewertet. In diesem Fall wird eine doppelte Pseudonymisierung¹ oder eine Anonymisierung⁴ vorgenommen. Eine doppelte

3 Pseudonymisieren ist das Ersetzen des Namens und anderer Identifikationsmerkmale durch ein Kennzeichen zu dem Zweck, die Identifizierung des Betroffenen auszuschließen oder wesentlich zu erschweren (§ 3 Abs. 6a Bundesdatenschutzgesetz).

4 Anonymisieren ist das Verändern personenbezogener Daten derart, dass die Einzelangaben über persönliche oder sachliche Verhältnisse nicht mehr oder nur mit

Pseudonymisierung¹ bedeutet, dass der anfangs generierte Code erneut mit Hilfe eines zweiten Codes durch die Untersuchungsleiterin verschlüsselt wird.

Eine Rückschlüsselung des neu generierten Codes kann lediglich durch die Untersuchungsleiterin vorgenommen werden. Im Falle einer Anonymisierung² wird der Code gelöscht. Eine Rückschlüsselung ist somit nicht mehr oder nur mit unverhältnismäßig großem Aufwand an Zeit, Kosten und Arbeitskraft möglich.

Die im Rahmen der Studie erhobenen persönlichen Daten unterliegen der Schweigepflicht und den datenschutzrechtlichen Bestimmungen. Mit Ihrer Unterschrift erklären Sie sich damit einverstanden, dass die Daten in Papierform und elektronisch am Institut für Systemische Neurowissenschaften für maximal 10 Jahre pseudonymisiert¹ und danach anonymisiert² gespeichert und durch den Studienleiter und seine Mitarbeiter verarbeitet werden dürfen.

Eine Rückschlüsselung, die eine Zuordnung der Daten zu Ihrer Identität erlaubt, findet lediglich in zwei Fällen zum Zweck der erneuten Kontaktaufnahme statt und nur, falls Sie sich schriftlich damit einverstanden erklärt haben. Erstens kann eine erneute Kontaktaufnahme erfolgen, falls neue Studien zu ähnlichen Fragestellungen durch-geführt werden sollen. Für diesen Fall können Sie Ihre Zustimmung auf der Einwillungserklärung „Prädiktive Faktoren für den Einfluss von Erwartungs- und Erfahrungseffekten auf Therapie“ geben. Zweitens kann eine Kontaktaufnahme erfolgen, falls Erkenntnisse durch die Analyse der Daten und Proben entstehen, die für Sie als Teil-nehmer klinisch relevant sind. Dieser Fall ist in Anbetracht der geplanten Analyse als sehr unwahrscheinlich einzuschätzen.

Eine Veröffentlichung der Studienergebnisse erfolgt ausschließlich anonymisiert².

Wir werden Sie bitten, sich auf der beiliegenden Einwilligungserklärung mit der oben beschriebenen Aufzeichnung und Behandlung von Teilnehmerdaten im Rahmen des Projekts einverstanden zu erklären. Sie können Ihre Einwilligung jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen, ohne dass Ihnen daraus Nachteile bzgl. der laufenden oder möglicherweise zukünftigen Studienteilnahme entstehen. Bei Widerruf des Einver-ständnisses werden die bereits erhobenen pseudonymisierten¹ Daten gelöscht.

Wie eingangs erklärt, können Sie mit Ihrer schriftlich erteilten Einwilligung zu weiteren Studien eingeladen werden. In diesem Fall werden Sie gesondert über die Untersuchun-gen aufgeklärt und um Ihre Einwilligung zur Verwendung der Daten gebeten.

3. Die Untersuchung der Probanden eingangs der Studie wird durch eine speziell für diese Studie geschulte Studienleiterin durchgeführt. Die Untersucherin überprüft durch Befragung unter vier Augen die Ein- und Ausschlusskriterien. Hierzu gehören eine Erfassung möglicher neuropsychiatrischer Erkrankungen mit Hilfe der standardisierten Symptom Checkliste SCL 90-R, die auch von Nicht-Ärzten nach Einweisung durch einen Arzt angewendet werden kann. Treten in diesem Verfahren auffällige Befunde auf, so klärt die Untersucherin diese in einem Vier-Augen-Gespräch mit dem Probanden ab und entscheidet anhand dessen, ob der Proband an der Genotypisierung und Phänotypisierung teilnehmen kann oder nicht. Falls ihr dies notwendig erscheint, kann die Untersucherin einen Arzt hinzuziehen, der eine eventuell notwendige diagnostische Befragung durchführt. Dies wird dokumentiert.

Erfüllt ein Proband die Ein- oder Ausschlusskriterien nicht, wird er von der Teilnahme an der Untersuchung ausgeschlossen.

4. Datierung und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung „Prädiktive Faktoren für den Einfluss von Erwartungs- und Erfahrungseffekten auf Therapie“, sowie der Einwilligung für die Probanden-Datenbank. Der Untersucher bezeugt die Unterschrift des Teilnehmers mit seiner Unterschrift.

einem unverhältnismäßig großen Aufwand an Zeit, Kosten und Arbeitskraft einer bestimmten oder bestimmbaren natürlichen Person zugeordnet werden können (§ 3 Abs.

6 Bundesdatenschutzgesetz).

5. Urin-Schnelltest: Ein handelsüblicher Multidrogentest (Amphetamin, Buprenorphin, Benzodiazepin, Kokain, Ecstasy, Metamphetamin, Morphin/Opiate, Methadon, Trizyklische Antidepressiva und THC) wird durchgeführt. Der Teststreifen enthält keine persönlichen Informationen und wird sofort nach Test weggeworfen.

Lediglich das Ergebnis wird im Studienprotokoll dokumentiert. Die weiblichen Probanden erhalten einen Fragebogen zu östrogenbezogenen Ereignissen, da unterschiedliche Hormonkonzentrationen einen Einfluss auf Lern- und Gedächtnisleistungen haben (Cahill 2006).

6. Speichelprobe: Die Probanden werden gebeten 2 ml Speichel in ein speziell dafür bereitgestelltes Röhrchen zu geben. Die Gabe dieser Menge Speichel dauert im Allgemeinen höchstens 5 min. Die Probe wird sofort codiert und mit dem Kürzel des Untersuchers versehen.

7. Erhebung allgemeiner und demographischer Daten: Im Rahmen des allgemeinen Probandenfragebogens werden allgemeine medizinische Informationen wie Alter, Größe, Geschlecht, Körpergewicht, Rauchverhalten, Alkoholkonsum, körperliche Aktivität, Sport und Händigkeit erfragt. Darüberhinaus wird der sozioökonomische Status des Teilnehmers erfasst. Dies beinhaltet u.a. Fragen zum Berufsabschluss, Berufsstatus, sozialen Status der Eltern, Deutschverständnis, früheren Teilnahmen an wissenschaftlichen Experimenten und Fragen zur aktuellen Motivation an der Studie teilzunehmen.

8. Fragebögen zu Persönlichkeitsvariablen:

• Die Kurzform des Eysenck Personality Questionnaire Form R (EPQ) (H. J.

Eysenck & S. B. G. Eysenck 1975). Es handelt sich um einen Fragebogen, der bestimmte Persönlichkeitseigenschaften erfasst. Dabei werden die Konstrukte Psychotizismus, Extraversion und Neurotizismus in 50 Items bestimmt (ca. 10 min).

• Das State-Trait Angst Inventar (STAI), nach (Spielberger u. a. 1983)) ist ein Fragebogenverfahren zur Erfassung von aktueller und habitueller Angst. STAI besteht aus zwei getrennten Fragebögen, die aktuelle bzw. habituelle Angst in jeweils 20 Items abfragen. (ca. 3-6 min pro Fragebogen).

• Die Pain Catastrophizing Skala (PCS, (Sullivan u. a. 1995)) besteht aus 13 Items, welche die Tendenz zur Katastrophisierung von Schmerz abfragen (ca. 2-3 min).

• Die Soziale-Erwünschtheits-Skala (SES-17, (Stöber 2001)) umfasst 17 Items, die sozial erwünschtes Antwortverhalten abfragen (ca. 5 min).

• Der HAKEMP 90 (Kuhl, J 1995) ist ein Fragebogen zur Erfassung der Handlungskontrolle nach Erfolg, Misserfolg und prospektiv. Er überprüft die Handlungsorientierung nach Misserfolgserfahrungen, den Grad der Entscheidungs- und Handlungsplanung und die Handlungsorientierung bei (erfolgreicher) Tätigkeitsausführung. Er umfasst 36 Items (ca. 10 min.).

• Die Revision des Life-Orientation-Tests (LOT-R, (Scheier u. a. 1994) erfasst in 10 Items individuelle Differenzen von generalisiertem Optimismus vs.

Pessimismus im Sinne einer eindimensionalen Persönlichkeitsvariable (Dauer: ca.

2-3 min.).

• Die Symptom-Checkliste (SCL-90-R, (Derogatis, L.R. 1986; Franke G 1995) misst die subjektiv empfundene Beeinträchtigung durch körperliche und psychische Symptome auf 9 Skalen (Somatisierung, Zwanghaftigkeit, Unsicherheit im Sozialkontakt, Depressivität, Ängstlichkeit, Aggressivität, Phobische Angst, Paranoides Denken, Psychotizismus) (ca. 15 min.).

• Die Kurzversion der Allgemeinen Depressions-Skala (ADS-K, (Hautzinger, M.

& Bailer, M. 1993) umfasst 15 Aussagen zur Depressivität durch welche die Auftretenshäufigkeit depressiver Symptome innerhalb der letzten Woche angegeben werden kann (ca. 5 min.).

• Der Pain Vigilance and Awareness Fragebogen PVAQ, (McCracken 1997) erfasst die Tendenz, Aufmerksamkeit auf Schmerz zu lenken (ca. 5 min.).

• Der Beliefs about Medicines (BMQ) (Horne u. a. 1999) Fragebogen befragt Probanden bezüglich ihrer Sichtweise über die Medizin und über ihr Einhalten von ärztlichen Anweisungen (ca. 5 min.).

• Der Locus of control Fragebogen (IPC) (Levenson 1974) erfasst die Persönlichkeitsvariable „Generalisierte Kontrollüberzeugung“ und konzentriert sich dabei auf folgende Aspekte: Internalität, sozial bedingte Externalität und fatalistische Externalität. (ca. 5 min.).

• Der Fragebogen Generalisierte Kompetenzerwartung (GKE) (Jerusalem &

Schwarzer 1999) erfasst die subjektive Überzeugung der eigenen allgemeinen Kompetenz. (ca. 5 min.).

• Der Cognitive Emotion Regulation (CERQ short version, (Garnefski & Kraaij 2007) wurde erstellt um kognitive Emotionsregulation nach negativen Erlebnissen oder Situationen abzufragen. Die Kurzversion umfasst 18 Items (ca. 5 min.).

• Der Anxiety Sensitivity Index (ASI) (Peterson & Heilbronner 1987) nach erfasst die Angst vor potentiell angstauslösenden Ereignissen und Situationen und umfasst 16 Items (Dauer ca. 5 min.).

• Das Defensive Pessimism Questionnaire (DPQ) (Norem & College 2001) erfasst mittels 17 Items die Tendenz zu defensivem Pessimismus auf den Skalen

„Pessimismus“ und „Reflektion“(ca. 5 min.).

9. Als Maße für Globale Kognition wird neben Subskalen von Standardverfahren der Diagnostik für fluide und kristalline Intelligenz (Grundintelligenztest, syn. „Culture Fair Intelligence Test“, Skala 2 und 3 (Cattell 1977; Cattell 1980), Mannheimer Intelligenztest (Conrad 1986), Leistungs-Prüf-System (Horn 1983), Intelligenzstrukturtest (Amthauer 2001), Berliner-Intelligenz-Struktur-Test (Jäger, A.O.

u. a. 1997) der Mehrfachwahl Wortschatztest (MWT-B) (Lehrl 2005) verwendet, bei dem die Probanden aus einer Liste von fünf Wörtern jeweils ein bekanntes identifizieren müssen. Die Tests werden teilweise in computerisierter Version dargeboten (ca. 20 min).

10. Als Mass für das aktuell bestehende Allgemeinbefinden des Probanden wird der Mehrdimensionale Befindlichkeitsfragebogen (MDBF) (Steyer, R. 1997), verwendet. Er erfasst die aktuelle Befindlichkeit auf den drei Skalen: Gute-Schlechte Stimmung, Ruhe-Unruhe und Wachheit-Müdigkeit (2-3 min.).

11. Kurzform des Schlaffragebogens (SFA) (Görtelmeyer, R. 2011) (ca. 2 min.).

12.D2-Aufmerksamkeits-Belastungstest: Als Maß für die individuelle Konzentrations- fähigkeit dient der d2-Aufmerksamkeits-Belastungstest. Aus einer Reihe von d- und p- Buchstaben mit einem bis vier Strichen (oben/unten jeweils max. zwei) müssen alle d mit zwei Strichen markiert werden (Brickenkamp, R. 1962) (ca. 5 min.).

13.Konditionierung/Extinktion: Zur Konditionierung neutraler visueller Stimuli (Kreis, Dreieck) werden elektrische Schmerzreize (elektrisches Stimulationsgerät siehe unten) verwendet. Zunächst wird die für die aversiven Stimuli (unkonditionierte Stimuli, UCS) verwendete Stromstärke in einer Kalibrierungsprozedur individuell bestimmt. Die Kalibrierung beginnt mit geringer Stärke, die nur schrittweise erhöht wird, sodass sichergestellt ist, dass keine für den Teilnehmer intolerable Stärke erreicht wird. Gewählt wird die maximal tolerable Stromstärke. Es folgen Blöcke der Habituation, Konditionierung und Extinktion in denen die konditionierten Stimuli (CS) in randomisierter Reihenfolge auf dem Computerbildschirm mit unterschiedlichen Hintergrundfarben (hellblau oder gelb) präsentiert werden. Die Probanden haben währenddessen die Aufgabe, mittels der Tastatur so schnell wie möglich anzuzeigen, ob der gezeigte CS der Kreis oder das Dreieck war. In der Konditionierungsphase wird in der Hälfte der Darbietungen einer der CS mit dem UCS gepaart (CS+), der andere CS dagegen niemals (CS-). Am Ende jedes Blocks erfolgt eine Abfrage des subjektiven Empfindens von Furcht, Stress und Erregung für CS+ und CS- sowie der Höhe der Erwartung, dass der UCS mit den jeweiligen CS auftritt. Zur Extinktion der konditionierten Angst werden alle CS erneut wie während der Konditionierung

dargeboten, jedoch ohne UCS. In einem abschließenden Gespräch wird der Teilnehmer über seine Erfahrungen während des Experiments befragt (ca. 15 min).

14.Quantitativ sensorische Testung (QST): Die Quantitative Sensorische Testung ist ein Testverfahren, das ursprünglich zur besserern Erfassung neuropathischer Schmerzen von der Arbeitsgruppe um Professor Rolf-Detlef Treede in Mainz entwickelt wurde. Dazu werden gemäß dem QST Protokoll des „Deutschen Forschungsverbunds Neuropathischer Schmerz“ (DFNS) 13 QST-Parameter in 7 standardisierten Tests erfasst (Rolke u. a. 2006): (1) Thermische Testung zur Bestimmung der Kälte- (CDT) und Wärmedetektionsschwellen (WDT) sowie der Kälte- (CPT) und Hitzeschmerzschwellen (CPT). Außerdem werden alternierend warme und kalte Reize dargeboten, um die Anzahl paradoxer Hitzeempfindungen (PHS) zu bestimmen. (2) mechanische Testung zur Erfassung der mechanischen Detektionsschwelle (MDT) mit Hilfe von von Frey-Filamenten. (3) mechanische Schmerzschwelle für Nadelreize (MPT). (4) Reiz-Antwort-Funktion auch für überschwellige Nadelreize (MPS), sowie die Testung dynamisch-mechanischer Allodynie (DMA) nach leichten Berührungsreizen mit Wattebausch, Q-Tip und Pinsel. (5) Wind-Up Ratio durch Bestimmung der Schmerzhaftigkeit eines einzelnen Nadelreizes im Verhältnis zu einer Serie von Nadelreizen (WUR). (6) Vibrationsempfinden (VDT). (7) Druckschmerzschwelle über Muskel (PPT). Das QST-Protokoll erlaubt es, Probanden mit auffälliger sensorischer Wahrnehmung bzw. pathologischem Befund zu identifizieren und auszuschließen.

Darüber hinaus können die in dieser großen Stichprobe erhobenen Daten mit Referenzwerten verglichen und zudem auf der individuellen Ebene mit anderen Maßen der Schmerzperzeption, wie sie im Rahmen von PLACEBO erhoben werden in Verbindung gesetzt werden. Da im Rahmen von PLACEBO ausschließlich gesunde Probanden rekrutiert werden, wird das QST-Protokoll nur unilateral an einer Hand durchgeführt (ca. 30 min).

15.Plazebo-Paradigma (Erwartungs-Analgesie-Paradigma): Eine etablierte Methode, das individuelle Maß an Plazebo-Analgesie zu bestimmen, erfolgt mittels Applikation einer wirkstofffreien lokal applizierten Salbe (z.B. (Wager u. a. 2004;

Eippert u. a. 2009)). Dazu werden dem Versuchteilnehmer Hitzeschmerzreize am Unterarm appliziert, die nachfolgend auf einer visuellen Analogskala (VAS; 0-100) in ihrer empfundenen Intensität vom Probanden eingeschätzt werden müssen. Zunächst erfolgt dabei eine Kalibrierung der Hitzeschmerzreize auf eine physikalische Temperatur, die vom Probanden in etwa mit einem VAS-Wert von 60 eingeschätzt wird. Für diese Kalibrierung werden dem Probanden zunächst niedrige Temperaturen von 46.0 °C appliziert. Nachfolgend werden die Temperaturen der Thermode schrittweise um 0.5 °C gesteigert bis beim Probanden in etwa das gewünschte Schmerzniveau erreicht ist. Dieses Kalibrierungsverfahren stellt sicher, dass dem Probanden keine zu belastenden Schmerzreize appliziert werden und gewährleistet darüber hinaus, dass der Proband die Hitzeschmerzreize schon einmal

„kennengelernt“ hat und trainiert zudem die Rating-Prozedur auf der VAS. Dem Probanden wird nun an zwei separaten Hautstellen am Unterarm die gleiche wirkstofffreie Salbe aufgetragen. Der Versuchsteilnehmer erhält dabei jedoch unterschiedliche Informationen. Im ersten Fall bekommt er die Information, es handele sich um eine unarzneiliche „Kontrollsalbe“ und im anderen Fall, dass es sich um eine Salbe handle, die nachgewiesenermaßen über einen opioiden Mechanismus in zahlreichen Studien zu einer deutlichen Schmerzreduktion geführt hat (z.B. (Fields

& Levine 1984; M. Amanzio & F. Benedetti 1999; Eippert u. a. 2009). Nach einer

„Einwirkzeit“ von etwa 5 min. erhält der Proband an beiden Hautstellen eine Reihe von physikalisch gleichstarken Schmerzreizen mit der zuvor bestimmten Temperatur.

Das individuelle Maß an Plazebo-Analgesie kann nun als Differenz der durchschnittlichen Schmerzeinschätzungen an beiden Hautstellen berechnet werden.

Diese Art der Probandeninstruktion, die wahrheitsgemäß die Schmerzreduktion durch Plazeboanalgesie verdeutlicht, kann das Problem der dezeptiven Information über das Versuchsziel reduzieren und wird daher auch international im Rahmen der experimentellen Plazeboforschung positiv diskutiert (ca. 15 min).

16.Nozebo-Paradigma (Erwartungs-Hyperalgesie-Paradigma): Analog zum Plazebo-Paradigma wird auch ein Paradigma zu erwartungsinduzierten

pronozizeptiven Mechanismen durchgeführt. Nozeboeffekte stellen ein klinisch relevantes Phänomen dar (Review: (F. Benedetti, Lanotte, u. a. 2007). Dabei ist von einer Nozebohyperalgesie zu sprechen, wenn bestimmte Aspekte einer therapeutischen Situation zu einer gesteigerten Erwartung von Schmerz führen und dies zu einer tatsächlichen Anhebung des Schmerzniveaus führt, die nicht durch andere spezifische Mechanismen erklärt werden kann, sondern von einer psycho- physischen Wirkung ausgegangen werden muss. Das Nozebo-Paradigma im Rahmen von PLACEBO stellt eine direkte Umkehrung des Plazebo-Paradigmas dar. Dazu wird diesmal am anderen Arm des Probanden an zwei Stellen die gleiche unarzneiliche Salbe aufgetragen, die auch im Plazebo-Paradigma verwendet wurde, und es wird die zuvor kalibrierte Temperatur (siehe oben) an beiden Hautstellen angewendet. Einmal erhält der Proband wiederum die Information, dass es sich um eine unarzneiliche

„Kontrollsalbe“ handelt, doch bezüglich der zweiten Hautstelle bekommt er diesmal die Information, dass es sich um eine hyperalgetisch wirksame Salbe handele. Dabei kann auch hier das Problem der dezeptiven Probandeninformation dadurch reduziert werden, das wahrheitsgemäß darauf hingewiesen wird, dass diese Art der Anwendung nachgewiesenermaßen in früheren Studien regelmäßig zu einer deutlichen Anhebung des Schmerzniveaus führt (Bowers 1968; Dworkin u. a. 1983; Fabrizio Benedetti u. a.

2006; Kong u. a. 2008) (ca. 15 min).

17.Erwartungs-Kognitions-Paradigma: In diesem Experiment wird der Einfluss von Erwartung auf bestimmte kognitive Fähigkeiten des Probanden untersucht. Dabei wird durch Suggestion die Erwartungshaltung des Probanden moduliert und im Anschluss erhält der Proband eine Reihe von kognitiven Aufgaben, die die Arbeitsgedächtnisleistung, die Reaktionsgeschwindigkeit und die mentale Flexibilität des Probanden testen. Die Modulation der Erwartungshaltung erfolgt in einem

„Within-Subjects“-Design, d.h. jeder Proband wird dieselbe Aufgabe sowohl in einer Bedingung mit positiver Erwartung und in einer Kontroll-Bedingung mit neutraler bzw.

in einer Bedingung mit negativer Erwartung absolvieren. Ermittelt werden Unterschiede in den kognitiven Leistungen zwischen den verschiedenen Erwartungsbedingungen (ca. 30 min).

18.Schmerz-Arbeitsgedächtnis-Paradigma: Einen weithin etablierten Ansatz, Arbeitsgedächtnisleistung zu abzufragen, stellt der sogenannte n-back task dar.

Hierbei wird dem Probanden am Bildschirm eine Serie von zufällig erscheinenden Buchstaben (Buchstaben A-E) präsentiert. Erhält der Teilnehmer die Anweisung, einen 1-back task auszuführen, muss er identifizieren, wann der zuletzt gezeigte Buchstabe mit dem aktuell präsentierten Buchstaben identisch ist. Im Falle eines 2-back task muss der Proband hingegen angeben, wann der aktuelle mit dem vorletzen Buchstaben identisch ist. Ein „Treffer“ ist durch sofortigen Tastendruck anzuzeigen.

Während der 1-back task leicht mit hoher Korrektheit auszuführen ist, da er nur eine geringe Belastung des Arbeitsgedächtnis induziert, fällt dies für den 2-back deutlich schwieriger, da der „load“ des Arbeitsgedächtnisses im Vergleich deutlich höher ist.

Als Verhaltensmaß wird sowohl die Reaktionszeit, als auch der Anteil der richtig angegebenen Treffer herangezogen. Während der Ausübung dieses Arbeitsgedächtnisparadigmas wird gleichzeitig ein thermischer Schmerzstimulus am Arm appliziert. Die Intensität dieses Schmerzreizes wurde zuvor mittels Kalibrierungsprozedur auf ein Niveau von ca. 60 auf der VAS gebracht (siehe Plazebo- Paradigma). Werden nun parallel zu den Blöcken des 1-back respektive 2-back tasks äquiintense Schmerzreize appliziert, so werden im Allgemeinen die Schmerzreize während des 2-back tasks deutlich schwächer angegeben. Somit kann mit Hilfe dieses Paradigmas auch ein individuelles Maß an Schmerzreduktion durch eine Arbeitsgedächtnisbelastung erfasst werden (ca. 10 min).

19.Abschließendes Gespräch und Verabschiedung: Der Teilnehmer wird über seine Erfahrungen während der Experimente befragt. Es werden dieselben Fragen gestellt und dokumentiert. Die Probanden haben noch einmal Gelegenheit, Fragen zur gesamten Untersuchungen und zu den einzelnen Tests zu stellen. Für den zeitlichen Aufwand erhält der Teilnehmer eine angemessene Entschädigung.

20. Nach Abschluß der Studie werden die Teilnehmer über die geringfügige Täuschung bei den Plazebo-/ Nozeboexperimenten aufgeklärt. Die Probanden werden mündlich über die geringfügige Täuschung aufgeklärt. Daraufhin werden sie explizit gefragt, ob sie unter diesen Umständen ihre Daten aus der Untersuchung wieder zurückziehen möchten. Wird dieser Wunsch geäußert, so werden die Daten der Probandin / des Probanden aus der Datenbank gelöscht. In beiden Fällen wird dies handschriftlich vom Studienleiter auf dem Aufklärungsbogen vermerkt und durch Unterschrift bestätigt.

2.5.4. Methoden und Geräte

Zur Applikation der elektrischen Reize im Konditionierungsparadigma wird der Stimulator Digitimer DS7A der Firma Digitimer Ltd., Welwyn Garden City, England, verwendet. Er besitzt das Zertifikat CE 0120. Für die wissenschaftliche Anwendung existieren bereits frühere Zustimmungen der Ethikkommission (z.B. Nr. 2755). Der Digitimer DS7A wird zur Produktion von Dreifach-Reizen von 2 ms Dauer pro Einzelreiz und einem Intervall von 50 ms eingesetzt. Die Polarität der Einzelreize ist alternierend, um eventuelle Aufladungen der Elektrode, die zur Maskierung nachfolgender Reize führen können, zu vermeiden. Die maximale Stromstärke ist 100 mA und wird in der oben beschriebenen Kalibrierungsprozedur individuell angepasst. Die Stimulation löst reliabel eine kurze, insektenstichartige Schmerzsensation aus. Die Stimulationselektroden werden auf dem linken Handrücken platziert.

Für die Applikation von elektrischen Reizen am gesunden Probanden mit Hilfe des Digitimers wurde von der Ethikkommission der Ärztekammer Hamburg bereits mehrfach ein positives Votum ausgesprochen.

b.)Thermale Stimulation

Die thermale Stimulation zur Schmerzschwellenbestimmung wird mit dem Gerät TSA- 2001 der Firma Medoc Ltd. Advanced Medical Systems durchgeführt. Über eine Thermode, die auf dem Unterarm platziert wird, werden thermale Reize auf die Haut gegeben. Für den Einsatz im Bereich der EU liegt ein aktuelles Zertifikat mit der Nummer CE 0473 vor. Auch für die Applikation von thermischen Hitzereizen am gesunden Probanden mit Hilfe der Thermode TSA-2001 wurde bereits früher von der Ethikkommission ein positives Votum ausgesprochen

c.) Hautleitfähigkeitsmessung

Die Hautleitfähigkeit wird mit der Skin conductance unit 2502-SA der Firma Cambridge Electronic Design, Cambridge, England, gemessen. Dieses Gerät verfügt nicht über ein CE-Zertifikat. Auf Grund der technischen Natur der Hautleitfähigkeitsmessung besteht die einzig mögliche Gefahr für den Probanden in einer Fehlfunktion des Netzteils. Das verwendete Netzteil SW301 der Adult Inc. (Minneapolis, USA) besitzt eine Zertifizierung nach IEC 60950. Dieses setup wurde bereits von Herrn Prof. Stettin geprüft.

d.)Genotypisierung

Zur Genotypisierung wird die Speichelprobe der Probanden mit dem Oragene DNA Self- Collection Kit OG-500 der Firma DNA Genotek gesammelt und unverzüglich mit einem individuellen Probencode (eine Serie von 8 zufälligen Ziffern und Buchstaben) versehen.

Die Probe wird ins Labor eingeschickt, wo aus dem Speichel die DNA gewonnen wird.

Diese wird dann im Kühlschrank gelagert, bis die Analysen durchgeführt werden. Die Ergebnisse der genetischen Untersuchung werden dann zusammen mit den Ergebnissen der psychologischen Untersuchung bei den verschiedenen Aufgaben analysiert. Dies ermöglicht es festzustellen, ob spezifische Gene allein oder in Kombination mit anderen Faktoren mit bestimmten Verhaltensmustern einhergehen.

2.5.5. Abbruchkriterien

Der Abbruch der Untersuchung als Ganzes liegt in der Verantwortung des Studienleiters.

Die Untersuchung kann durch die zuständige Ethikkommission oder den Studienleiter jederzeit im Falle unakzeptabler Sicherheitsrisiken für die Teilnehmer abgebrochen werden. Weitere Abbruchgründe sind signifikante Verletzungen des Protokolls und ungenügende Dokumentation.

b.)Einzelne Teilnehmer

Im Einklang mit der Deklaration von Helsinki (ergänzt in Tokio, Venedig, Hong Kong, Sommerset West, Edinburgh) ist für jeden einzelnen Teilnehmer der Abbruch der Teilnahme jederzeit ohne Angabe von Gründen möglich. Es ist dem Untersucher nicht gestattet, in unangemessener Weise Einfluss auf den Teilnehmer auszuüben, der ihn zur Fortsetzung der Untersuchung bewegen könnte. Der Untersucher bemüht sich jedoch in angemessenem Maße, die Gründe herauszufinden, wobei die Rechte des Teilnehmers in vollem Umfang respektiert werden. Der Hauptgrund des Abbruchs wird im Studienprotokoll vermerkt. Der Studienleiter wird unverzüglich informiert.

Der Untersucher verfügt bei Erkennen einer medizinischen Gefährdung jedweder Art den sofortigen Abbruch der Untersuchung. Des Weiteren ist die Untersuchung abzubrechen, wenn der Teilnehmer in anderer Weise nicht angemessen kooperiert oder wenn das Protokoll in signifikanter Weise verletzt wird.

2.5.6. Auswahl und Ausschluss von Studienteilnehmern

Es ist zur Erhöhung der Sensitivität/ Reduktion der Teilnehmerzahl vorteilhaft, die Varianz innerhalb der Stichprobe möglichst zu reduzieren. Dies wird durch folgende Einschlusskriterien angestrebt:

1. Gesund

2. 18 - 35 Jahre alt⁵

3. Sprechen und lesen fließend Deutsch 4. „Kaukasier“⁶

5. Rechtshändig

6. Der durchschnittliche Alkoholkonsum beträgt weniger als 15 Gläser (Wein, Bier oder Ähnliches; 1 Glas höherprozentiger Alkoholika zählt wie 2 Gläser) pro Woche.

7. Der durchschnittliche Zigarettenkonsum beträgt weniger als 20 Zigaretten pro Tag.

8. Es werden bis auf einen eventuellen gelegentlichen Cannabiskonsum (durchschnittlich höchstens 1 Mal pro Monat) keine illegalen Drogen konsumiert.

Die Einschlusskriterien werden bereits in der Rekrutierungsanzeige genannt.

b.)Ausschlusskriterien

Die folgende strenge Liste von Ausschlusskriterien soll gewährleisten, dass nur gesunde Teilnehmer in die Studie eingeschlossen werden.

5Das Alter beeinflusst generell die Performance in kognitiven Aufgaben und vermutlich auch die kognitiven Effekte pharmakologischer Wirkstoffe (Hariri u. a. 2003). Zudem wurden Effekte des Alters z.B. auf die Verfügbarkeit des DAT-Proteins berichtet (van Dyck u. a. 2002).

6Polymorphismen sind in Populationen verschiedener Herkunft häufig unterschiedlich verteilt.

1. keine ernsthaften Erkrankungen von:

• Hirn oder Geist (inkl. Angsterkrankungen, Depression, Schizophrenie, Alkohol-, Drogen- oder Medikamentenabhängigkeit, neurologische Erkrankungen mit Ausnahme von gelegentlichen Kopfschmerzen)

• Herz oder Kreislauf (inkl. arteriellem Bluthochdruck ab Hypertonie Grad I)

• Blut

• Lunge

• Leber

• Nieren

• Schilddrüse

• Augen (inkl. Glaukom, Farbenblindheit und Kurzsichtigkeit von mehr als -5 Dioptrien)

• Haut

• Magen-Darm-Kanal

• Stoffwechsel.

Dabei spielt es keine Rolle, ob die Erkrankung behandelt oder unbehandelt ist, lang- oder kurzfristig war oder weit zurückliegt. Davon ausgenommen sind ehemalige Kinderkrankheiten und ehemalige harmlose Erkrankungen wie z.B. übliche Magen-Darm- Infektionen, Belastungskopfschmerzen, Schnupfen etc. Im Zweifel entscheidet der Untersucher.

2. Krebserkrankung

3. Gegenwärtige Medikation und Medikation in einem Zeitraum von 2 Monaten vor der Genotypisierung. Unter Medikation wird dabei auch die Einnahme von Medikamenten im Rahmen einer Klinischen Prüfung sowie die regelmäßige Einnahme von Schlafmitteln verstanden. Ausgenommen sind lediglich rezeptfreie Arzneien, wenn deren Einnahme länger als 1 Woche vor Teilnahme an der Studie zurückliegt. Dabei bleibt es im Ermessen des Untersuchers, u.U. Teilnehmer mit gegenwärtiger oder vergangener Medikation in die Studie einzuschließen, falls das betreffende Medikament keine zu erwartende Auswirkung auf die Untersuchungen haben sollte.

4. Andere schwerwiegende gesundheitliche Probleme oder gegenwärtige starke mentale oder körperliche Belastung.

c.) Vorzeitige Beendigung einer Behandlung

Die Studie hat grundlagenwissenschaftlichen Charakter, ist also keine Heilbehandlung oder Therapieevaluierung mit potenziellem medizinischen Nutzen für den Teilnehmer oder die Allgemeinheit. Daher gilt als allgemeine Richtlinie, dass jedwede gesundheitliche Gefährdung der Teilnehmer vermieden werden soll, was den Abbruch auch bei geringfügiger Gefährdung des Teilnehmers bedingt. Kriterien für den Ausschluss eines Teilnehmers von der Studie sind unter 2.6.6b im Einzelnen festgelegt.

2.5.7. Datenverarbeitung und Statistik

Im Rahmen der PLACEBO Studie werden persönliche Daten, insbesondere genetische Befunde und persönliche Mitteilungen, erhoben. Erhebung, Weitergabe, Speicherung und Auswertung dieser Daten erfolgen nach den gesetzlichen Bestimmungen des Bundesdatenschutzgesetzes (wie oben beschrieben).

Die Daten werden in eine Datenbank am ISN überführt. Statistische Datenauswertung erfolgt mittels SPSS sowie mit Matlab.

2.6. Literaturangaben

Amanzio, M. & Benedetti, F., 1999. Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: expectation-activated opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems. The Journal of neuroscience, 19(1), S.484.

Amthauer, R., 2001. Intelligenz-Struktur-Test 2000 R : I-S-T 2000 R ; Manual / von Rudolf     Amthauer ... [2. Aufl.]., Göttingen: Hogrefe, Verl. für Psychologie.

Atlas, L.Y. u. a., 2010. Brain mediators of predictive cue effects on perceived pain. The Journal of Neuroscience, 30(39), S.12964.

Benedetti, F. u. a., 2007. When words are painful: unraveling the mechanisms of the nocebo effect. Neuroscience, 147(2), S.260–271.

Benedetti, Fabrizio u. a., 2006. The Biochemical and Neuroendocrine Bases of the

Hyperalgesic Nocebo Effect. The Journal of Neuroscience, 26(46), S.12014 -12022.

Bowers, K.S., 1968. Pain, anxiety, and perceived control. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 32(5), S.596-602.

Brickenkamp, R., 1962. Aufmerksamkeits-Belastungs-Test (Test d2). [The d2 test of Attention.], Göttingen: Hofgrefe.

Cahill, L., 2006. Why sex matters for neuroscience. Nature Reviews Neuroscience, 7(6), S.477–484.

Cattell, R.B., 1977. Grundintelligenztest CFT 1 : Skala 1 ; Handanweisung für die     Durchführung, Auswertung und Interpretation, Braunschweig: Westermann.

Cattell, R.B., 1980. Grundintelligenztest CFT 1 : Skala 1 ; Handanweisung für die     Durchführung, Auswertung und Interpretation, Braunschweig: Westermann.

Cloninger, C.R. u. a., 1994. The Temperament and Character Inventory (TCI): A guide to its development and use. Center for Psychobiology of Personality, Washington University, St. Louis, MO.

Conrad, W., 1986. Mannheimer Intelligenztest : M-I-T  , Weinheim: Beltz-Test.

Derogatis, L.R., 1986. SCL-90-R. Self-Report Symptom Inventory., Weinheim: Beltz Test GmbH.

Dworkin, S.F. u. a., 1983. Cognitive Reversal of Expected Nitrous Oxide Analgesia for Acute Pain. Anesthesia & Analgesia, 62(12), S.1073 -1077.

van Dyck, C.H. u. a., 2002. Age-related decline in dopamine transporters: analysis of striatal subregions, nonlinear effects, and hemispheric asymmetries. The American Journal of Geriatric Psychiatry: Official Journal of the American Association for Geriatric Psychiatry, 10(1), S.36-43.

Eippert, F. u. a., 2009. Activation of the opioidergic descending pain control system underlies placebo analgesia. Neuron, 63(4), S.533–543.

Eysenck, H.J. & Eysenck, S.B.G., 1975. Manual of the Eysenck Personality Questionaire., London: Hodder and Stoughton.

Fields, H.L. & Levine, J.D., 1984. Placebo analgesia–a role for endorphins? Trends in Neurosciences, 7(8), S.271–273.

Franke G, 1995. Die Symptom-Checkliste von Derogatis - Deutsche Version - (SCL-90-R)., Göttingen: Beltz Test GmbH.

Garnefski, N. & Kraaij, V., 2007. The Cognitive Emotion Regulation Questionnaire.

European Journal of Psychological Assessment, 23(3), S.141–149.

Görtelmeyer, R., 2011. SF-A/R und SF-B/R - Schlaffragebogen A und B - Revidierte Fassung., Göttingen: Hofgrefe.

Hariri, A.R. u. a., 2003. Neocortical modulation of the amygdala response to fearful stimuli. Biological Psychiatry, 53(6), S.494-501.

Hautzinger, M. & Bailer, M., 1993. Allgemeine Depressions Skala, Göttingen: Beltz Test GmbH.

Horn, W., 1983. L-P-S Leistungsprüfsystem 2. Aufl., Göttingen: Hofgrefe.

Horne, R., Weinman, J. & Hankins, M., 1999. The Beliefs about Medicines Questionnaire:

The development and evaluation of a new method for assessing the cognitive representation of medication. Psychology & Health.

Jäger, A.O., Süß, H.-M. & Beauducel, A., 1997. Berliner Intelligenzstruktur - Test. In Handbuch wirtschaftspsychologischer Testverfahren. Lengerich: Pabst Science Publishers.

Jerusalem, M. & Schwarzer, R., 1999. Skala zur Allgemeinen

Selbstwirksamkeitserwartung. Skalen zur Erfassung von Lehrer-und

Schülermerkmalen. Dokumentation der psychometrischen Verfahren im Rahmen der Wissenschaftlichen Begleitung des Modellversuchs Selbstwirksame Schulen.

Berlin: Freie Universität Berlin.

Kong, J. u. a., 2008. A Functional Magnetic Resonance Imaging Study on the Neural Mechanisms of Hyperalgesic Nocebo Effect. The Journal of Neuroscience, 28(49), S.13354 -13362.

Kuhl, J, 1995. Handlungs- und Lageorientierung 2. Aufl., Göttingen: Hofgrefe.

Lehrl, S., 2005. Mehrfachwahl-Wortschatz-Intelligenztest MWT-B., Balingen: Spitta Verlag.

Levenson, H., 1974. Activism and powerful others: Distinctions within the concept of internal-external control. Journal of Personality Assessment.

McCracken, L.M., 1997. “Attention” to pain in persons with chronic pain: A behavioral approach. Behavior therapy, 28(2), S.271–284.

Morton, D.L. u. a., 2010. Placebo analgesia as a case of a cognitive style driven by prior expectation. Brain research.

Morton, D.L. u. a., 2009. Reproducibility of placebo analgesia: effect of dispositional optimism. Pain, 146(1-2), S.194–198.

Norem, J.K. & College, W., 2001. Defensive pessimism, optimism and pessimism. In Optimism, and Pessimism; Implications for Theory, Research and Practice.

Washington, D.C.: APA Press.

De Pascalis, V., Chiaradia, C. & Carotenuto, E., 2002. The contribution of suggestibility and expectation to placebo analgesia phenomenon in an experimental setting* 1.

Pain, 96(3), S.393–402.

Peterson, R.A. & Heilbronner, R.L., 1987. The anxiety sensitivity index::: Construct validity and factor analytic structure. Journal of Anxiety Disorders, 1(2), S.117–121.

Potkin, S.G. u. a., 2009. A genome-wide association study of schizophrenia using brain activation as a quantitative phenotype. Schizophrenia bulletin, 35(1), S.96.

Rolke, R. u. a., 2006. Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): standardized protocol and reference values. Pain, 123(3), S.231–243.

Ryan, J. u. a., 2008. Lifetime hormonal factors may predict late-life depression in women.

International psychogeriatrics/IPA, 20(6), S.1203.

Scheier, M.F., Carver, C.S. & Bridges, M.W., 1994. Distinguishing optimism from

neuroticism (and trait anxiety, self-mastery, and self-esteem): A reevaluation of the Life Orientation Test. Journal of Personality and Social Psychology, 67(6), S.1063.

Schweinhardt, P. u. a., 2009. The anatomy of the mesolimbic reward system: a link between personality and the placebo analgesic response. The Journal of Neuroscience, 29(15), S.4882.

Spielberger, C. u. a., 1983. State-trait anxiety inventory. Palo Alto. CA: Mind Garden, Inc.

Steyer, R., 1997. Der Mehrdimensionale Befindlichkeitsfragebogen (MDBF)., Göttingen:

Hofgrefe.

Stöber, J., 2001. The Social Desirability Scale-17 (SDS-17): Convergent validity,

discriminant validity, and relationship with age. European Journal of Psychological Assessment, 17(3), S.222.

Sullivan, M.J.L., Bishop, S.R. & Pivik, J., 1995. The pain catastrophizing scale: Development and validation. Psychological assessment, 7(4), S.524.

Vase, L. u. a., 2003. The contributions of suggestion, desire, and expectation to placebo effects in irritable bowel syndrome patients:: An empirical investigation. Pain, 105(1-2), S.17–25.

Wager, T.D. u. a., 2004. Placebo-induced changes in FMRI in the anticipation and experience of pain. Science, 303(5661), S.1162.

Zubieta, J.K. u. a., 2006. Belief or need? Accounting for individual variations in the neurochemistry of the placebo effect. Brain, behavior, and immunity, 20(1), S.15–

26.

2.7. Bei Multicenter-Studien

Entfällt.

2.8. Geplanter Studienzeitraum

1.1.2012 – 31.12.2015

3. Schilderung der voraussehbaren Belastungen und Risiken für die Versuchsperson

3.1. Eingehen auf etwaige Kontraindikationen, Risiken, Ein- und Ausschlusskriterien

3.1.1. Elektrische Stimulation

Das verwendete Gerät Digitimer DS7A der Firma Digitimer Ltd., Welwyn Garden City, England, ist für die klinische Anwendung zugelassen und wird dort standardmäßig u.a. für die Bestimmung von Schmerzschwellen verwendet. Die Applikation der Schmerzstimulation hat, abgesehen von seltenen (nach langjähriger Erfahrung des

Studienleiters und seiner Stellvertreter bei weniger als einem von 30 Teilnehmern) auftretenden vorübergehenden Hautrötungen, keine Nebenwirkungen und es liegen keine Kontraindikationen vor. Dennoch wird der Untersucher die Elektrode nur auf gesunder, intakter Haut platzieren und bei einem bestehendem Sonnenbrand oder anderweitig nicht intakter Hautoberfläche von der Reizung absehen. Zusammenfassend können die Risiken durch die elektrische Stimulation daher als gering bewertet werden.

3.1.2. Thermale Stimulation

Die Schmerzstimulation per thermaler Stimulation hat, abgesehen von vorübergehenden Hautrötungen, keine Nebenwirkungen und es liegen keine Kontraindikationen vor.

Dennoch wird der Untersucher die Thermode nur auf gesunder, intakter Haut platzieren und bei nicht intakter Hautoberfläche von der Reizung absehen. Zusammenfassend können die Risiken durch die thermale Stimulation als gering bewertet werden.

3.1.3. Hautleitfähigkeitsmessung

Das Messverfahren selbst birgt für den Probanden keinerlei Risiken. Es gibt keine Kontraindikationen oder Nebenwirkungen. Die einzig mögliche Gefahr für den Probanden besteht in einer Fehlfunktion des Netzteils. Das verwendete Netzteil SW301 der Adult Inc.

(Minneapolis, USA) besitzt eine Zertifizierung nach IEC 60950. Frau Selke hat bei einem Besuch in unserer Abteilung am 9.9.2008 den Versuchsaufbau begutachtet und für die Benutzung an gesunden Probanden keine Bedenken erhoben. Diese Einschätzung wird auch von Herrn Prof. Stettin geteilt. Zusammenfassend können die Risiken durch die Hautleitfähigkeitsmessung daher als gering bewertet werden.

3.2. Abbruchkriterien

Es ist für jeden einzelnen Teilnehmer jederzeit der Abbruch der Teilnahme ohne Angabe von Gründen möglich, ohne dass ihm daraus ein Nachteil erwächst. Definierte Abbruchkriterien (s. 2.6.5 und 2.6.6) gewährleisten, dass eine Gefährdung des Teilnehmers minimiert wird.

4. Darlegung der voraussichtlichen Vorteile und der Bedeutung des Versuchs für den Menschen

4.1. in der Heilkunde

Die PLACEBO Studie wird dazu beitragen, die Mechanismen besser zu verstehen, die in zahlreichen Therapieformen über Erwartungs- und/oder Konditionierungseffekte zum therapeutischen Gesamresultat beitragen. Über ein insgesamt verbessertes Verständnis solcher Mechanismen können zahlreiche therapeutische Strategien voraussichtlich optimiert werden, bzw. Situationen spezifiziert werden, in denen entsprechende Ansätze gewinnbringend genutzt werden können oder weniger sinnvoll erscheinen. Dennoch entsteht für den einzelnen Studienteilnehmer aus seiner Teilnahme kein persönlicher medizinischer Nutzen.

4.2. in der Forschung

Die Daten von PLACEBO ermöglichen die Untersuchung des Einflusses von genetischen Polymorphismen auf Verhaltensmaße, besonders auf das individuelle Ansprechen auf eine standardisierte Plazebo- und Nozebo-Instruktion, aber auch auf Konditionierung, verschiedene kognitive Tests und QST. Die im Rahmen des Projekts entstehende Datenbank ermöglicht zudem eine zielgerichtete Probandenauswahl für weitere im Rahmen des gesamten ERC-Projektes geplante Studien. Diese werden unser Wissen über grundlegende Fragen menschlichen Verhaltens auf neuroanatomischer, neurochemischer und genetischer Ebene erweitern.

4.3. Bei minderjährigen gesunden Versuchspersonen

Entfällt.

4.4. Bei Patienten als Versuchspersonen

Entfällt.

5. Güterabwägung zwischen den Nachteilen und Risiken einerseits und dem voraussichtlichen Nutzen andererseits

5.1. Berücksichtigung des Grundsatzes, dass stets die Belange der Versuchsperson den Vorrang haben müssen

Die Studie hat grundlagenwissenschaftlichen Charakter, ist also keine Heilbehandlung oder Therapieevaluierung mit potenziellem medizinischem Nutzen für den Teilnehmer oder die Allgemeinheit. Daher gilt als allgemeine Richtlinie, dass jedwede gesundheitliche Gefährdung der Teilnehmer vermieden werden soll, was den Abbruch durch den Untersucher oder Studienleiter auch bei geringfügiger Gefährdung des Teilnehmers erfordert.

Entsprechend der Deklaration von Helsinki ist gewährleistet, dass zu jedem Zeitpunkt der Studie die Belange der Teilnehmer Vorrang haben. Bei Nicht-Einwilligung erwachsen den Teilnehmern keinerlei Nachteile. Ebenso kann die Einwilligung zu dieser Studie zu jedem Zeitpunkt zurückgezogen werden.

Beide Formen der Schmerzstimulation sind praktisch nebenwirkungsfrei. Belastungen, abgesehen von einer möglichen subjektiven Beeinträchtigung während der Schmerzstimulation, sind gering. Daher sind die Risiken für die Teilnehmer minimal, der potentielle Erkenntnisgewinn hingegen hoch. In Anbetracht des möglichen Erkenntnisgewinns sind die Nachteile und Risiken für die Teilnehmer unseres Erachtens zu vertreten.

5.2. Beschränkung der Zahl der Versuchspersonen auf das unbedingt notwendige Maß

Die Zahl der Versuchspersonen wird auf das unbedingt notwendige Maß beschränkt.

Überlegungen zur Teilnehmerzahl sind unter 2.5 und 2.6 ausführlich erläutert.

Insbesondere minimieren die strengen Einschlusskriterien (s. 2.6.6a), die auf eine möglichst weitgehende Homogenisierung der Stichprobe und damit auf Varianzreduktion abzielen, die für die jeweiligen Studien benötigte Teilnehmerzahl.

5.3. Bei Versuchen an gesunden Probanden, denen keine therapeutischen Vorteile aus dem Versuch erwachsen, gelten strengere Anforderungen an die Vertretbarkeit des

Forschungsvorhabens als bei neuartigen Heilversuchen an Patienten

Diese sind durch die unter 5.1 geschilderten Verfahrensweisen zum Abbruch einer Untersuchung und die weitgehende Beschränkung von Risiken erfüllt.

5.4. Besondere Überlegungen sind bei Blind- und

Doppelblindversuchen an Patienten angesichts der ungleichen Behandlung der beiden Gruppen nötig

Entfällt.

6. Angaben über den Inhalt der Aufklärungsgespräche mit den Versuchspersonen

6.1. Bei Probanden

6.1.1. Diagnoseaufklärung

Entfällt.

6.1.2. Alternative Verlaufserklärung (Prognoseaufklärung)

Fragen von Teilnehmern, etwa hinsichtlich der Bedeutung der erhobenen Daten, werden vom Studienleiter/Untersucher jederzeit qualifiziert beantwortet. Sollten im Rahmen der Untersuchungen klinisch relevante Befunde erhoben werden, so werden diese zusammen mit Empfehlungen für eine adäquate medizinische Versorgung dem Teilnehmer und, falls gewünscht, seinem Hausarzt durch die Studienleiter mitgeteilt.

Liegt das Ergebnis eines Probanden im psychopathologischen Fragebogen SCL-90-R außerhalb des Normbereichs, so wird er von der Teilnahme an der Untersuchung ausgeschlossen. Der Untersucher teilt dem Probanden unter vier Augen mit, dass es einen Hinweis auf einen entsprechenden Befund gibt und weist ihn darauf hin, dass er zur Abklärung dieses Befundes einen Arzt oder Psychologen aufsuchen sollte. Auf entspechende Stellen am UKE wird hingewiesen. Der Proband wird gebeten, schriftlich zu bestätigen, dass er diese Information erhalten hat.

6.1.3. Risikoaufklärung, bezogen auf die Versuchsauswirkungen

Alle Teilnehmer werden mittels der beigefügten Aufklärungsbroschüre und eines Aufklärungsgesprächs über die unter 3. aufgeführten Risiken aufgeklärt.

6.1.4. Aufklärung über ein angebrachtes Verhalten der Versuchsperson während des Versuches und nach dem Versuch

Alle Teilnehmer werden über das erforderliche Verhalten während der Untersuchung informiert. Eine Teilnahme an dieser Studie ist erst nach schriftlicher Einwilligung durch Unterzeichnung der Einwilligungserklärung möglich.

6.1.5. Aufklärung über die Aufzeichnung von Krankheitsdaten und deren Weitergabe zur Überprüfung an den Auftraggeber, die zuständige Überwachungsbehörde oder die zuständige Bundesbehörde

Allen Teilnehmern wird erklärt, wie die in dieser Studie erfassten medizinischen Daten in pseudonymisierter Form verarbeitet werden und dass eine Veröffentlichung ggf. in anonymisierter Weise erfolgt. Siehe auch Datenschutzpassus.

6.1.6. Studienbedingte röntgenologische/nuklearmedizinische Untersuchungen

Entfällt.

6.2. Aufklärung über die Widerrufbarkeit einer Einwilligung

Es erfolgt eine Aufklärung über die Widerrufbarkeit der bereits gegebenen Einwilligung zur Studienteilnahme. Die Teilnehmer werden darauf hingewiesen, dass sie ihr Einverständnis jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne weitere Folgen

zurückziehen können. Da in diesem Experiment eine Täuschung des Probanden durchgeführt wird, wird der Proband nach dem Versuch präzise über diese Täuschung aufgeklärt und es wird ihm explizit die Möglichkeit eingeräumt, seine Einwilligung zu widerrufen und somit seine Daten zu löschen. Mit dieser Maßnahme kann die Einschränkung der Probandenautonomie rückwirkend wieder hergestellt werden, da es sich nur um eine geringgradige Täuschung handelt.

6.3. Besondere Aufklärung über die Situation

Entfällt, da kein Heilversuch an Patienten

6.4. Beachtung der Sonderregeln bei Minderjährigen und bei in ihrer Geschäftsfähigkeit beeinträchtigten Patienten

Entfällt.

7. Beifügung eines Musters für die (schriftlich) zu erteilende Aufklärung sowie die Einwilligungserklärung

Die Teilnehmer werden persönlich von einem Mitarbeiter über die angewandten Methoden und evtl. Risiken informiert. Weiterhin wird jeder Teilnehmer durch eine Aufklärungsbroschüre über den Versuch aufgeklärt. Voraussetzung für die Teilnahme an den Experimenten ist die Erfüllung der Einschlusskriterien, die Nicht-Erfüllung der Ausschlusskriterien sowie ein schriftlich niedergelegtes Einverständnis.

8. Nachweis einer ausreichenden Probandenversicherung

Für alle Teilnehmer besteht Versicherungsschutz im Rahmen und Umfang der Betriebshaftpflicht-Versicherung des Universitätsklinikums nach dem Prinzip der Verschuldenshaftung (d.h. bei durch uns schuldhaft verursachten Schäden) bei der Allianz Versicherungs-AG. Da es sich bei dieser Studie nicht um eine Studie zur Prüfung eines neuen Arzneimittels oder Medizinprodukts handelt, wurde keine besondere Teilnehmer- versicherung abgeschlossen. Der Versicherungsschutz erstreckt sich nicht auf Schäden auf dem Weg von oder zum Studienort.

8.1. Aufklärung über das Bestehen und den Umfang einer Probandenversicherung und die danach von der Versuchsperson zu beachtenden Obliegenheiten im Falle des vermuteten Schadens und im Todesfall

Alle Teilnehmer werden darüber aufgeklärt, dass Versicherungsschutz im Rahmen und Umfang der Betriebshaftpflicht-Versicherung des Universitätsklinikums nach dem Prinzip der Verschuldenshaftung besteht; dass keine besondere Probandenversicherung abgeschlossen wurde; sowie dass sich der Versicherungsschutz nicht auf Schäden auf dem Weg von oder zum Studienort erstreckt.

9. Darlegung der Erfüllung etwaiger sonstiger Voraussetzungen für die Durchführung des Vorhabens

Entfällt.