Disseminierte Tumorzellen beim Mammakarzinom
Sabine Kasimir-Bauer
Das Mammakarzinom
?
Die häufigsten Tumorlokalisationen aller Karzinomneuerkrankungen in Deutschland [abgewandelt nach (RKI - Zentrum für Krebsregisterdaten, 2019)]
Etwa jede 8. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs
~70.000 Neuerkrankungen / Jahr in Deutschland
30% aller Lymphknoten-negativen Patientinnen erleiden ein Rezidiv
Das Mammakarzinom
Pantel et al., Nat. Rev Clin. Oncol 2009
•Disseminierte Tumorzellen (DTCs)
•Schlafen-teilen sich nicht
•Resistent gegen Chemotherapie
•Mikrometastasen im Gleichgewicht
METASTASENBILDUNG REZIRKULATION
Metastasierungsmodell
Das Mammakarzinom - Metastasierungsmuster
Aus Journal Onkologie
Histologische Sicherung der Metastase, falls möglich.
Das Mammakarzinom - Metastasenbiopsie
Therapieentscheidung aufgrund prädiktiver Marker des Primärtumors!
PGR = Progesteronrezeptor
ER = Östrogenrezeptor
HER2 = Epidermal Growth Factor receptor
Bei ca 20% der Patientinnen überexprimiert
Das Mammakarzinom - Metastasenbiopsie
=
Bestimmung der Anzahl an Genkopien (FISH, CISH, ISH)
DAKO-SCORE
Anti-HER2-Therapie (z.B. Trastuzumab):
DAKO-Score 3+
DAKO-Score 2+ (FISH/CISH/ISH-positiv
=
Warum Metastasenbiopsie?
Warum sollte man DTCs untersuchen?
Diskordante Rezeptorexpressionen
Therapieentscheidung kann sich
aufgrund der Metastasenbiopsie ändern!
?? Zuverlässige Nachweismethode
?? Prognostische Bedeutung
?? Therapeutische Optionen
Häufig gestellte Fragen zu DTCs
Zuverlässige Nachweismethode
Dichtegradientenzentrifugation
Beidseitige Knochenmarkpunktion
Nachweis von Zytokeratin-pos („Zellgerüst“) Zellen (DTCs) Mononukleäre
Zellen + DTCs
Automatisierte Auswertung
25%
Prognostische Bedeutung der DTCs
Lymphknotenstatus ist mit Knochenmarkstatus gleichzusetzen
?? Prognostische Bedeutung
Hartkopf et al., 2021, under review
?? Prognostische Bedeutung
N=627 Pat, Erstdiagnose 2001-2016, follow-up 49 Mo, DTC+: 72 Pat (11%); 30 Lokalrezidive, 14 Pat verst.
SABCS 2019
?? Prognostische Bedeutung
?? Zuverlässige Nachweismethode
?? Prognostische Bedeutung
?? Therapeutische Optionen
Warum gelingt es therapeutisch kaum, DTCs zu eliminieren?
Diskordante Expression der
prädiktiven Marker (ER, PR, HER2)
HER2-neg Tumor HER2+
Tumorzelle
Brabletz et al., 2005; Christofori et al., 2006;
Lee et al., 2006; Thiery & Sleeman 2006 DTCs haben Stammzellcharakter
Epitheliale-Mesenchymale Transition
?? Therapeutische Optionen
Lunge
Leber Blutweg
Bisphosphonate
Osteoklasten
Wie wirken Bisphosphonate auf Tumorzellen?
Tumorzellen
?? Therapeutische Optionen - Bisphosphonate
?? Therapeutische Optionen
Seit 1998 Procedere in der Frauenklinik:
Jeder Patientin mit der Primärdiagnose Brustkrebs und DTCs im Knochenmark wurde für die Einnahme von Clodronat (orales Bisphosphonat) empfohlen.
?? Therapeutische Optionen Studie der Frauenklinik Essen Jan 2008–Aug 2009
N=61 Patientinnen
N = 21/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 1998-2003 N = 40/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 2004-2007
N = 49/61 (80%) der Patientinnen hatten Clodronat über 2 Jahre eingenommen
36/38 (95%) Clodronat
15/23 (65%) Clodronat
Weiter behandelt
?? Therapeutische Optionen
Nach 6 Monaten Behandlung
Nach 12 Monaten Behandlung
Hoffmann, Kasimir-Bauer et al., Anticancer Res 2011
5-Jahres Überlebensrate 92%
10-Jahres Überlebensrate 87%
?? Therapeutische Optionen
?? Therapeutische Optionen –
Welche Patientin darf Bisphosphonate erhalten
Patientinnen, die > 60 Jahre
Patientinnen, die mindestens 5 Jahre postmenopausal sind
Zoledronsäure (iV), 4mg, 2 x im Jahr, 3 Jahre!
Bei Präsenz von DTCs: 1600 mg Clodronat (oral) tgl für 2 Jahre
Ch. Walter, B. Al-Nawas et al., 2013
Gute Zahnprophylaxe, Gefahr der Kieferosteonekrosen!
Warum können DTCs so lange in einer „fremden“ Umgebung ruhen?
Tumorzelle schläft!
Tumorzellen erziehen ihre Umgebung
Kallergi, Kasimir-Bauer et al., 2020
Bussard et al., 2019
DTC-Cluster
CXCR4–JUNB+CK+
SingleDTC
CK+CXCR4+JUNB+
Höheres Rezidivrisiko
Untersuchung individueller DTCs
?? Zuverlässige Nachweismethode
?? Prognostische Bedeutung
?? Therapeutische Optionen ?
FAZIT DTCs
Charakteristika der DTCs / CTCs
Prognostisch signifikant (PFS, OS)
Diskordante Rezeptorexpression (ER, PR, HER2)
„Dormancy“
Resistenz
Stammzellcharakter / EMT
Alix-Panabieres and Pantel 2013 Keine Standardmethode für den Nachweis von CTCs
FDAapproved 2004: CellSearch
- Bestimmung der Zahl epithelialer CTCs
Warum haben CTCs noch nicht den Einzug in den
klinischen Alltag geschafft?
Sylvie Meis Miriam Pielhau Kylie Minogue
Was sind zusätzliche Einflussgrößen?
Die „Liquid Biopsy“!
Tumorzellen sterben ab und hinterlassen Spuren:
CTC Die Liquid Biopsy
CTC
?? Zuverlässige Nachweismethode
?? Prognostische Bedeutung
?? Therapeutische Optionen
ctDNA auf dem Vormarsch
ctDNA auf dem Vormarsch – PI3K-Signalweg
X
Tumorsuppressorgene
Oncogene
Proliferation
Inhibition der Apoptose
Hot Spot Mutationen
Zulassung des PI3K Inhibitors in PIK3CA mutierten, metastasierten BC Patientinnen
Zulassung der Diagnostik für PIK3CA Mutationsanalysen im Plasma:
Therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit (PCR; QIAGEN)
FoundationOne Liquid CDx test (NGS; Foundation Medicine) Baselga et al., 2017
ctDNA auf dem Vormarsch - PI3K-Signalweg
ctDNA auf dem Vormarsch – Mutationen im Östrogenrezeptor
Fribbens et al., 2016
cfDNA ESR1 Mutationen – SOFEA study:
Fulvestrant versus Exemestan -> Vorteil bei gabe von Fulvestrant
ctDNA auf dem Vormarsch
Turner et al., 2020
≥13 responses in 78 evaluable Pat
≥3 responses in 16 evaluable Pat.
1. DTCs/CTCs/ctDNA sind prognostisch hoch signifikant
2. Zuverlässige Nachweismethoden
3. Einschluss von Patientinnen in Studien, die diese Analyten beinhalten
4. Bisphosphonate zum „Aushungern“ von DTCs
(wann immer es die klinischen Vorgaben erlauben)
5. Keine (CTC) Tests außerhalb von klinischen Studien
Message „to go“
Zielgerichtete Therapien aufgrund der „Liquid Biopsy“ Analyse
Warum sind Brustkrebspatientinnen immer jünger?
Auch unverhältnismäßig hohe Zunahme an Kopf-Hals-Tumoren!
Aluminium im Deo ??
Zum Zeitpunkt „Tschernobyl“ (1986) im Kindesalter ??
Palmöl in Lebensmitteln, z.B. Nutella
Symbiose (Multifaktoriell)
bezeichnet die Vergesellschaftung von Individuen unterschiedlicher Arten, die für beide Partner vorteilhaft ist.
Prof. Kimmig, PD Dr. Hoffmann, PD Dr.Tewes, PD Dr.Kolberg, Prof. Dr. Kolberg-Liedtke, Dr. Bittner, PD Dr. Buderath
