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Synthese und Pharmakologie nonsteroidaler Kardiotonika mit kombinierter Histamin H2-agonistischer und PDE III-
inhibitorischer Aktivität
Inaugural-Dissertation vorgelegt am Fachbereich Pharmazie der Freien Universität Berlin
Detlef Glaß geb. in Berlin
Berlin 1994
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Grundlagen der myokardialen Kontraktion und subzelluläre
Angriffspunkte positiv inotroper Wirkstoffe 5 1.1.1 Direkte Beeinflussung transsarkolemmaler lonenbewegungen 6 1.2 Durch cAMP vermittelte positiv inotrope Wirkung 7 1.2.1 Stimulation der cAMP-Bildung über sarkolemmale Membranrezeptoren 7 1.2.1.1 ß-Sympathomimetika und dopaminerge Substanzen 7 1.2.1.2 Histamin-H2-Rezeptor-Agonisten 9 1.2.2 Blockade des cAMP-Abbaus durch Phosphodiesterase-Inhibitoren 11 1.3 Zielsetzung 18
2 Chemischer Teil 21
2.1 Syntheseziele 22 2.2 Synthese von alkylsubstituierten Imidazolonen 23 2.2.1 1,3-Dihydro-4-methyl-3H-imidazol-2-on(16) 23 2.2.2 4-Ethyl-1,3-dihydro-3H-imidazol-2-on(18) 24 2.3 Allgemeine Darstellung der Acylimidazolone 20 - 26 25 2.4 Darstellung der Säurechloride 19d-f und 19g zur
Friedel-Crafts-Acylierung 26 2.5 Darstellung der 4-(4-Aminobenzoyl)imidazolone 27 und 28 28 2.6 Allgemeine Methode zur Darstellung der Amide 30 - 39 29 2.7 Säurechloride 29a-e zur Amidbildung 30 2.7.1 4-Amino-N-{4-[1,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-3H-imidazol-4-
yl)carbonyl]phenyl}butanamid (37) 31 2.7.2 1,3-Dihydro-5-methyl-4-[4-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)benzoyl]-
3H-imidazol-2-on (38) 31 2.7.3 N-{4-[(1,3-Dihydro-5-methyl-2-oxo-3H-imidazol-4-yl)carbonyl]-
phenyl}-N'-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]bemsteinsäurediamid (39) 32 2.8 Allgemeine Methode zur Darstellung der Harnstoffe 41 - 49 33 2.9 Allgemeine Methode zur Darstellung der unsymmetrisch substituierten
Guanidine mit Imidazolon-Partialstruktur 51 - 74 34 2.9.1 Darstellung der Cyanguanidine 51 - 59 34 2.9.2 Darstellung der Guanidincarbonsäureester 60 - 72 36
2.9.3 Darstellung der N1,N2-disubstituierten Guanidine
7 4 - 8 4 und 91 - 9 3 40 2.10 Darstellung von Guanidinen mit Bipyridinpartialstruktur 88 - 93 43 2.11 Darstellung der Triazoldiamine 94 - 96 44 2.12 Darstellung von 97 und 98 45 2.13 Diskussion des Chemischen Teils 45
3 Pharmakologischer Teil 53
3.1 Allgemeines 54 3.2 Kardiotonika des Imidazolon-Typs 55 3.2.1 Ergebnisse des pharmakologischen Screenings an
Papillarmuskel des Meerschweinchenherzens und PDE III 55 3.2.1.1 Substituierte Benzoylimidazolone 20 - 28 55 3.2.1.2 Amide und Urethane 30 - 39 57 3.2.1.3 Harnstoffe 41 - 49 59 3.2.1.4 Cyanguanidine 51 - 59 60 3.2.1.5 Guanidincarbonsäureester 63 - 74 60 .3.2.1.6 N1,N2-Disubstituierte Guanidine 7 5 - 8 4 63 3.2.1.7 Unterschiedliche stickstoffreiche Strukturen 94 - 98 65 3.2.2 Zusammenfassung der Struktur-Wirkungs-Beziehungen der
hergestellten Kardiotonika des Imidazolon-Typs 67 3.2.3 Weiterführende pharmakologische Untersuchungen 70 3.2.3.1 Bestimmung der positiv chronotropen Wirkung am
Meerschweinchenvorhof 73 3.2.3.2 Retrograde Perfusion des Meerschweinchenherzens nach
Langendorff 74 3.2.3.3 Retrograde Perfusion des Rattenherzens nach Langendorff mit 77 76 3.2.3.4 Rezeptorbindungsstudie mit 77 77 3.2.3.5 Bestimmung der Adenylylzyklase-Aktivität aus Meerschweinchen-
ventrikel 78 3.2.3.6 Hemmung der Thrombozytenaggregation in vitro 80 3.3 Kardiotonika des Bipyridin-Typs 82 3.4 Diskussion des Pharmakologischen Teils 88
4 Zusammenfassung 95
5 Experimenteller Teil 99
5.1. Allgemeine Bedingungen 99 5.2 Darstellung der Substanzen 101 5.2.1 Darstellung der Alkylimidazolone 1 5 - 1 8 101 5.2.1.1 Acetonylphthalimid (15) 101 5.2.1.2 1,3-Dihydro-4-methyl-3H-imidazol-2-on(16) 101 5.2.1.3 5-Ethyl-1,3-dihydro-2-oxo-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester (17) 102 5.2.1.4 4-Ethyl-1,3-dihydro-3H-imidazol-2-on(18) 103 5.2.2 Acylierung der 4-Alkylimidazolone 104 5.2.2.1 Darstellung der Säurechloride 19e und 19f 104 5.2.2.2 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung der
Benzoylimidazolone 20 - 26 104 5.2.3 Darstellung der p-Aminobenzoylimidazolone 26 - 28 107 5.2.4 Darstellung der Amide 30 - 39 109 5.2.5 Darstellung der Harnstoffe 41 - 4 9 115 5.2.5.1 N-{4-[1,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-3H-imidazol-4-yl)carbonyl]phenyl}-
carbamidsäure-phenylester (40) 115 5.2.5.2 Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Aminolyse des
Carbamates 40 zu den Harnstoffen 41 - 4 9 115 5.2.6 Darstellung der Cyanguanidine 51 - 5 9 121 5.2.6.1 N1-Cyan-N2-{4-[(1,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-3H-imidazol-4-yl)-
carbonyl]phenyl}-0-phenylisoharnstoff (50) 121 5.2.6.2 Aminolyse von 50 zu 51 - 5 9 121 5.2.7 Allgemeine Darstellung der Guanidincarbonsäureester 63 - 72 127 5.2.7.1 Darstellung der Phenoxymethylencarbamidsäureester 60 - 62 127 5.2.7.1.2 Methoden zur Herstellung der trisubstituierten Guanidincarbonsäureester
63 - 74 und 88 - 90 129 5.2.7.2 N1-{N1-[4-[(1,3-Dihydro-5-methyl-2-oxo-3H-imidazol-4-yl)-
carbonyl]phenyl]-N2-(2-phenylethyl)diaminomethylen}-N2-
(2-phenylethyl)harnstoff (70a) 137 5.2.8 Darstellung unsymmetrisch disubstituierter Guanidine
75 - 84 und 91 - 93 138 5.2.9 Darstellung der Triazoldiamine 94 - 96 146 5.2.10 Diazotierung von 27, Kupplung und Ringschluß zu 97, 98 147 5.3 Methodik der pharmakologischen Untersuchungen 149
IV
5.3.1 Bestimmung der positiv inotropen Wirkung am isolierten
elektrisch gereizten Papillarmuskel des Meerschweinchens 149 5.3.2 Bestimmung der positiv chronotropen Wirkung am
isolierten, spontan schlagenden Meerschweinchenvorhof 149 5.3.3 Bestimmung der hämodynamischen Wirkungen an
isoliert perfundierten Meerschweinchen- und Rattenherzen 150 5.3.4 Bestimmung der Phosphodiesteraseaktivität 150 5.3.5 Bestimmung der Adenylylzyklaseaktivität in Membranpräparationen
aus Papillarmuskeln des Meerschweinchens 151 5.3.6 Bestimmung der Thrombozytenaggregationshemmung in vitro 151
6 Literaturverzeichnis 152
Abstract Lebenslauf
