28. August 2012
Intensivierte Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit Panitumumab
Erhöhung der R0-Resektionsrate bei Lebermetastasen
Die Therapie des kolorektalen Karzinoms hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, vor allem auch durch die Einführung neuer, zielgerichteter Therapien, wie monoklonale Antikörper gegen den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR). Der vollhumane Anti-EGFR-Antikörper Panitumumab (Vectibix®) ist mittlerweile für alle
Therapielinien beim kolorektalen Karzinom mit KRAS-Wildtyp zugelassen. Zur Intensivierung der FOLFOX-Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung eingesetzt, hat er in einer Phase-III-Studie numerisch die bislang längsten Überlebenszeiten bei Tumoren mit KRAS-Wildtyp erzielt und kann außerdem den Anteil der Patienten erhöhen, bei denen eine R0-Resektion von Lebermetastasen möglich ist.
Hochwirksam in allen drei Therapielinien
In der PRIME-Studie (Panitumumab Randomized Trial In Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy, (1)) wurde bei insgesamt 1.183 Patienten mit unbehandeltem metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) die Wirksamkeit von Vectibix® (Panitumumab) in Kombination mit FOLFOX (einer Oxaliplatin-basierten
Chemotherapie) als Erstlinientherapie untersucht. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, als sekundäre Endpunkte wurden unter anderem Gesamtüberleben und objektive Ansprechrate ausgewertet.
Die Patienten mit KRAS-Wildtyp zeigten unter der zusätzlichen Panitumumab-Therapie ein hochsignifikant längeres progressionsfreies Überleben als unter alleiniger Chemotherapie (10,0 vs. 8,6 Monate; HR 0,80; p=0,009). Außerdem wurde numerisch die längste Gesamtüberlebensdauer beobachtet, die bisher überhaupt bei metastasierten kolorektalen
Karzinomen unter einer Antikörpertherapie in randomisierten Phase-III-Studien gezeigt werden konnte (1, 2): Mit 23,9 Monaten war die mediane Überlebenszeit um mehr als 4 Monate länger als unter der alleinigen FOLFOX-Therapie mit 19,7 Monaten (HR 0,88; p=0,17).
Panitumumab ist damit der bislang einzige Anti-EGFR-Antikörper mit positiven Phase-III-Daten beim metastasierten kolorektalen Karzinom in der Kombination mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie.
Auch in der Zweitlinientherapie in Kombination mit einer FOLFIRI-Chemotherapie war Panitumumab bei Patienten mit KRAS-Wildtyp erfolgreich (3): Neben einem signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben mit median 6,7 vs. 4,9
Monaten (HR 0,82; p=0,023) zeigte die Kombination aus Panitumumab und FOLFIRI mit 36% die höchste Ansprechrate aller vergleichbaren Optionen in der Zweitlinientherapie.
Hohe Wirksamkeit hat Panitumumab schon lange als Drittlinienbehandlung in der Monotherapie zusätzlich zu „Best Supportive Care“ bei „austherapierten“ Patienten gezeigt (4, 5) – mit einem Vorteil von 12,3 vs. 7,3 Wochen beim
progressionsfreien Überleben (HR 0,45; p<0,0001) und einer Krankheitskontrollrate von 51%: Jeder zweite Patient mit gegen Chemotherapie refraktärem metastasierten kolorektalen Karzinom profitiert von der Panitumumab-Monotherapie in der Drittlinie, während von den Patienten, die nur „Best Supportive Care“ erhalten hatten, etwa zwei Drittel unter der
Behandlung progredient waren.
Panitumumab in der Erstlinie: Höhere R0-Resektionsrate
Abb. 1: Überlebenskurven von Patienten aus der PRIME-Studie mit auf die Leber beschränkter Metastasierung: Eine R0- Resektion verbessert die Überle- benschancen deutlich. Nach (2).
Panitumumab ist eine hochwirksame und gut verträgliche Therapieoption in allen drei Therapielinien des mCRC. Der frühe Einsatz möglichst bereits in der Erstlinie hat auch erhebliche Vorteile für Patienten mit Lebermetastasen. Bei diesen wird heute zunehmend häufiger der Versuch einer kurativen Behandlung unternommen, weil eine R0-Resektion eine Chance auf Heilung für die Patienten darstellt. In einer Posthoc-Analyse der PRIME-Studie wurde analysiert, wie viele der Patienten mit einer auf die Leber beschränkten Metastasierung reseziert werden konnten (2): Bei 61 der 325 Patienten im Panitumumab- (19%) und bei 57 der 331 im Kontrollarm (17%) war die Metastasierung auf die Leber beschränkt. Von ihnen konnten nach der Therapie 17 (27,9%) bzw. 10 (17,5%) komplett reseziert werden. Wie wichtig eine solche R0-Resektion ist, zeigt eine Subgruppenanalyse hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Abb. 1): Während der Medianwert bei den nicht komplett resezierten Patienten bei 23,6 Monaten lag, war er bei den Patienten nach R0-Resektion noch nicht erreicht: Hier waren nach mehr als 3 Jahren lediglich 3 von 27 Patienten (11%) verstorben, in der nicht komplett resezierten Gruppe hingegen 54 von 91 (59%).
Von der intensivierten Therapie mit Panitumumab zusätzlich zur FOLFOX-Chemotherapie profitierten nahezu alle
untersuchten Subgruppen hinsichtlich des Überlebens (HR < 1) – mit Ausnahme lediglich zweier sehr kleiner Gruppen von Patienten, die keine Lebermetastasen bzw. einen ECOG-Performancestatus von 2 aufwiesen. Panitumumab zeigte
insbesondere einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit Lebermetastasen und multiplen Metastasen (≥ 3), ersichtlich daran, dass die 95%-Konfidenzintervalle die 1 nicht beinhalten (Abb. 2).
Abb. 2: Subgruppenanalyse des
Gesamtüberlebens für die Patienten mit KRAS-Wildtyp. Modifiziert nach (1).
Fazit
Die Zugabe von Panitumumab zur Chemotherapie verbessert Ansprechen, progressionsfreies und numerisch das Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom und einem Wildtyp-KRAS-Gen. Patienten, bei denen durch diese Intensivierung der Therapie eine R0-Resektion von Leberfiliae möglich wird, haben eine besonders gute Prognose.
Josef Gulden
Mit freundlicher Unterstzützung der Amgen GmbH
Literaturhinweise:
(1) Douillard JY et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4697-705 (2) Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510 (3) Sobrero AF, et al. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl 4):387 (4) van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2007; 25: 1658-64 (5) Amado RG et al. J Clin Oncol 2008; 26: 1626-34
Interview
mit Prof. Dr. C. H. Köhne, Oldenburg
Welche klinischen Erfahrungen haben Sie selbst bisher mit Panitumumab gemacht?
Ich habe Panitumumab insbesondere im Rahmen einer Firstline-Phase-II-Studie in Kombination mit FOLFIRI eingesetzt, einer bisher nicht zugelassenen Indikation. Ziel dieser Studie war prospektiv
herauszuarbeiten, inwieweit sich die Ansprechraten bei Patienten mit KRAS-
mutiertem Tumor von denen mit KRAS-Wildtyp unterscheiden. Es zeigten sich ähnliche Ansprech- und Überlebensraten, wie wir sie bei anderen EGFR-Therapiestudien sehen konnten. Auch bei der Toxizität schien sich zumindest im Vergleich der publizierten Daten die Rate an Nebenwirkungen nicht deutlich zu unterscheiden und diesen Eindruck konnte ich auch klinisch gewinnen.
Wie hoch ist der Anteil der mCRC-Patienten, die potentiell resektable Lebermetastasen haben?
Ich würde schätzen, dass aus dem Gesamtkollektiv etwa 20% der Patienten potentiell resektable Metastasen haben, die insbesondere nach einer intensiven Vorbehandlung operiert werden können.
Ist bei solchen Patienten eine intensivierte Therapie indiziert?
Bei Patienten mit auf die Leber oder auch auf die Lunge limitierter Erkrankung sollte unbedingt eine intensive Chemotherapie durchgeführt werden und falls der Tumor einen KRAS-Wildtyp aufweist, auch in Kombination mit einem EGFR-Antikörper.
Was können Sie über den Einsatz von Panitumumab bei diesen Patienten berichten?
Bei Patienten mit auf die Leber beschränkter Metastasierung konnten innerhalb der PRIME- Studie vielversprechende R0-Resektionsdaten gezeigt werden. Der perioperative Einsatz von Panitumumab bei Patienten mit potentiell resektablen Lebermetastasen wird nun im Rahmen von prospektiven Studien, insbesondere der laufenden EORTC-BOS-II- Studie weiter überprüft.
