Melanommanagement in der Hausarztpraxis Wichtige Rolle des Hausarztes auch bei Therapiemonitoring und Nachsorge

FORTBILDUNG

ARS MEDICI 5 | 2021

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Die Inzidenz des Melanoms steigt seit Jahren an. Auch künf- tig ist bei einer alternden Bevölkerung und aufgrund des seit Jahrzehnten praktizierten Lebensstils, der sich auch in einer vermehrten Sonnenexposition zeigt, von einer weiteren Zu- nahme auszugehen.

Besteht der Verdacht auf ein Melanom, sollte dieses beim gesunden Patienten primär operativ entfernt und gegebenen- falls im Anschluss entsprechend der vertikalen Tumordicke nachexzidiert werden (s. Fallbericht). Bei einem In-situ-Me- lanom (bei dem die Basalmembran noch nicht überschritten wurde) ist – entsprechend den aktuellen Leitlinien – eine komplette Exzision mit histologischer Schnittrandkontrolle ausreichend. Im klinischen Alltag kann die operative Ent- fernung mit einem Sicherheitsabstand von wenigen Milli- metern einfacher durchführbar sein (1). Dickere Tumoren sollten mit einem Sicherheitsabstand von 1 cm (Tumordicke bis 2 mm) beziehungsweise 2 cm (Tumordicke ≥ 2 mm) ope- riert werden. Die Tumordicke gilt weiterhin als wichtigster prognostischer Faktor (2).

Untersuchung der Sentinel-Lymphknoten

Das therapeutische Vorgehen und die Nachsorge richten sich nach dem pathologischen Stadium des kutanen Melanoms gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC), das auf der entsprechenden TNM-Klassifikation basiert (3). Ab

In der Melanombehandlung und in der medikamentösen Tumortherapie hat sich in den vergangenen zehn Jahren sehr viel verändert. Das ist gut für die Melanompatienten: Ihre Prognose ist heute signifikant besser. Durch das rasante Tempo in der Krebsmedizin ist auch der Hausarzt ständig mit neuen Therapien, Arzneimittelkombinationen und Nebenwirkungsprofilen konfrontiert.

Britta Wolff, Monika-H. Schmid-Wendtner

Melanommanagement in der Hausarztpraxis

Wichtige Rolle des Hausarztes auch bei Therapiemonitoring und Nachsorge

� Die Tumordicke gilt weiterhin als wichtigster prognostischer Faktor.

� Die Entfernung von Sentinel-Lymphknoten ist wichtig für die genaue Stadieneinteilung und Prognoseeinschätzung von Melanompatienten.

� Eine komplettierende Lymphknotendissektion wird bei Mikrometastasen in Sentinel-Lymphknoten nicht mehr empfohlen. Sie wird weiterhin bei Makrometastasen durch- geführt, um das progressionsfreie Überleben zu verbessern.

� Therapien mit Checkpoint- und Tyrosinkinaseinhibitoren sind in den AJCC-Stadien III und IV indiziert.

MERKSÄTZE

Fallbericht

Melanom als Zufallsbefund in der Praxis

Ein 48-jähriger Patient, der über schwere Beine klagt, stellt sich bei seinem Hausarzt vor. In der körperlichen Un- tersuchung zeigt sich neben deutlichen Zeichen der chro- nisch venösen Insuffizienz eine dunkelbraun-hellbraune, teils depigmentierte, scharf begrenzte, unregelmässig konfigurierte Plaque an der rechten Wade (Abbildung).

Der Patient kann keine sichere Angabe zur Dauer des Be- stehens der Hautveränderung machen.

Es folgt die Überweisung zum niedergelassenen Dermato- logen bei dringendem Verdacht auf ein kutanes Melanom.

Nach operativer Entfernung des Tumors (histologisch be- stätigt sich ein Melanom, vertikale Tumordicke 2,2 mm, pT3a), Nachexzision mit 2 cm Sicherheitsabstand und Sentinel-Lymphknoten-Exstirpation in der Hautklinik wird das pathologische AJCC-Stadium mit IIA festgelegt.

Abbildung: Ansicht des Melanoms im Dermatoskop (Auflichtmikroskop)

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einer Tumordicke von 1 mm (AJCC-Tumorstadium IB) soll eine Untersuchung von Sentinel- beziehungsweise Schild- wächterlymphknoten, also der ersten regionären Lymphkno- ten im jeweiligen Abflussgebiet, erfolgen, da sich hieraus weitere Konsequenzen für eine mögliche adjuvante Therapie und für die Prognoseeinschätzung ergeben. Eine komplettie- rende und möglicherweise für den Patienten belastende Lymphknotendissektion wird bei Mikrometastasen in Senti- nel-Lymphknoten aufgrund aktueller Studienergebnisse nicht mehr empfohlen (4, 5). Bei einer Makrometastasierung führt man auch weiterhin eine komplettierende Lymphkno- tendissektion durch, um das progressionsfreie Überleben zu verbessern.

Bildgebung: Wann und für wen?

Die initiale Ausbreitungsuntersuchung ist ebenfalls an das Tumorstadium angepasst. Bis einschliesslich AJCC-Stadium IIB (also einer Tumordicke von 4 mm, sofern keine Ulzeration des Primärtumors und keine Metastasierung vorliegen) ist bei asymptomatischen Patienten allein die Lymphknotensonogra- fie als Bildgebung erforderlich (6). Zudem wird ab dem Sta- dium IB der Tumormarker Protein S-100 B bestimmt (7).

Eine Schnittbildgebung mittels MRT (Kopf) und CT (Hals, Thorax, Abdomen) oder gegebenenfalls PET-CT wird für Me- lanompatienten als primäre Ausbreitungsdiagnostik erst ab einem AJCC-Stadium IIC empfohlen (8). Es ist vor allem da- rauf hinzuweisen, dass die Bildgebung mittels Röntgen- thoraxaufnahme und Abdomensonografie in keinem Tumor- stadium standardmässig empfohlen wird – aufgrund der ge- ringeren Sensitivität und Spezifität im Vergleich zu anderen Staging-Verfahren (9).

Bessere Prognose dank neuer Therapien

In den letzten Jahren hat sich durch die Einführung zahlreicher wirksamer Therapien die Prognose für Patienten mit metasta- sierten Melanomen entscheidend verbessert. Es wurden adju- vante Melanomtherapien zugelassen, die das Rezidivrisiko um die Hälfte reduzieren (10, 11). Zur adjuvanten Therapie aller

Melanompatienten ab Stadium III kann man eine Immun- therapie mit einem PD-1-Antikörper über 12 Monate durch- führen. Diese Präparate gehören zur Gruppe der Check- point-Inhibitoren. In der Schweiz sind die Substanzen Nivolumab (Opdivo^®) und Pembrolizumab (Keytruda^®) zu- gelassen.

Liegt eine Mutation des aktivierenden BRAF-Onkogens vor, kann man alternativ mit spezifischen BRAF- (Dabrafenib [Tafinlar^®]) und MEK-Inhibitoren (Trametinib [Mekinist^®]) behandeln. Die Kombination eines BRAF- mit einem MEK-Inhibitor erfolgt, um die Wahrscheinlichkeit einer Re- sistenzbildung zu reduzieren und die Verträglichkeit der The- rapie zu verbessern. Die Systemtherapie im fernmetastasier- ten Stadium IV erfolgt ebenfalls mit Checkpoint-Inhibitoren, den PD-1-Antikörpern (Nivolumab oder Pembrolizumab), oder der Kombination aus einem PD-1-Antikörper (Nivolu- mab) und einem CTLA-4-Inhibitor (Ipilimumab [Yervoy^®]) beziehungsweise, bei Vorliegen einer entsprechenden Muta- tion, mit BRAF/MEK-Inhibitoren. Kombinationen oben ge- nannter Therapeutika beziehungsweise ihre sequenzielle Gabe werden derzeit in grossen Studien bezüglich Wirksam- keit und Toxizitätsprofil geprüft.

Die gute Wirksamkeit der Therapie geht erwartungsgemäss mit einer Reihe möglicher Nebenwirkungen einher. Mögliche unerwünschte Wirkungen einer BRAF/MEK-Inhibitor- Therapie sind unter anderem Exantheme, Photosensitivität, Fatigue, Fieber, Übelkeit, Sehstörungen (seröse Retinopathie) und die Verminderung der kardialen Auswurffraktion. Aktu- ell sind drei BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationen verfügbar:

Vemurafenib/Cobimetinib (Zelboraf^®/Cotellic^®), Dabrafenib/

Trametinib (Tafinlar^®/Mekinist^®) und Encorafenib/Binimeti- nib (Braftovi^®/Mektovi^®). Sie unterscheiden sich hinsichtlich häufiger Nebenwirkungen. Dies ermöglicht einen Wechsel bei Auftreten substanztypischer Nebenwirkungen.

Für die Immuntherapie ist besonders auf die mögliche Ent- wicklung von Autoimmunerkrankungen an potenziell allen Organsystemen hinzuweisen. Dabei ist die Rate an schwer- wiegenden Komplikationen im Sinne von Grad-3- bis

Tabelle:

Beispiele häufiger Nebenwirkungen der Immuntherapie bei Melanom

Organsystem Komplikation Symptome Substanz

Gastrointestinal Autoimmunkolitis Diarrhö, Blut im Stuhl v. a. Ipilimumab

Hepatisch Autoimmunhepatitis u. a. Fatigue, Gelenk- oder Muskel- schmerzen, Appetit-/Gewichtsverlust, Übelkeit, Juckreiz, Diarrhö

alle (insbesondere Ipilimumab/

Nivolumab-Kombination)

Pulmonal Pneumonitis Husten, Dyspnoe, Brustschmerzen alle

Endokrinologisch Hypophysitis u. a. Fatigue, Übelkeit, Verwirrtheit PD-1-Antikörper mehr als CTLA-4-Antikörper Adrenalitis Dehydratation, Hypotonie, Hyponatriämie

(–> Schock) Schilddrüsen-

funktionsstörung Symptome der Hypo- oder Hyperthyreose Kardial Myokarditis, Perikarditis,

Myokardinfarkt, Perikard- tamponade, Myokardfibrose

Fatigue, Dyspnoe, Tachykardie, Schwindel Immuntherapie allgemein (selten)

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1 Trabucchi E et al. Low molecular weight hyaluronic acid prevents oxygen free radical damage to granulation tissue during wound healing. Int J Tissue React 2002; 24:

65–71. 2 Chen WY et al. Functions of hyaluronan in wound repair. Wound Repair Regen 1999; 7(2): 79–89. 3 Baux S et al. Étude clinique de l’activité et de la tolérance de Ialugen Plus^® dans le traitement des brûlures. Étude comparative (vs. sulfadiazine argentique), randomisée et multicentrique. Brûlures 2004; 4(4): 233–236.

4 Koller J. Topical treatment of partial thickness burns by silver sulfadiazine plus hyaluronic acid compared to silver sulfadiazine alone: a double-blind, clinical study. Drugs Exp Clin Res 2004; 30(5–6): 183–190. 5 Costagliola M et al. Second-degree burns: a comparative, multicenter, randomized trial of hyaluronic acid plus silver sulfadiazine vs. silver sulfadiazine alone. Curr Med Res Opin 2005; 21(8): 1235–40. + Durchschnittswert, im Vergleich zur Anwendung von Silbersulfadiazin ohne Hyaluronsäure.

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Grad-4-Reaktionen bei der Kombinationstherapie mit Nivo- lumab/Ipilimumab höher als bei einer Monotherapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab.

Häufige Nebenwirkungen und ihre Symptome zeigt die Tabelle. Eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren und den anderen genannten Substanzklassen sollte nur durch onkologisch versierte Ärzte in einem interdisziplinären Set- ting erfolgen, um ein korrektes Management potenziell lebensbedrohlicher Nebenwirkungen sicherzustellen.

Nachsorge

Das Nachsorgeschema ist an das jeweilige Risikoprofil des Melanompatienten adaptiert und erfolgt über einen Gesamt- zeitraum von 10 Jahren, entsprechend der aktuellen S3-Leit- linie Melanom (12). Hier werden in definierten Abständen körperliche Untersuchung, Lymphknotensonografie und Protein-S-100B-Bestimmungen vorgenommen. Ab dem AJCC-Stadium IIC ist zudem in den ersten 3 Jahren eine halbjährliche Schnittbildgebung empfohlen.

Fazit

Dem Allgemeinarzt kommt häufig eine Schlüsselrolle in der primären Diagnostik und Prävention maligner Hauttumoren zu, vor allem wenn bei Patienten ein unzureichendes Be- wusstsein für mögliche Konsequenzen maligner Hautver- änderungen besteht oder ein ärztlicher Erstkontakt ur- sprünglich wegen einer anderen Grunderkrankung zustande kommt. Der Hausarzt informiert seinen Patienten über die Gefahren einer exzessiven Sonnenexposition, überweist im Melanomverdachtsfall an den Dermatologen, beteiligt sich gegebenenfalls an der Nachsorge und am Therapiemonito- ring und hat somit eine wichtige ärztliche Funktion in der primären und sekundären Melanomprävention.

Dr. med. Britta Wolff

Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein

Arnold-Heller-Strasse 3 D-24105 Kiel

E-Mail: bwolff@dermatology.uni-kiel.de

Interessenlage: Die Autorinnen haben keine Interessenkonflikte deklariert.

Literatur:

1. Bechara FG et al.: Statement of the German Society of Dermatosurgery:

surgery margins in the treatment of melanoma in situ. JDDG 2019; 17(9):

949–950.

2. Scolyer RA et al.: (2020) Melanoma pathology reporting and staging. Mod Pathol 2020; 33(Suppl 1): 15–24.

3. Gershenwald JE et al.: Melanoma of the skin. In: Amin MB et al. (eds): AJCC cancer staging manual. 8th ed, New York, Springer, 2017.

4. Angeles CV et al.: Meta-analysis of completion lymph node dissection in sentinel lymph node-positive melanoma. Br J Surg 2019; 106(6): 672–681.

5. Faries MB et al.: (2017) Completion dissection or observation for senti- nel-node metastasis in melanoma. N Engl J Med 2017; 376(23): 2211–2222.

6. Bafounta ML et al.: Ultrasonography or palpation for detection of mela- noma nodal invasion: a meta-analysis. Lancet Oncol 2004; 5(11): 673–680.

7. Mocellin S et al.: The prognostic value of serum S100B in patients with cutaneous melanoma: a meta-analysis. Int J Cancer 2008; 123(10): 2370–

2376.

8. Xing Y et al.: Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging of and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2011; 103(2): 129-142.

9. Hafner J et al.: Baseline staging in cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol 2004; 150(4): 677-686.

10. Long GV et al.: Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mu- tated melanoma. N Engl J Med 2017; 377(19): 1813–1823.

11. Long GV et al.: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monother- apy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long- term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 2017;

28(7): 1631–1639.

12. Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe: Leitlinienprogramm Onkologie. Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. Lang- version 3.2.2019, AWMF Registernummer: 032/024OL, http://www.leit- linienprogramm-onkologie.de/leitlinien/melanom/ (abgerufen am 02.02.2020).