er idiopathische Morbus Parkinson (MP) ist klinisch durch die Kardinalsympto- me einer akinetisch-rigiden Be- wegungsstörung, eines fakultativen (Ruhe-) Tremors sowie reduzierte Stellreflexe charakterisiert. Darüber hinaus kommt es im Krankheitsver- lauf zu kognitiven, emotionalen und vegetativen Veränderungen. Die kli- nische Symptomatik ist zumindest in den ersten Jahren mit der Gabe von L-Dopa gut beeinflußbar, unter- liegt jedoch starken individuellen Schwankungen. In sehr unterschied- lichem Maße kommt es im Verlauf der Erkrankung zu Komplikationen wie Fluktuationen der Beweglich- keit und medikamentös induzierten Psychosen.
Neben dem idiopathischen Mor- bus Parkinson werden eine Reihe von anderen Parkinson-Syndromen abgegrenzt. Man kennt den post- enzephalitischen, durch Neurolepti-
ka induzierten, metabolischen oder toxischen Parkinsonismus. Außer- dem weisen klinische Zeichen wie su- pranukleäre Blicklähmung, orthosta- tische Dysregulationen, zerebelläre Symptome, Pyramidenbahnzeichen oder Kontinenzprobleme auf eine Verwandtschaft zur Erkrankungs- gruppe der Multisystematrophien hin (Tabelle 1). Diese klinischen Zei- chen weisen aber andere pathologi- sche Charakteristika und Verläufe auf (17).
Pathologie
Die klinische Symptomatik des MP wird durch einen ausgeprägten Zelltod neuromelaninhaltiger Neuro- ne in der Pars compacta der Substantia nigra hervorgerufen (mehr als 50pro- zentiger Verlust), der zum Dopamin- mangel im Striatum führt. Andere do- paminerge Systeme sind ebenfalls be- einträchtigt. Neuropathologisch gilt der Nachweis von intrazytoplasmati- schen neuronalen Einschlüssen, den sogenannten Lewy- Körperchen (LK), in der Substantia nigra als erforderlich für die definitive Diagnose. LK findet man außerdem im Locus coeruleus, dem Nucleus basalis, Hypothalamus, dem zerebralen Kortex, kranialen Mo- toneuronen und zentralen und peri- pheren Anteilen des autonomen Ner- vensystems. In den LK sind zahlreiche Proteine angehäuft, unter anderem Neurofilament und Ubiquitin. LK sind für den MP nicht spezifisch. Bei bis zu A-2739 Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 43, 29. Oktober 1999 (43)
Zur Genetik
und Pathogenese des Morbus Parkinson
Olaf Riess
1Rejko Krüger
2Ludger Schöls
2Siegfried Kösel
3Manuel B. Graeber
4Der Morbus Parkinson (MP) gilt im allgemeinen als eine sich spät manifestierende Erkrankung, die sporadisch auftritt. Die kürzlich gelungene Identifizierung der geneti- schen Ursachen einiger familiärer Formen des MP erlaubt folgende Rückschlüsse: Neben den häufigen sporadischen Formen gibt es autosomal dominante und autosomal re- zessive Erbgänge. Beim MP handelt es sich um eine hete- rogene Erkrankungsgruppe. Vier Genorte für den MP wurden bereits chromosomal kartiert, und für drei gene- tisch bedingte Unterformen konnten erste Mutationen identifiziert werden. Bei den häufigen sporadischen For-
men handelt es sich wahrscheinlich um eine polygene Erkrankungs-
gruppe, bei der eine genetische Konstellation mehrerer Genloci zu einer erhöhten Empfänglichkeit gegenüber der Erkrankung führt. Die Charakterisierung der genetischen Grundlagen des MP ermöglicht ein tieferes Verständnis der Pathogenese der Erkrankung und wird möglicherwei- se bei der Entwicklung künftiger Therapiestrategien hilf- reich sein.
Schlüsselwörter: Morbus Parkinson, Parkin-Gen, a-Synuklein, Synukleinopathie
ZUSAMMENFASSUNG
Parkinson’s Disease:
Genetic Background and Pathogenesis
Parkinson’s disease (PD) is a disorder with late manifesta- tions which commonly presents as a sporadic disease.
However, some PD families showing autosomal dominant (ADPD) or autosomal recessive (ARPD) inheritance have been identified and the disease gene has been mapped in four different subtypes. The disease causing mutations have been identified in three subgroups: in the a-synuclein and the UCHL1 gene in ADPD, respectively, and in the parkin gene in ARPD. This indicates that PD represents a hetero-
geneous group of disorders with similar clinical symptoms. The common sporadic isoforms are
most likely caused by additive or synergistic effects of more than one gene including polymorphisms in so-called suscep- tibility alleles. The characterization of the genetic causes of PD will not only lead to an increased knowledge on the pathogenesis of the neurodegenerative process but most likely also influence the development of therapeutic strategies which are targeted to specific isoforms.
Key words: Parkinson’s disease, parkin gene, a-synuclein, synucleinopathy
SUMMARY
D
1 Abteilung für Medizinische Genetik (Direk- tor: Prof. Dr. med. Olaf Riess), Universitätskin- derklinik Rostock
2 Abteilung für Medizinische Genetik und Neurologie (Direktor: Prof. Dr. med. Horst Przuntek), Ruhr-Universität, Bochum
3 Institut für Neuropathologie (Direktor: Prof.
Dr. med. Parviz Mehraein), Klinikum Grossha- dern, München
4 Abteilung Neuromorphologie (Direktor: Prof.
Dr. med. Georg Kreutzberg), Max-Planck-Insti- tut für Neurobiologie, Martinsried
25 Prozent der klinisch diagnostizier- ten MP-Patienten lassen sich neuropa- thologisch keine LK nachweisen. Dies macht deutlich, daß die derzeit ver- breitete Definition des Morbus Par- kinson einen vorläufigen Charakter hat. Es ist zu erwarten, daß ein verbes- sertes Verständnis der genetischen Grundlagen und letztlich der Patho- physiologie des MP zu einer neuen Klassifikation der heute unter dem Begriff MP beziehungsweise der kli- nisch als Parkinsonismus subsumier- ten Erkrankungen führen wird.
Prävalenz und Erbgang
Nach der Alzheimerschen Er- krankung ist der MP die zweithäufig- ste neurodegenerative Krankheit des Menschen. Die Prävalenz des MP ist altersabhängig und beträgt 1,4 Pro- zent bei den 55jährigen, etwa 2,0 Pro- zent bei den 65jährigen und 3,4 Pro- zent bei den 75jährigen. Mit der Zu- nahme der allgemeinen Lebenserwar- tung in den Industrieländern (Grafik 1) ist daher mit einem Anstieg der Prävalenz des MP zu rechnen. Die Zahl der über 65jährigen wird im Jah- re 2 025 auf etwa 800 Millionen (zehn Prozent der Weltbevölkerung) ange- stiegen sein (1997: 390 Millionen).
Pathogenese
Die Ätiologie des MP ist unklar.
Es werden Umweltfaktoren und so- wohl nukleäre als auch mitochondriale Gendefekte diskutiert, die allein oder in Kombination für die Symptomatik verantwortlich sein können. Eine in- tensive Suche nach „Umweltgiften", die möglicherweise für die Pathogene- se des MP relevant sind, hat bisher nicht zu eindeutigen Ergebnissen ge- führt. Auch genetische Ursachen für den MP wurden lange Zeit kontrovers diskutiert. Dabei sollte man jedoch nicht vergessen, daß bei der überwie- genden Mehrzahl der MP-Patienten ei- ne komplexe Erkrankung mit polyge- nem Erbgang oder auch multifaktori- elle Ursachen zugrunde liegen. Ein Erbgang ist daher oft nur schwer defi- nierbar. Allerdings wurden in den letz- ten Jahren einige größere Parkinson- Familien mit autosomal dominantem
beziehungsweise rezessivem Erbgang beschrieben, die die obengenannten Kriterien eines idiopathischen Morbus Parkinson erfüllen. Diese ermöglich- ten eine Kartierung der betroffenen Genorte im menschlichen Genom.
Molekulargenetische Grundlagen des familiären Morbus Parkinson
Bisher konnten vier Genorte für den MP identifiziert werden (Tabelle 2). Diese wurden der zeitlichen Rei- henfolge ihrer chromosomalen Loka- lisation nach mit PARK1, 2, 3 und 4
bezeichnet; der Vererbungsmodus wird dabei nicht berücksichtigt. Es ist bereits jetzt erwiesen, daß es weitere Genorte für den MP geben muß.
PARK1
1996 war es erstmals gelungen, einen Genort für eine autosomal dominante Form des MP mit Hilfe eines großen italienisch-amerikani- schen Stammbaumes auf dem langen Arm von Chromosom 4 zu lokalisie- ren (25). In dieser Region war bereits das Gen a-Synuklein kartiert wor- den, dessen Produkt als Bestandteil von Alzheimer-Plaques bekannt war.
Grafik 1
a
Entwicklung der Altersstruktur der Weltbevölkerung (laut WHO, http://www.who.org/whr/1998/whr-en.htm) bis zum Jahre 2025 (b) im Vergleich zu 1997 (a). Die Zunahme des Anteils der über 65jährigen wird eine star- ke Zunahme der Zahl der Parkinson-Patienten (in Deutschland zirka um den Faktor 4) zur Folge haben.
b
A-2744 (48) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 43, 29. Oktober 1999 Tabelle 1
Differentialdiagnose des Morbus Parkinson
Diagnose Charakteristika Genetik
Morbus Huntington früh beginnendes PS häufig mit autosomal dominant; CAG-Repeat- Westphal-Variante Demenz, positive Familienanamnese Expansion im Huntington-Gen
für Bewegungsstörung
Machado-Joseph-Erkrankung (MJD)/ Ataxie, Dysarthrie, zerebelläre autosomal dominant; CAG-Repeat- Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 Okulomotorikstörung, bei Typ 1 Expansion im MJD1-Gen
Subphänotypen I oder IV auch Dystonie und Spastik
Morbus Wilson Beginn vor dem 50. Lebensjahr; autosomal rezessiv; kupferbindende Kupferausscheidung im 24-Std.-Urin ATPase (ATB7B-Gen)
erhöht; erniedrigtes Coeruloplasmin im Serum
Dopamin sensitive Dystonie Dystonie; früh beginnendes PS autosomal dominant: GTP-
(Segawa-Syndrom) Cyclohydrolase-I-Gen; autosomal
rezessiv: Tyrosinhydroxylase-Gen (?) Parkinson-Dystonie-Syndrom nur auf den Philippinen beschrieben; X-chromosomal rezessiv; Xq13.1
schlechtes Ansprechen auf L-Dopa
familiärer Tremor überwiegend Haltetremor; häufig autosomal dominant; 3q13; 2p22–p25 alkoholsensitiv
frontotemporale Demenz mit PS mit früh einsetzender Demenz; autosomal dominant; 17q21–q22 Parkinsonismus (Morbus Pick) schlechtes Ansprechen auf L-Dopa; (Tau-Gen)
fakultativ Spastik und Amyotrophie
diffuse Lewy-Körperchen- Parkinson-Demenz-Komplex autosomal dominant; sporadisch?
Erkrankung
Multisystematrophie Olivo-ponto-zerebelläre Atrophie; sporadisch PS mit vegetativer Störung und zerebel-
lärer Beteiligung beziehungsweise Spa- stik; nur geringe Besserung auf L-Dopa;
charakteristische Neuropathologie
progressive supranukleäre Blick- Beginn nach dem 40. Lebensjahr; sporadisch parese (PSP; Steele-Richardson- vertikale Blickparese nach unten;
Olszewski-Syndrom) Frontalhirnzeichen
kortiko-basale Degeneration Apraxie; Dystonie; alien hand syndrome; sporadisch mangelhaftes Ansprechen auf L-Dopa
toxisch bedingtes Parkinson-Syndrom MPTP, Pb, Mn, CO und andere keine entzündliches Parkinson-Syndrom postenzephalitisch; AIDS-Enzephalo- keine
pathie; selten bei MS, SLE
vaskuläres Parkinson-Syndrom Stammganglieninsult(e); SAE keine medikamentöses Parkinsonoid Dopaminantagonisten, Flunarizin keine
und andere
Pseudo-Parkinson-Syndrome Normaldruckhydrozephalus keine frontale Tumoren
Boxer-Enzephalopathie PS, Parkinson-Syndrom; SAE, subcortical arteriosclerotic encephalopathy;
MPTP, 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridin; PSP, progressive supranuclear palsy
Die Suche nach Mutationen im a-Sy- nuklein-Gen von MP-Patienten ergab eine Missense-Mutation (Grafik 2), welche zu einer Aminosäuresubstitu- tion von Alanin zu Threonin an der Position 53 (Ala53Thr) des Proteins führt (26). Wir konnten eine weitere Mutation (Ala30Pro) in einer deut- schen Familie mit autosomal domi- nantem Erbgang nachweisen (14).
Immunhistochemische Untersuchun- gen zeigten, daß a-Synuklein ein we- sentlicher Bestandteil der LK ist (27) (Abbildung), aber daß es auch im Ge- hirn von Patienten mit Multisystem- atrophie, bei Demenz mit LK-Patho- logie und bei der LK-Variante der Alzheimer-Erkrankung (siehe oben) vorkommt (29, 30). Der Zusammen- hang zwischen a-Synuklein-Anhäu- fung, LK-Pathologie und selektivem Zelltod in der Substantia nigra ist nach wie vor ungeklärt. a-Synuklein kommt auch im Gehirn von Patien-
ten mit sporadischem MP vor, bei denen keine Mutationen im a-Synu- klein-Gen nachgewiesen werden konnten (14).
a-Synuklein wurde als Bestand- teil von Synaptophysin-immunore- aktiven präsynaptischen axonalen Endigungen identifiziert, was auf seine Funktion im synaptischen Vesi- keltransport schließen lassen könn- te. Mutationen im a-Synuklein-Gen beeinträchtigen die Struktur dieses normalerweise ungefalteten Pro- teins. Sowohl a-Synuklein mit der Ala30Pro als auch der Ala53Thr Mu- tation kann mit sich selbst aggregie- ren und formt amyloidähnliche Fila- mente (3). Darüber hinaus ist die Bindung von mutiertem a-Synuklein an neuronale Vesikel stark vermin-
dert (11). Interessanterweise kommt es bei der Koexpression von a-Synu- klein mit dem interagierenden Pro- tein Synphilin-1 in Zellkultur zu eo- sinophilen zytoplasmatischen Inklu- sionen (5). Insgesamt unterstützen die biochemischen Analysen eine Rolle von a-Synuklein in der Patho- genese des MP.
PARK2
In der japanischen Bevölkerung wurde eine autosomal rezessive Form eines sich früh manifestierenden Par- kinsonismus beschrieben, dessen pa- thologisches Merkmal eine selektive Degeneration dopaminerger Neuro- ne der Zona compacta der Substantia nigra ist. Die Erkrankung beginnt ty- pischerweise vor dem 40sten Lebens- jahr mit Rigidität, Tremor, Bradykine- sie, Standunsicherheit und milder Fußdystonie. Sie hat einen milden
Verlauf und spricht sehr gut auf die Gabe von L-Dopa an. Häufig und frühzeitig werden durch L-Dopa in- duzierte Dyskinesien und eine Ab- nahme der Symptomatik nach dem Schlaf beobachtet. Die Neuropatho- logie ähnelt der des klassischen MP;
LK fehlen jedoch.
Der Genort für diese Form des Parkinsonismus wurde auf dem Chromosom 6 des Menschen lokali- siert (21) und PARK2 genannt. Aus dieser chromosomalen Region wurde ein Gen isoliert (12), welches bei ei- nigen der juvenilen japanischen Pati- enten homozygote Deletionen auf- wies (Tabelle 2). Eine intensive Suche nach weiteren Mutationen ergab, daß auch Punktmutationen für die Er- krankung verantwortlich sein kön-
nen (Grafik 3). Erste Hinweise für das Vorkommen von Mutationen im Parkin-Gen wurden auch bei eu- ropäischen Patienten mit frühem Er- krankungsalter gefunden (20). Das Parkin-Protein hat am aminotermi- nalen Ende Ähnlichkeiten mit Ubi- quitin, die Funktion ist jedoch noch nicht bekannt.
PARK3
In drei deutschen Familien und einer dänischen Parkinson-Familie mit autosomal dominantem Erbgang konnte kürzlich ein Genort (PARK3) auf dem kurzen Arm von Chromosom 2 (2p13) identifiziert werden (7). Das entsprechende Gen konnte bisher noch nicht isoliert werden. Dieser Gen- ort ist aus mehreren Gründen beson- ders interessant. Zum einen scheint die Penetranz der Mutation nur etwa 40 Prozent zu betragen, das heißt nur
40 Prozent der Mutationsträger ent- wickeln im Laufe ihres Lebens die Er- krankung. Daher könnte dieser Gen- ort auch für die sporadischen Formen des MP relevant sein. Das durch- schnittliche Erkrankungsalter in die- sen Familien wird mit etwa 59 Jahren (45 bis 82 Jahre) angegeben. Neuro- pathologisch wurden neuronaler Zell- verlust, Gliose und Lewy-Körper ge- funden.
PARK4
Abgesehen von den wenigen größeren MP-Stammbäumen, die für genetische Kopplungsanalysen bei der Identifizierung neuer Genorte erforderlich sind, verfolgt man ge- genwärtig die Strategie der Mutati- Tabelle 2
Chromosomale Lokalisation der Genorte des Morbus Parkinson
Genort Chromosomale Vererbungsmodus Kandidatengen Mutationstyp Lewy-Körper-
Lokalisation Pathologie
PARK1 4q21–23 autosomal dominant a-Synuklein Punktmutationen Ja PARK2 6q25–27 autosomal rezessiv Parkin Deletionen und Punktmutationen Nein
PARK3 2p autosomal dominant Nicht bekannt Nicht bekannt Ja
PARK4 4p15 autosomal dominant UCHL1 (?) Punktmutation (?) Ja
onsanalyse von Kandidatengenen, die in den Prozeß der Krankheitsent- stehung involviert sein könnten. So konnte die Gruppe von Dr. Polyme- ropoulos (NIH) einen Aminosäu- reaustausch (Ile93Met) im Gen für die Ubiquitin-carboxyterminale Hy- drolase L1 (UCHL1) in einer deut-
schen Familie identifizieren (19).
Die Erkrankung begann bei beiden betroffenen Geschwistern etwa im 50sten Lebensjahr mit Ruhetremor.
In der Folgezeit entwickelten sich Rigidität, Bradykinesie sowie Stand- unsicherheit. Die Symptome bes- serten sich unter der Gabe von L- Dopa. Der transmittierende Vater als Überträger des Gendefekts war unauffällig, was auf eine unvollstän- dige Penetranz der Mutation schließen läßt. Biochemisch führt die Ile93Met-Substitution zu einer etwa 50prozentigen Reduktion der kata- lytischen Aktivität des Enzyms (19), das auch in LK nachgewiesen wer- den konnte (Überblick in 24). Muta- tionen im UCHL1-Gen scheinen je- doch sehr selten zu sein. Bei mehr als 300 deutschen Parkinson-Patienten konnten wir keine Mutation nach- weisen. Darüber hinaus wurde kürz- lich der Genort einer autosomal do- minanten MP-Familie in die chro- mosomale Region 4p15 kartiert (6), Mutationen in der kodierenden Re- gion des UCHL1-Gens wurden je- doch ausgeschlossen. Klinisch be- sonders wichtig ist die Tatsache, daß in einem Familienzweig dieses Par- kinson-Stammbaumes ein dominant vererbter isolierter Tremor auftritt.
Derzeit ist noch offen, ob Mutatio- nen im UCHL1-Gen zum MP führen. Ein weiterer Genort auf dem kurzen Arm des Chromosom 4 ist aber gesichert.
Mitochondriale Formen
Seit einigen Jahren gibt es zu- nehmend Hinweise, daß Mutationen im mitochondrialen Genom für eine Untergruppe von Parkinson-Patien- ten von Bedeutung sein können (8,9).
Im Jahre 1983 hatten Langston und
Mitarbeiter die Beobachtung gemacht, daß ein Neurotoxin mit der Be- zeichnung MPTP (1-Methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetra-hydropyridin) bei Prima- ten ein dem MP ähnliches Syndrom auslöst. Später wurde bekannt, daß dieses Toxin den Komplex I der in den Mitochondrien lokalisierten At- mungskette inhibiert. Diese Befunde haben große Aufmerksamkeit gefun- den, weil mehrere Gruppen unabhän- gig voneinander einen sowohl der Hirnregion als auch einen krankheits- spezifischen funktionellen Defekt des Komplexes I der Atmungskette in der Substantia nigra von Parkinson-Pati-
enten nachweisen konnten. Neben der ATP-Produktion dient die At- mungskette dem Abbau reaktiver Stoffwechselmetabolite. Solche Radi- kale entstehen bei der Dopaminsyn- these in der Substantia nigra bereits unter physiologischen Bedingungen in besonders großer Menge. Man schätzt, daß zwischen 10 und 30 Pro- zent aller Parkinson-Patienten einen Defekt des biochemischen Komple- xes I aufweisen (AHV Schapira, Kyoto, November 1998). Die Seltenheit der maternalen Vererbung des MP (28) spricht nicht grundsätzlich gegen eine mitochondriale Genese der Krank- heit, da ein maternaler Erbgang auch bei klassischen mitochondrialen Krankheiten fehlt (LHON, MELAS und MERFF) (siehe Glossar). Derzeit erscheint es am wahrscheinlichsten, daß bei MP mitochondriale Mutatio- nen vorwiegend eine unterstützende Wirkung haben (Erhöhung der Sus- zeptibilität). Es laufen mehrere Studi- en, die das Ziel einer kompletten Se- quenzierung des mitochondrialen Ge- noms bei einer größeren Zahl von Parkinson-Patienten haben (13).
Sporadische Formen
Es kann als sicher gelten, daß ein großer Anteil der MP-Fälle durch po- lygene beziehungsweise multifaktori- elle Ursachen bedingt ist. Molekular- genetische Untersuchungsmethoden
A-2746 (50) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 43, 29. Oktober 1999
A3OP A53T
KTKEGV-Motiv NAC
Grafik 2
Schematische Darstellung der Punktmutationen im a-Synuklein-Gen in Familien mit autosomal dominant ver- erbtem Parkinson-Syndrom.
Abbildung: Lewy-Körper (LK) (Pfeile) in Nervenzellen der Substantia nigra eines 76jährigen männlichen Pati- enten mit idiopathischem Morbus Parkinson. Das linke Photo zeigt das klassische Erscheinungsbild eines LK in der HE-Färbung. Die Zellkerne sind blau gefärbt. In der rechten Abbildung ist insbesondere der Hof eines LK stark für a-Synuklein positiv (blau-schwarze immunzytochemische Markierung). Die Zellkerne sind in dieser Abbildung rot gegengefärbt (Kernechtrot). N, Nervenzelle. Vergrößerung: zirka um den Faktor 1000.
leisten auch hier einen Beitrag zur Aufklärung der Pathogenese. Hierbei bedient man sich sogenannter Asso- ziationsstudien, bei denen die Häufig- keit von Polymorphismen in Kandida- tengenen in einer Gruppe von Patien- ten mit der von Kontrollpersonen ver- glichen wird. Letztendlich definiert man für den Träger eines Allels oder einer Kombination von Allelen ein re- latives Risiko, die Erkrankung zu be- kommen.
Die Symptomatik des MP beruht im wesentlichen auf einer gestörten dopaminergen Signaltransduktion innerhalb des nigrostriatalen Sy- stems. Insofern stellen Gene, welche Proteine aus den Bereichen dopa- minerge Transmission, Dopamin- transport und Dopaminmetabolis- mus kodieren, gute Kandidaten für Assoziationsstudien dar. Aus der Gruppe der Dopaminrezeptoren, die nach ihren pharmakologischen Ei- genschaften in die D1-Familie (D1 und D5) und D2-Familie (D2-D4) unterteilt werden, zeigte nur eine In- tronvariante im D2-Rezeptorgen sig- nifikante Unterschiede in der Allel- verteilung zwischen MP-Patienten und Kontrollen (23).
Dopamin wird im wesentlichen über die Monoaminoxidase (MAO) und die Catechol-O-methyltrans- ferase (COMT) metabolisiert. In do- paminergen Neuronen lassen sich zwei Isoformen der Monoaminoxida- se (A und B) unterscheiden, deren Polymorphismen mittels Assoziati- onsstudien untersucht wurden. Die bisherigen Ergebnisse hierzu sind je- doch widersprüchlich (4, 16).
Der Dopamintransporter (DAT) ist für die Dopaminwiederaufnahme in präsynaptische Nervenendigungen verantwortlich und gilt als sensibler Marker für einen Verlust präsynapti- scher dopaminerger Nervenendigun- gen im Striatum. Darüber hinaus wird für den DAT eine Rolle im Rahmen der Schädigung dopaminerger Neuro- ne durch Umwelttoxine diskutiert. So wird das Neurotoxin MPP+, ein Ab- bauprodukt des MPTP, selektiv durch Dopamintransporter in präsynapti- sche Nervenendigungen aufgenom- men, wo es über eine Schädigung der Mitochondrien zum Untergang dopa- minerger Neurone führt. In Studien mit einem nicht kodierenden Poly-
morphismus wurde eine positive As- soziation mit Morbus Parkinson nach- gewiesen (18).
Die Entdeckung, daß MPTP, welches aufgrund chemischer Eigen- schaften Ähnlichkeit mit bekannten Herbiziden besitzt, beim Menschen das Bild des Parkinsonismus auslö- sen kann, und die Tatsache, daß epi- demiologische Untersuchungen ein drei- bis vierfach erhöhtes Risiko für MP durch Pestizid- und Herbizid- exposition zeigen, mündeten in der
sogenannten Xenobiotikahypothese des MP. Dabei wird ein erhöhtes Risi- ko, an MP zu erkranken, für Individu- en postuliert, die gegenüber Umwelt- stoffen exponiert sind, die sie auf- grund ihrer genetischen Prädispositi- on nicht adäquat verstoffwechseln können. Im Rahmen genetischer Stu- dien wurden Polymorphismen in En- zymen des Xenobiotikastoffwechsels auf Assoziation mit MP untersucht.
Für das zum Cytochrom P450-System gehörende Enzym Debrisoquin-Hy- droxylase (CYP2D6) fanden sich da- bei widersprüchliche Ergebnisse. Un- tersuchungen der N-Acetyl-trans- ferase 2 (NAT2) hingegen ergaben Hinweise auf eine Rolle der so- genannten Slow-Acetylator-Variante dieses entgiftenden Enzyms in der Pathogenese des MP (1, 2). Die Be- deutung der Exposition gegenüber Pestiziden für das Risiko, an MP zu erkranken, konnte bei der Untersu-
chung von funktionellen Polymor- phismen im Glutathion-Transferase- Gen (GST) erstmals auf molekular- genetischer Basis nachgewiesen wer- den (22).
Es ist derzeit unklar, wie sich die obengenannten Hypothesen und Be- funde mit der Funktion der bereits identifizierten und für die Pathogene- se des MP relevanten Proteine a-Sy- nuklein, Parkin und UCHL1 verein- baren lassen. Mögliche Hinweise er- gab aber eine Assoziationsstudie über
einen Promotorpolymorphismus im a-Synuklein-Gen, bei dessen Trägern ein erhöhtes Risiko für MP gezeigt werden konnte (15).
Ausblick
Die Identifizierung der Gene und Mutationen für den MP wird un- ser Wissen über die Pathogenese die- ser Krankheit maßgeblich erweitern.
Mit der Klonierung der a-Synuklein- und Parkin-Gene sind wesentliche Erfolge bei der Aufklärung monogen vererbter Formen des MP gelungen.
Für die häufigeren sporadischen Vari- anten spiegeln die genannten Hypo- thesen die verschiedenen Ansätze zur Erklärung der Pathogenese des MP wider. Die zum Teil widersprüchli- chen Ergebnisse der Assoziationsstu- dien bedürfen noch weiterer Bearbei- tung, zumal es sich vielfach um Be-
Q311X Q34R
N52M
P159L
R256C T415N
T240R R275W K161N
W74C 1 bp del W453X
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Exons
RING-Finger Motiv Ubiquitin-ähnliche Domäne
Casein kinase II Konsensus-Sequenz deletierte Bereiche
Grafik 3
Schematische Darstellung der Mutationen im Parkin-Gen in Familien mit autosomal rezessiv vererbtem Par- kinson-Syndrom.
A-2748 (52) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 43, 29. Oktober 1999 funde handelt, die mit nicht kodieren-
den Polymorphismen erhoben wor- den sind.
Verschiedene Gruppen arbeiten derzeit weltweit an transgenen Tier- modellen des MP, was zu einem ver- besserten Verständnis der Pathome- chanismen führen wird, vor allem aber für die Entwicklung neuer Medi- kamente äußerst hilfreich sein dürfte.
Es ist ferner absehbar, daß die An- wendung unterschiedlicher Therapie- strategien bei den einzelnen geneti- schen Unterformen erforderlich sein wird. Die in Einzelfällen durch die molekulargenetische Analyse eben- falls mögliche präsymptomatische (prädiktive) Diagnostik sollte mit äußerster Zurückhaltung und nur un- ter Berücksichtigung der Richtlinien durchgeführt werden, die sich an die Beratung bei anderen sich spät manifestierenden genetisch beding- ten Erkrankungen (Chorea Hunting- ton, spinozerebelläre Ataxien) anleh- nen (10).
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-2739–2748 [Heft 43]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Son- derdruck beim Verfasser und über die Inter- netseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Olaf Riess
Abteilung für Medizinische Genetik Universitätskinderklinik
Universität Rostock Postfach 10 08 88 18055 Rostock
Glossar
MP Morbus Parkinson LK Lewy-Körper LHON Lebersche hereditäre
Optikusneuropathie MELAS mitochondrial encepha-
lomyopathy, lactic acido- sis and stroke-like episo- des
MERFF myoclonic epilepsy with ragged-red fibres
Frei verkäufliche Analgetika wer- den in hohem Umfang konsumiert, wo- bei das Sicherheitsprofil bezüglich un- erwünschter Wirkungen recht unter- schiedlich ist. Die Autoren berichten über das Ergebnis der sogenannten PAIN-Studie, die in Frankreich durch- geführt wurde. Patienten im Alter zwi- schen 18 und 75 Jahren nahmen daran teil, die kurzfristig wegen leichter bis mäßiger Schmerzen eine analgetische Behandlung benötigten. Die Patienten erhielten für ein bis sieben Tage entwe- der 500 mg Aspirin-Tabletten, 200 mg Ibuprofen Tabletten oder 500 mg Para- cetamol-Tabletten. Sie erhielten insge- samt 42 Stück und durften bis zu sechs Tabletten pro Tag einnehmen. Der analgetische Effekt wurde in einem Schmerztagebuch festgehalten. Insge- samt nahmen an der Studie 8 677 Pati- enten teil, die von 1 108 Allgemeinme- dizinern ärztlich betreut wurden. 48 Prozent der Patienten klagten über Schmerzen des Bewegungsapparates, 31 Prozent über Grippesymptome. Un- erwünschte Wirkungen wurden bei
Aspirin in 18,7 Prozent, bei Ibuprofen in 13,7 Prozent und bei Paracetamol in 14,5 Prozent angegeben. Ibuprofen er- wies sich dem Paracetamol als äquipo- tent; beide Substanzen wurden besser vertragen als Aspirin. Beschwerden von Seiten des Verdauungstraktes wa- ren unter Ibuprofen signifikant seltener zu finden als unter Paracetamol und Aspirin. Insgesamt wurden sechs Fälle einer gastrointestinalen Blutung regi- striert, vier unter Paracetamol und zwei unter Aspirin. Die Autoren kommen zu dem Schluß, als Mittel der Wahl zur kurzfristigen Schmerztherapie Ibupro- fen zu empfehlen, da Aspirin weniger gut toleriert wird und Paracetamol in Überdosierung hepatotoxisch wirkt. w Moore N, van Ganse E, Le Parc JM et al.:
The PAIN study: paracetamol, aspirin and ibuprofen new tolerability study. A large- scale, randomised clinical trial comparing the tolerability of aspirin, ibuprofen and paracetamol for short-term analgesia.
Clin Drug Invest 1999; 18: 89–98.
Department of Pharmacology, Univer- sité Victor Segalen, Hôpital Pellegrin, 33076 Bordeaux, Frankreich.
Paracetamol, Aspirin oder Ibuprofen als Schmerzmittel
Bei Patienten einer Intensivstati- on ist eine blutende Reflux-Ösophagi- tis die häufigste Ursache für Haemate- mesis oder Teerstuhl. Bislang hat man eine mechanische Irritation durch eine Magenverweilsonde oder einen sau- ren Reflux entlang der Sondenleit- schiene für dieses Phänomen verant- wortlich gemacht. Die Autoren be- richten über eine prospektive Studie an 25 kritisch kranken Patienten, die künstlich beatmet werden mußten und bei denen eine 24-Stunden-pH-Metrie und eine Messung des Gallerefluxes mit der Bilitec-Sonde parallel durch- geführt wurden. Vor Studienbeginn wurde eine Spiegelung der Speiseröh- re durchgeführt, um eine präexistente Ösophagitis auszuschließen.
Nach durchschnittlich fünf Tagen Beatmung wiesen 48 Prozent der Pati- enten eine erosive Ösophagitis auf. Nur zwei von zwölf boten einen pathologi- schen sauren Reflux, zwölf einen pa-
thologischen Gallereflux. Präsenz und Schweregrad der Ösophagitis waren signifikant mit dem Magenresidualvo- lumen und dem Gallereflux korreliert.
Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß sich trotz der heute üblichen säure- suppressiven Therapie eine Ösophagi- tis bei kritisch kranken Patienten, die mechanisch beatmet werden müssen, sich innerhalb weniger Tage mani- festiert. Unter pathogenetischen Ge- sichtspunkten ist offensichtlich eine chemische Schädigung durch Gallere- flux für die Ösophagitis verantwortlich
zu machen. w
Wilmer A, Tack J, Frans E et al.: Duode- nogastroesophageal reflux and esopha- geal mucosal injury in mechanically ven- tilated patients. Gastroenterology 1999;
118: 1193–1299.
Department of General Internal Medi- cine/Medical Intensive Care Unit and Department of Gastroenterology, Uni- versity Hospital Gasthuisberg, Catholic University of Leuven, Belgien.
