BUNDESÄRZTEKAMMER
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft
Antiarrhythmika der Klassen I und III
Bundesgesundheitsamt: Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II
BEKANNTGABEN
Das Bundesgesundheitsamt (BGA) hat mit Bescheid vom 5. 7. 1993 die be- troffenen pharmazeutischen Unterneh- mer darüber informiert, daß die Zulas- sungen für die o. g. Arzneimittel mit Wir- kung vom 1. 10. 1993 wie folgt geändert werden:
1. Die Anwendungsgebiete der Anti- arrhythmika der Klassen I a und I c sind wie folgt zu beschränken:
„Symptomatische und behandlungs- bedürftige tachykarde supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen, wie z. B. AV- junktionale Tachykardien, supraventriku- läre Tachykardien bei WPW-Syndrom oder paroxysmales Vorhofflimmern.
Schwerwiegend symptomatische ventri- kuläre tachykarde Herzrhythmusstörun- gen, wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind."
2. Die Anwendungsgebiete der Anti- arrhythmika der Klasse I b sind wie folgt zu beschränken:
„Schwerwiegend symptomatische ven- trikuläre tachykarde Herzrhythmusstö- rungen, wenn diese nach Beurteilung des Arztes lebensbedrohend sind."
3. Die Anwendungsgebiete der Anti- arrhythmika der Klasse III sind wie folgt zu beschränken:
„Symptomatische und behandlungs- bedürftige tachykarde supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen wie z. B. AV- junktionale Tachykardien, supraventriku- läre Tachykardien bei WPW-Syndrom oder paroxysmales Vorhofflimmern.
Schwerwiegend symptomatische ven- trikuläre tachykarde Herzrhythmusstö- rungen."
4. Unberührt von diesen genannten Anwendungsgebieten bleiben zusätzli- che, aufgrund besonderer Risiken bereits vorgesehene Einschränkungen, z. B. als Therapeutikum der 2. Wahl.
5. Die Gebrauchs- und Fachinforma- tionen sind wie folgt zu ändern:
a) Im Abschnitt „Nebenwirkungen"
ist bei den Antiarrhythmika der Klassen I und III folgende Formulierung aufzuneh- men: „Proarrhythmische Wirkungen, in Form von Veränderungen oder Verstär- kung der Herzrhythmusstörungen, die zu starker Beeinträchtigung der Herztätig- keit mit der möglichen Folge des Herz- stillstandes führen können."
b) Im Abschnitt „Gegenanzeigen" ist bei den Antiarrhythmika der Klasse I a—c folgende Formulierung aufzunehmen:
„Innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt oder bei einge- schränkter Herzleistung (linksventrikulä- res Auswurfvolumen geringer als 35 Pro- zent), außer bei Patienten mit lebensbe- drohenden ventrikulären Herzrhythmus- störungen."
c) Im Abschnitt „Art und Dauer der Anwendung" ist bei den Antiarrhythmika der Klasse I folgender Hinweis aufzuneh- men:
„Bei der Anwendung ist zu berück- sichtigen, daß bisher für kein Antiar- rrhythmikum der Klasse I nachgewiesen werden konnte, daß eine Behandlung der Herzrhythmusstörungen eine Lebensver- längerung bewirkt."
6. Im Abschnitt „Dosierung" ist in die Fachinformation der Antiarrhythmika der Klassen I und III folgender Text auf- zunehmen:
„Die Einstellung auf das Antiarrhyth- mikum bei ventrikulären Herzrhythmus- störungen bedarf einer sorgfältigen kar- diologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein einer kardiologischen
Anfang 1993 wurde vom Bundesge- sundheitsamt die Zulassung für Ciclospo- rin um die Indikation „schwerste thera- pieresistente Formen der Psoriasis" er- weitert. Nach eingehender Diskussion der damit verbundenen Probleme in ih- rem Ausschuß „Unerwünschte Arznei- mittelwirkungen" sieht sich die AKDÄ veranlaßt, folgende Hinweise zu geben:
Angesichts der bekannten, dosisabhän- gigen, schwerwiegenden unerwünschten
Wirkungen von Ciclosporin sollte dieser Arzneistoff in der Indikation „schwerste the-
rapieresistente Form der Psoriasis" nach Auffassung der Arzneimittelkommission in
den ersten Jahren nach der Zulassung für diese neue Indikation nur in Fachkliniken
Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit einer Monitorkontrolle erfolgen. Wäh- rend der Behandlung sollten in regelmä- ßigen Abständen Kontrolluntersuchun- gen vorgenommen werden (z. B. in Ab- ständen von einem Monat mit Standard- EKG bzw. drei Monaten mit Langzeit- EKG und gegebenenfalls Belastungs- EKG). Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z. B. Verlängerung der QRS- Zeit bzw. QT-Zeit um mehr als 25 Pro- zent oder der PQ-Zeit um mehr als 50 Prozent bzw. einer QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmusstörungen, sollte eine The- rapieüberprüfung erfolgen."
Die Anordnung der o. g. Maßnahmen ist lt. BGA nach den vorliegenden wis- senschaftlichen Erkenntnissen sowie nach Auswertung der eingegangenen Stellungnahmen der betroffenen phar- mazeutischen Unternehmer geboten, um die bei der Anwendung von Antiarrhyth- mika auftretenden Risiken zu vermin- dern, da andernfalls der begründete Ver- dacht besteht, daß die Risiken dieser Arzneimittel ihre Anwendung im Sinne des § 5 Abs. 2 und § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG als medizinisch nicht vertretbar erschei- nen lassen.
Die ausführliche Begründung des BGA kann bei der Geschäftsstelle der Arzneimittelkommission angefordert werden.
Arzneimittelkommission der Deut- schen Ärzteschaft, Aachener Straße 233-237, 50931 Köln, Tel: 02 21/
40 04-5 20, Fax: 02 21/40 04-5 39.
eingesetzt und die Therapie auch bei den empfohlenen niedrigen Dosierungen von 2,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht/Tag genau über- wacht werden.
1. Unerwünschte Wirkungen
Auf das Auftreten folgender, in der Transplantationsmedizin bereits bekann- ter unerwünschter Wirkungen muß auch bei der sogenannten „Niedrigdosis-The- rapie" geachtet werden (es empfiehlt sich, die Fachinformation des Herstellers anzufordern, in der eine vollständige Aufzählung aller unerwünschten Wir- kungen enthalten ist):
dosisabhängige Einschränkung
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft
Ciclosporin zur Therapie schwerster,
therapieresistenter Formen der Psoriasis:
Risiken und Anwendungshinweise
A1-2078 (46) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 30, 30. Juli 1993
BEKANNTGABEN
der Nierenfunktion und Gefahr einer in- terstitiellen Nephritis
D Blutdruckerhöhung
D Begünstigung von Infektionen D Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen (siehe Fachinformation des Herstellers), z. B. kann die gleichzei- tige Einnahme nichtsteroidaler Antirheu- matika zu einer signifikanten Verschlech- terung der Nierenfunktion führen!
D Auftreten von Lymphomen.
Jede Therapie mit immunsuppressi- ven Wirkstoffen schließt das Risiko der erhöhten Inzidenz von Tumoren mit ein.
Da eine Grenzdosis für die Stimulation des Wachstums von Tumoren nicht fest- steht, läßt sich nicht sagen, ob bei der so- genannten „Niedrigdosis-Therapie" mit Ciclosporin ebenfalls wie bei den hohen Dosen in der Transplantationsmedizin mit der Entstehung bösartiger Tumoren, insbesondere der Haut, zu rechnen ist.
Auf sie sollte jedenfalls bei dieser Indika- tion besondere Aufmerksamkeit gerich- tet sein; zumal bei Patienten mit Psoriasis bereits ein erhöhtes Risiko aufgrund vor- angegangener Therapien (z. B. PUVA- Therapie) bestehen kann.
2. Überwachung der Therapie Das mögliche Auftreten schwerer un- erwünschter Wirkungen von Ciclosporin erfordert — wie in der Transplantations- medizin — eine fortlaufende Überwa- chung. Dies schließt eine sorgfältige Be- achtung der Kontraindikationen, eine engmaschige Überwachung der Nieren- funktion und des Blutdrucks ein. Zu Be- ginn der Therapie sollten die Serumkrea- tininspiegel zweimal pro Woche kontrol- liert werden. Die Abstände der Kontrol- len können in den ersten drei Monaten allmählich vergrößert werden bis zu 14tä- gigen Intervallen. Bei stabilem Gesamt- zustand können dann die Kontrollen eventuell nur einmal pro Monat durchge- führt werden. Wichtige weitere Einzel- heiten sind der Fachinformation zu ent- nehmen.
Die Dosierung von Ciclosporin soll vor allem der Nierenfunktion angepaßt wer- den (1). Trotzdem kann die zusätzliche Bestimmung der Konzentration von Cic- losporin im Vollblut sinnvoll sein, da sich die interindividuellen Unterschiede der Blutspiegel als außerordentlich hoch er- wiesen haben: bei einer Dosis von 5 mg/
kg Körpergewicht/Tag — der maximalen Dosis bei Psoriasis — wird der Grenzbe- reich der Blutkonzentration (200-400 ng/
ml), von dem ab das Risiko unerwünsch- ter Wirkungen zunimmt, nicht selten überschritten (2, 3). Dies gilt auch bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneistof- fen, die das Arzneistoff-abbauende En-
zymsystem hemmen. Weiterhin sollte in diesem Zusammenhang auch bedacht werden, daß eine inverse Beziehung zwi- schen Körperfett und der pro kg Körper- gewicht benötigten Dosis an Ciclosporin besteht: fettleibige Patienten haben bei gleicher Dosierung höhere Blutspiegel als schlanke Personen (4).
N.B.: Vor Beginn der Therapie mit Cic- losporin sollen folgende Basiswerte ermit- telt werden, um spätere, durch den Arz- neistoff verursachte Veränderungen fest- stellen zu können:
1. Ausschluß eines Bluthochdruckes 160/90 mmHg)
2. Mindestens dreimaliges Bestimmen des Serumkreatinins (Interpretation des Ergebnisses unter Berücksichtigung des Alters, des Geschlechtes und des Körper- gewichtes)
3. Bestimmung der Serumwerte von Bilirubin, der Leberenzyme, der Elektro- lyte, der Fette und der Harnsäure.
Bei Patienten, bei denen unter der maximal empfohlenen Dosis von Ciclo- sporin (5 mg/kg Körpergewicht/Tag) kei- ne ausreichende Besserung des Krank- heitsbildes erzielt worden ist, muß die Behandlung beendet werden. Die An- wendungsdauer von Ciclosporin beträgt in der Regel 12 Wochen.
A. Verfahren
Die zuständige Ärztekammer bestä- tigt der antragstellenden Ärztin/dem an- tragstellenden Arzt, daß sie/er sowohl über das für den Umgang mit Methadon erforderliche pharmakologische Wissen als auch über Kenntnisse der Drogen- sucht selbst verfügt, bei Vorliegen folgen- der Voraussetzungen:
1. Nachweis von 3 Jahren ärztlicher Tätigkeit.
2. Erfolgreiche Teilnahme an einem achtstündigen Einführungsseminar auf der Grundlage eines strukturierten Cur- riculums. Voraussetzung für die Teilnah- me an diesem Seminar ist das Studium ei- nes von der Ärztekammer erstellten Lehr- und Informationskompendiums zu den Inhalten des nachfolgenden The- menkataloges (s. Abs. B).
3. Im Anschluß an die Basisqualifika- tion wird die berufsbegleitende regelmä- ßige Teilnahme an „Fortbildungszirkeln zum Drogenentzug und zur Methadon- Substitution" empfohlen.
Die Arzneimittelkommission bittet die Ärzte, auch weiterhin über Ver- dachtsfälle unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit der Gabe von Ciclo- sporin zu berichten — entweder formlos, telefonisch oder per Telefax oder auf den in regelmäßigen Abständen im Deut- schen Ärzteblatt auf der vorletzten Um- schlagseite erscheinenden Berichtsbogen an folgende Anschrift:
Arzneimittelkommission der Deut- schen Ärzteschaft, Aachener Straße 233-237, 50931 Köln, Tel: 02 21/
40 04-5 16, Fax: 02 21/40 04-5 39.
Handelspräparate:
Sandimmun, Lösung zum Einnehmen Sandimmun 25 mg Kaps., - 100 mg Kaps.
Literatur:
1. D. Ludwin et al., Cyclosporin A nephropa- thy in patients with rheumatoid arthritis, Brit. J. Rheumatol. 1993; 32 (Suppl. 1);
60-64
2. D. J. M. Reynolds et al., Cyclosporin, BMJ 1992; 305: 1491-1494
3. B. von Gaffenried et al., Safety and tolera- bility of cyclosporin A in idiopathic nephro- tic syndrome, Clin. Nephrol. 1991; 35 (Suppl. 1); 48-60
4. An International Consensus Report: The use of cyclosporin A in rheumatoid arthritis, Brit.
J. Rheumatol. 1993; 32 (Suppl. 1): 1-3
B. Themenkatalog für ein Curricu- lum zur Qualifikation Methadon-substi- tuierender Ärzte
1. Pharmakologie der Opioide und ihrer Antagonisten sowie anderer Ersatz- drogen.
2. Pathogenese, Risikofaktoren und Entwicklung der Suchtkrankheit
3. Diagnostik und Klinik der Sucht- krankheit
4. Psychiatrische Störungen bei Poly- toxikomanie.
5. Rechtliche Grundlagen der Substi- tutionsbehandlung einschließlich Ver- schreibungspraxis von Betäubungsmit teln.
6. Formale Rahmenbedingungen der Substitutionsbehandlung nach den NUB- Richtlinien.
7. Die ambulante Behandlung mit Methadon, inklusive Verlaufskontrolle, Labordiagnostik.
8. Formen der ambulanten und sta- tionären Entgiftung bei opiatabhängigen und polytoxikomanen Patienten, ein-
Fortbildungskonzept der Ärztekammern zur Basisqualifikation Methadon-Substitution bei i. v.-Heroinabhängigen
Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 30, 30. Juli 1993 (47) A1-2079
