Zusammenfassung
Die ß-Adrenozeptorenblocker sind eine Pharmakonklasse, die therapeutisch zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, der Hypertonie und bei bestimmten Formen von Arrhythmien eingesetzt wird. Sie verhindert eine sympathische Aktivierung des Herzens.
Ausgehend von der Katecholaminstruktur natürlicher Transmitter führt die Beseitigung der ringsubstituierten Hydroxylgruppen zu einer antagonistischen Wirkung. Die ß-Rezeptoren-blocker besitzen im Wesentlichen drei Pharmakophorbestandteile: die ß-Hydroxylgruppe, die Aminogruppe und einen elektronenreichen, aromatischen Rest.
Eine Affinitätssteigerung um das Zehnfache und mehr erreichte man im Propranolol durch den Einschub einer Methoxybrücke in die Seitenkette.
Die Betablocker der Sechziger Jahre hatten aber alle einen Nachteil. Sie waren unselektiv. Ihre Weiterentwicklung führte auch zu umfangreichen Untersuchungen an den ß-Rezeptoren. Mit der Differenzierung nach Lands in den ß1 und ß2-Subtyp wurde die Entwicklung zu kardioselektiven Wirkstoffen forciert. Als neues Strukturelement erwies sich die para-Substitution durch eine Acylamino-, Amido-, Ureido- oder Ethergruppe. Die experimentelle Ermittlung der ß-antiadrenergen Aktivität von Verbindungsreihen erfolgte in vivo u. a. an Katzen und später in vitro im Herz- und Tracheagewebe.
Neben der Aufdeckung von qualitativen Struktur-Wirkungsbeziehungen gelang es Hansch, biologische Wirkungen quantitativ durch physikochemische Parameter zu beschreiben. Für die ß-Blocker ist hierbei der Lipophilieparameter von besonderer Bedeutung. Hydrophobe Substanzen erhöhen die Affinität, aber weisen auch verstärkt unspezifischen Nebenwirkungen am ZNS auf.
Bei Intoxikationen durch Betablocker werden lonenkanäle gehemmt und der nervale Erregungsprozess beeinflusst. Diese membranstabilisierende und toxische Wirkung ist umso stärker, je lipophiler und je geringer die ISA der ß-Adrenozeptorenblocker ist. Die Strukturanforderungen an kardioselektive Wirkstoffe sind komplizierter.
Bezüglich der ß1 und ß2- Rezeptoren wurde herausgefunden, dass die aminogruppenbindenden und ß-hydro-xylgruppenbindenden Bereiche beider Subtypen weitgehend identisch sind. Unterschiede gibt es in der Rezeptortasche, die mit dem para-substrtuierten aromatischen Ring in Wechselwirkung tritt. Der ß1- Rezeptor enthält hydrophile Bindungsstellen für para-substituierte Heteroatome aber auch hydrophobe Bereiche insbesondere für längere para-Substituenten. Van-der- Waals-Kräfte dort sind für die ß1-Selektivität verantwortlich.
In der gesamten Problematik muss berücksichtigt werden, dass bei therapeutisch relevanten Dosen nicht nur die ß1-Rezeptoren, sondern auch die ß2-Rezeptoren besetzt werden, so dass die Kardioselektivität nicht vollständig ausgeprägt ist.
Innerhalb der ß-Adrenozeptorenblocker haben Propranolol, Atenolol und Metoprolol heute einen Marktanteil von über 70%.
