Differentialdiagnostik bei Peritonealkarzinose

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J. M. Werner, H. J. Schlitt, M. Hornung, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Regensburg.

16. September 2019

Differentialdiagnostik bei Peritonealkarzinose

In den letzten Jahrzehnten hat sich die Behandlung von Patienten mit einer Peritonealkarzinose (PC) grundsätzlich verändert. Eine reine Palliativversorgung hat sich in bestimmten Fällen zu einem

erfolgreichen Behandlungsansatz mit kurativer Intention entwickelt. Insbesondere die Einführung der zytoreduktiven Chirurgie ggf. in Kombination mit der hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie und einer systemischen Chemotherapie hat wesentlich zu dieser Veränderung beigetragen. Hierbei kommt der richtigen Patientenselektion eine Schlüsselrolle zu. Daher ist neben der histologischen Sicherung der Tumorentität ein möglichst frühzeitiges und exaktes Beurteilen des Ausmaßes der PC in Verbindung mit der Suche nach Fernmetastasen erforderlich. Da die Schnittbildgebung mittels CT oder MRT bzw. PET-CT bei der sicheren Identifizierung früher peritonealer Läsionen mit einer Größe von < 0,5 cm sowie bei der genauen Charakterisierung einer diffusen peritonealen Beteiligung Grenzen aufweist, kommt der diagnostischen Laparoskopie eine große Bedeutung zu.

Die PC ist definiert als metastatische Ausbreitung eines bösartigen Tumors in der Bauchhöhle. Das Bauchfell oder Peritoneum ist eine durchgehende Membran, die als parietales Peritoneum die Bauch- und Beckenhöhlen auskleidet und als viszerales Peritoneum die jeweiligen Bauchorgane bedeckt.

Histopathologisch unterteilt man die PC in primäre und sekundäre Neoplasien. In den meisten Fällen entsteht eine PC als sekundäre Neubildung bei metastasierten Tumoren von Magen-Darm- und

Eierstockmalignomen. Das Pseudomyxoma peritonei stellt eine Sonderform dar. Häufig ausgehend von schleimbildenden Zellen der Appendix vermiformis kommt es hierbei zu einer massiven tumorzellarmen Schleimansammlung im gesamten Peritonealraum. Zusätzlich werden unter dem Begriff PC auch die primär malignen Tumoren des Bauchfells, wie das Peritonealmesotheliom und das primäre

Peritonealkarzinom, zusammengefasst. Der Begriff „PC“ stellt somit bzgl. des histologischen Ursprungs und möglicher Behandlungsansätze ein sehr heterogenes Krankheitsbild dar.

In der Vergangenheit bedeutete das Vorhandensein einer PC in der Bauchhöhle eine unheilbare, tödliche Krankheit, bei der eine kurative chirurgische Therapie keine vernünftige Option mehr darstellte. Neuere chirurgische Techniken und Innovationen im Bereich der medizinischen Behandlungsstrategien haben den Krankheitsverlauf in den letzten Jahren dramatisch verändert. Wirksame Therapieansätze haben sich

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weiterentwickelt, die eine Verbesserung der Krankheits- und Gesamtüberlebensrate ermöglichten (1).

Epidemiologie

Eine PC tritt v.a. bei malignen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts und der weiblichen

Fortpflanzungsorgane auf. Bei weitem am häufigsten findet man eine PC beim Ovarialkarzinom, beim Kolorektal- und beim Magenkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (Tab. 1). Malignome anderer

abdomineller Organe wie z.B. Bauchspeicheldrüse, Blinddarm, Dünndarm und Uterus können ebenfalls eine PC verursachen, die jedoch sehr viel seltener vorkommt. In sehr seltenen Fällen kann eine PC durch primäre Malignome außerhalb des Abdomens verursacht werden. Beispiele hierfür sind

Mammakarzinom, Lungenkarzinom und malignes Melanom (2).

Ovarialkarzinome sind aufgrund der anatomischen Lage der Ovarien und ihres engen Kontaktes mit dem Peritoneum sowie der embryologischen Entwicklungskontinuität von Ovarialepithelzellen mit

peritonealen Mesothelzellen die häufigste Ursache einer PC. Patienten mit einem Kolorektalkarzinom (CRC) tragen zu der hohen Anzahl von Patienten mit PC bei, da diese Malignome insgesamt häufig auftreten. So entwickeln etwa 15% der Patienten eine synchrone Peritonealmetastasierung. Das Magenkarzinom neigt dazu, bereits bei der ersten Präsentation ein fortgeschrittenes Stadium zu erreichen, daher weisen 10-20% dieser Fälle bereits Peritonealmetastasen auf (3). Bei ungefähr 9% der Patienten mit einem nicht-endokrinen Pankreaskarzinom tritt eine PC auf. Ein neuroendokriner Tumor aus dem Magen-Darm-Trakt (GI-NET) ist ein langsam wachsendes Malignom und kann ebenfalls

peritoneal metastasieren, was bei etwa 6% der GI-NET-Patienten eintritt. Wie bereits beschrieben, entsteht bei 10% der Patienten eine PC auf dem Boden eines primär extraabdominellen Malignoms.

Hierbei machen Mammakarzinom (41%), Lungenkarzinom (21%) und malignes Melanom (9%) die Mehrzahl der Fälle der extraabdominellen Primarien aus (4).

Eine große bevölkerungsbezogene Studie aus Irland hat gezeigt, dass die jährliche Inzidenz von

Peritonealmetastasen von 228 im Jahr 1994 auf 402 im Jahr 2012 angestiegen ist. Die Mehrzahl der Fälle waren Frauen und 70% der Patienten waren zum Zeitpunkt der Diagnose 60 Jahre oder älter (5).

Tab. 1: Auswahl von Chronifizierungsprädiktoren aus chirurgischer Sicht bei Nicht-

Tumorschmerzpatienten (mod. nach (4)).

Tumorentität Inzidenz der Peritonealkarzinose Ovarialkarzinom

45-65% bei der Primärdiagnose;

55-75% als Rezidiv

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Kolorektales Karzinom

15-20% isoliert;

20-30% mit anderen Lokalisationen, z.B.

Leber

Magenkarzinom

10-20% bei Erstdiagnose;

30-40% für T3N+;

40-50% beim Rezidiv Pankreaskarzinom,

Cholangiozelluläres Karzinom,

Neuroendokriner Tumor des

GI-Trakts (GI-NET)

5-10%

Mammakarzinom, Lungenkarzinom, Malignes Melanom

< 5%

Klinik

Eine PC tritt normalerweise in einem späten Stadium einer Tumorerkrankung auf. In der Regel zeigen sich zusätzliche Symptome, die mit ihrem fortgeschrittenen Primärtumor in Verbindung stehen. Häufig ist eine PC ein zufälliger Befund während der chirurgischen Exploration zur primären Tumorresektion oder

während anderer elektiver Eingriffe.

Die beiden wichtigsten klinischen Befunde im Zusammenhang mit einer PC sind Aszites sowie ein Ileus bzw. Subileus. Sie treten jedoch klinisch bei weniger als 50% der Patienten auf (6). Zwei klinische Hauptmerkmale, die den Verdacht auf eine PC lenken können, sind zum einen das Vorhandensein von Aszites (bei 25-30% der Patienten mit kolorektaler Peritonealmetastasierung) und zum anderen eine Darmobstruktion (8-20% der Patienten mit kolorektaler Peritonealmetastasierung) (6). Ähnlich wie bei jedem anderen Malig-nom können Patienten über Appetitverlust, organspezifische Symptome wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Blähungen, Gewichtsverlust usw. klagen.

Angesichts des relativ unspezifischen Krankheitsbildes bei Patienten mit einer PC ist es allerdings schwierig, diesen Zustand nur aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes zu diagnostizieren.

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Differentialdiagnosen

Die Schnittbildgebung diffuser oder umschriebener peritonealer Erkrankungen ist häufig nicht spezifisch, da primäre und sekundäre Malignome des Peritoneums sowie gutartige Prozesse zu ähnlichen

bildmorphologischen Veränderungen führen können.

Eine sekundäre PC auf dem Boden eines gynäkologischen oder gastrointestinalen Malignoms ist wie oben dargestellt die weitaus häufigste Ursache für peritoneale Veränderungen. Diese entstehen, indem

maligne Zellen typischerweise durch die normale Zirkulation der Peritonealflüssigkeit verteilt werden, was zu einer Reihe charakteristischer „Seeding-Stellen“ führt. Diese sind einschließlich der Leberkuppel, an konkaven Oberflächen der vorderen Abdominalwand, des Nabels, des Omentums und des kleinen Beckens zu finden (7).

Ein malignes Mesotheliom des Peritoneums sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine flächige Verdickung des Peritoneums vorliegt oder bildgebende Anzeichen einer lokalen Invasion und einer vorherigen Asbestexposition vorhanden sind. Das multizystische Mesotheliom ist ein primäres Malignom des Peritoneums mit einem besonderen radiologischen Erscheinungsbild. Das CT zeigt typischerweise eine große (> 10 cm), gut definierte multizystische Masse mit Flüssigkeit und verstärkenden, aber nicht verkalkten Septen (7).

Ein desmoplastischer kleinzelliger Tumor (DSRCT) ist ein seltenes und aggressives Malignom. Obwohl in mehr als 50% der Fälle punktuelle Tumorverkalkungen auftreten, sollte das typische jugendliche Alter bei Erstmanifestation und ein Überwiegen des männlichen Geschlechts die Differentialdiagnose stützen (7).

Das Pseudomyxoma peritonei ist eine seltene Tumormanifestation mit einer relativ geringen Anzahl schleimbildender Zellen, die zu einer starken Ansammlung von Schleim in der Bauchhöhle führen. Zwei Subtypen können histologisch klassifiziert werden: die disseminierte peritoneale Adenomuzinose (DPAM) und die peritoneale muzinöse Karzinose (PMCA) mit einer schlechteren Prognose. In den meisten Fällen stammen die schleimproduzierenden Zellen aus einem Tumor des Appendix (8).

Zusätzlich sind immer auch infektiöse Ursachen wie eine peritoneale Tuberkulose oder auch entzündliche

„Pseudotumoren“ nach Bauchfellentzündungen in Betracht zu ziehen.

Diagnostik

Eine PC ist häufig ein Zufallsbefund, der während einer chirurgischen Exploration oder bei einer

diagnostischen Schnittbildgebung mittels Computertomographie (CT) oder Magentresonanztomographie

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(MRT) erhoben wird. Eine Biopsie der suspekten peritonealen Raumforderung wird zur Bestätigung durchgeführt, um die malignen Zellen histopathologisch einzuordnen und von einem primären Malignom des Peritoneums zu unterscheiden.

Diagnostische Grundsätze bei Verdacht auf eine PC (2):

Früherkennung möglicher Peritonealmetastasen bei einem Patienten mit kürzlich im Abdomen oder kleinen Becken diagnostiziertem Malignom

Ausschluss von extraabdominellen Fernmetastasen als absolute Kontraindikation für eine kurative chirurgische Therapie.

Ermittlung des Ausmaßes, der Größe und der Beteiligung der jeweiligen abdominellen Organe, um im Rahmen einer Patientenselektion die Indikation für eine zytoreduktive Chirurgie (CRS) und eine hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) stellen zu können.

Frühzeitiges und ausführliches Staging als Ausgangslage zur Bewertung möglicher Ergebnisse einer Behandlung und der Krankheitsprognose.

Immer noch bietet das von Dr. Paul Sugarbaker entwickelte PCI-Bewertungssystem (Peritoneal

Carcinomatosis Index) ein nützliches und weltweit am häufigsten benutztes Instrument für die Selektion der geeigneten Patienten für die entsprechende chirurgische Therapie und ein besseres Abschätzen der Krankheitsprognose. Daher werden die bildgebenden Untersuchungen in der Folge als diagnostische Parameter dafür herangezogen, wie genau sie präoperativ den jeweiligen PCI-Score vorhersagen können (9).

Die CT-Untersuchung kann in einigen Fällen lokal und zu der Beurteilung einer Metastasierung in der Bauchhöhle eine ausreichende Auflösung liefern. Wegweisende Befunde für eine PC sind eine fokale oder diffuse Verdickung der Peritonealfalten, die als sklerotische, knotige, retikuläre oder größere plaque- artige Strukturen auftreten können. Manchmal ist eine dickere Schicht inhomogener Dichte zwischen Bauchdecke und Darmschlingen sichtbar, diese wird auch als „omental cake“ bezeichnet. Das CT erkennt ferner Läsionen, die an der Oberfläche der Leber oder der Milz liegen. Aszites kann bei über 50 ml nachgewiesen werden. Die Sensitivität der Computertomographie von Bauch und Becken für die Diagnose von PC beim CRC beträgt 90% für Läsionen > 5 mm und sinkt jedoch für Läsionen < 5 mm auf weniger als 25% (10). Darüber hinaus ist das CT ineffizient bei der Beurteilung von Dünndarmläsionen, weshalb man den PCI-Score präoperativ falsch niedrig einschätzen könnte. Gegenwärtig ist die CT- Untersuchung jedoch die primäre Schnittbildgebung zum Nachweis von Peritonealmetastasen bei Vorhandensein eines abdominellen Malignoms (11).

Das MRT ist ein weiteres diagnostisches Instrument zur Erkennung einer PC. Es hat grundsätzlich keine signifikante Überlegenheit gegenüber der CT-Untersuchung gezeigt. Die Kombination von MRT und CT

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jedoch hat die präoperative Abschätzung des PCI im Vergleich zu nur durch eine CT-Untersuchung

ermittelten Werten verbessert (12). Das Diffusions-gestützte Ganzkörper-MRT (WB-DWI MRT) war in einer kürzlich erschienenen Arbeit im Vergleich zur bloßen CT-Untersuchung mit einer Sensitivität von 90,6%

und einer Spezifität von 100% signifikant besser für die Vorhersage der Inoperabilität bei PC (13).

Die Verwendung einer Kombination aus 18F-Fluordesoxyglukose (FDG)-Positronenemissionstomographie (PET) und CT-Untersuchung (FDG-PET-CT) ist eine bevorzugte Bildgebung, die das Vorhandensein einer PC basierend auf der Glukoseaufnahme der Zellen nachweisen kann. Es kann falsch negativ sein, wenn die Zellen keine gute Glukoseaufnahme zeigen. Daher ist es ratsam, eine postoperative Bildgebung mit prä- operativen Aufnahmen zu vergleichen, um damit falsch negative Ergebnisse zu vermeiden. Das PET-CT liefert eine bessere Genauigkeit und insbesondere einen besseren negativen Vorhersagewert (NPW) als das MRT, um die genaue Lokalisation und Fläche der Peritonealmetastasen zu bestimmen (14). Darüber hinaus bietet die PET-CT einen guten Mehrwert für die Bildgebung, v.a. bei der Überwachung des Therapieansprechens und beim Langzeit-Follow-up.

Eine diagnostische Laparoskopie kommt zur chirurgischen Beurteilung der Resektabilität von

Peritonealmetas-tasen vor einer zytoreduktiven Operation zum Einsatz. Sie wird v.a. dann empfohlen, wenn die Schnittbildgebung kein eindeutiges Bild über das Ausmaß der PC ergibt. Hierbei muss das Risiko von Trokarmetastasen gründlich abgewogen werden. In einer Studie wurde bei der diagnostischen

Laparoskopie ein positiver Vorhersagewert von 83,3% festgestellt und sie half in 45% der Fälle, eine unnötige Laparotomie zu vermeiden (15).

Neuartige und derzeitig noch experimentelle Diagnosemethoden:

Der Nachweis von CEA (Carcinoma Embryonic Antigen) im Aszites ist ein nützlicher Marker zur Diagnose von PC beim kolorektalen Karzinom (16).

Ein ausgedehnter PC-Befall des Dünndarms schließt den Einsatz einer zytoreduktiven Operation aus. Leider hat eine CT-Untersuchung gerade bei der Beurteilung des Dünndarms eine schlechte Genauigkeit. Einen interessanten Ansatz verfolgt hierbei der Einsatz eines CT-Enteroklysma (CTE) zum Nachweis von Peritonealmetastasen auf dem Dünndarm oder Mesenterium. Eine Studie ergab eine Sensitivität von 92% bei einer Spezifität von 96% und einen positiven Vorhersagewert von 97%

sowie einen negativen Vorhersagewert von 91% (17).

Die Verwendung der flexiblen Singleinzision-Endoskopie (SIFE) für die diagnostische Laparoskopie hat den Vorteil, dass die Notwendigkeit von zusätzlichen Trokareinstichstellen verringert bzw.

vermieden wird (18).

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Lesen Sie dazu auch:

„Tuberkulose: Diagnostik und Therapie“

unter www.med4u.org/15485

Operative Therapieverfahren beim Pleuramesotheliom: „Multimodale Verfahren können das Überleben verlängern“

„Optimales OP-Timing beim Ovarialkarzinom“

„Palliative Chirurgie“

„Das Pankreaskarzinom – eine interdisziplinäre, multimodale Herausforderung“

Patientenselektion für eine chirurgische Therapie

Fortschritte bei chirurgischen Techniken und eine gezieltere Chemotherapie haben in den letzten Jahren eine aggressivere Behandlung einer PC ermöglicht. Eine komplette zytoreduktive Chirurgie (CRS) in Kombination mit einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) und einer systemischen Chemotherapie ist die derzeitige Standardtherapie für eine PC bei ausgewählten Patienten. Die

makroskopisch komplette Zytoreduktion (CCR-R0) stellt dabei den wichtigsten Prognosefaktor dar, mit 5- Jahres-Überlebensraten von bis zu 45% im Vergleich zu weniger als 10% bei unvollständiger

Zytoreduktion (19). Hierbei kommt der richtigen Patientenselektion eine Schlüsselrolle zu (2):

Berücksichtigung von Alter, Komorbiditäten und Allgemeinzustand sowie Ernährungszustand.

Hierbei muss die Eignung des Patienten für das zu erwartende Operationstrauma und seine erhebliche perioperative Morbidität ermittelt werden.

Ausschluss von Fernmetastasen mittels CT-Untersuchung von Thorax und Abdomen sowie ggf. mit Hilfe eines PET-CT.•

Abschätzen des Ausmaßes der PC mittels CT oder MRT.

Eine ergänzende diagnostische Laparoskopie liefert eine genaue Einschätzung für den PCI-Score und ermöglicht die histologische Sicherung sowie die Beurteilung einer möglichen

Dünndarmbeteiligung.

Beim histologischen Nachweis einer PC bei:

Pankreasadenokarzinom, Gallengangskarzinom, extrabdomineller Primarius (Mamma, Lunge,

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malignes Melanom) – eine weitere chirurgische Therapie im Sinne einer CRS/HIPEC ist nicht sinnvoll.

Ovarialkarzinom – Eine kürzlich vorgestellte randomisierte Phase-III-Studie deutet einen Vorteil der HIPEC an (20, 21). Dieses hat allerdings noch nicht Einzug in die aktuelle deutsche S3-Leitlinie gehalten.

Magenkarzinom – CRS/HIPEC nur bei begrenzter Ausdehnung zu erwägen bei PCI < 15 (3).

Kolorektales Karzinom – CRS mit eindeutigem Vorteil, zusätzlich HIPEC empfohlen bei PCI <

16.

Mesotheliom und Pseudomyxom – CRS/HIPEC einzige sinnvolle Therapieoption.

Ausschlusskriterien für eine komplette zytoreduktive Chirurgie wären grundsätzlich eine massive Infiltration der Mesenterialwurzel und des Dünndarmmesenteriums sowie eine signifikante

Pankreaskapselinfiltration, die eine größere Resektion erfordern würde. Ein weiteres Kriterium gegen eine Operation wäre, falls mehr als ein Drittel der Länge des Dünndarms befallen wäre, die eine Resektion erforderlich macht sowie eine umfangreiche Lebermetastasierung.

Eine endgültige Beurteilung des Stellenwertes der CRS/HIPEC im Kontext moderner systemischer Chemotherapien wird erst möglich sein nach Abschluss momentan noch rekrutierender klinischer Studien (z.B. CAIRO6-Studie) bzw. müssten hierfür noch neue aussagekräftige Studien folgen.

Zusammenfassung

Eine PC stellt bei vielen Tumorentitäten ein äußerst fortgeschrittenes Krankheitsstadium dar, das für die Patienten mit einer schlechten Prognose verbunden ist. In den letzten Jahren konnten Fortschritte bei chirurgischen Techniken und eine gezieltere Chemotherapie eine aggressivere Behandlung einer PC ermöglichen. Eine komplette zytoreduktive Chirurgie in Kombination mit einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie und einer systemischen Chemotherapie ist die derzeitige

Standardtherapie für eine PC bei ausgewählten Patienten. Es sollte jedoch betont werden, dass die derzeit verfügbaren Daten eindeutig belegen, dass nur die vollständige chirurgische Zytoreduktion die Voraussetzung für eine bessere Prognose darstellt. Somit hat die Patientenselektion, also die richtige Auswahl der Patienten, die von dieser komplexen chirurgischen Therapie prognostisch profitieren könnten, eine Schlüsselrolle. Zuallererst muss der histologische Ursprung der PC ermittelt werden, denn diese komplexe Therapie ist nur bei bestimmten Tumorarten und meist in einem begrenzten Stadium der Tumorerkrankung sinnvoll.

Dementsprechend ist das präoperative Staging ganz entscheidend. Es umfasst i.d.R. eine CT- Untersuchung von Thorax und Abdomen sowie ein PET-CT und ggf. ein MRT. Die diagnostische

Laparoskopie wird v.a. zur Beurteilung der chirurgischen Resektabilität insbesondere des Dünndarms eingesetzt. Es bedarf zusätzlich jedoch einer großen klinischen Erfahrung, um geeignete Patienten

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auszuwählen. Daher sollten diese komplexen Eingriffe gut ausgebildeten chirurgischen Zentren vorbehalten sein.

Es besteht kein Interessenkonflikt.

PD Dr. med. Jens M. Werner

Klinik und Poliklinik für Chirurgie Universitätsklinikum Regensburg Franz-Josef-Strauß-Allee 11 93053 Regensburg

E-Mail: jens.werner@ukr.de

Prof. Dr. med. Hans J. Schlitt

Tel.: 0941/944-6801

E-Mail: hans.schlitt@ukr.de

PD Dr. med. Matthias Hornung

E-Mail: matthias.hornung@ukr.de

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ABSTRACT

J. M. Werner, H. J. Schlitt, M. Hornung, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Regensburg.

In recent decades, treatment of patients with peritoneal carcinomatosis has substantially changed. From only palliative care treatment has changed – in selected cases – towards a more successful treatment approach with curative intent. In particular, the introduction of cytoreductive surgery in combination with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy and systemic chemotherapy, has contributed significantly to this change. In this context, the right patient selection has a key role. Therefore, an early and accurate assessment of the extent of the peritoneal carcinomatosis in connection with the search for distant metastases is absolutely required. Since cross-sectional imaging with CT/MRI or PET-CT has limitations in the reliable detection of early peritoneal lesions less than 0.5 cm in size, as well as in the accurate characterization of diffuse peritoneal infiltration, diagnostic laparoscopy is of considerable importance.

Keywords: Peritoneal carcinomatosis, assessment, cytoreductive surgery, patient selection