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Ultima ratio Last-line-Therapie bei Multiresistenz. O. Janata

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Academic year: 2022

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(1)

Ultima ratio

Last-line-Therapie bei Multiresistenz

O. Janata

(2)

Inhalt

• Chronologie der last-line-therapy

• Aktuelle in vitro Daten

• Perspektive

• disclosure - supported by SHIONOGI

(3)

Zufall

Produktion von Antibiotika Resistenz gegen Antibiotika

(4)

Lechuguilla Cave, Carlsbad Caverns National Park, New Mexico.

Bhullar K, Waglechner N, Pawlowski A, Koteva K, Banks ED, et al. (2012) Antibiotic Resistance Is Prevalent in an Isolated Cave Microbiome. PLOS ONE 7(4): e34953. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034953

(5)
(6)

Urban brown rats (Rattus norvegicus) as possible source of multidrug-resistant Enterobacteriaceae and meticillin-resistant Staphylococcus spp., Vienna, Austria, 2016 and 2017

Amélie Desvars-Larrive 2019

(7)

Ultima ratio – Last-line-Therapie

(8)

Historie der last line

Zeitraum Problem Antibiotika

1980 – 2000

Betalaktamasen Amoxicillin Clav, Ampicillin Sulb Ceftaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim

2000 – 2015

ESBL Piperacillin Tazobactam, Cefepim Imipenem Cilastatin, Meropenem

ab 2015

MRGN Ceftolozan Tazobactm, Ceftazidim Avibactam

Imipenem Cilastatin Relebactam, Meropenem Vaborbactam

ab 2020

Metallo – Betalaktamasen Cefiderocol

Eravacyclin, Plazomicin

?

?

(9)

Vancomycin

Mississippi Mud

(10)

Trends in the estimated number of MRSA and G3CREC bacteremias in the European region.

de Kraker MEA, Davey PG, Grundmann H, on behalf of the BURDEN study group (2011)

Mortality and Hospital Stay Associated with Resistant Staphylococcus aureus and Escherichia coli Bacteremia: Estimating the Burden of Antibiotic Resistance in Europe

PLoS Med

third-generation cephalosporin-resistantEscherichia coli(G3CREC)

(11)

HWI & Intraabdominelle Infekte

(12)

Historie der last line

Zeitraum Problem Reserve – Antibiotika

1980 – 2000

Betalaktamasen Amoxicillin Clav, Ampicillin Sulb Ceftaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim

2000 – 2015

ESBL Piperacillin Tazobactam, Cefepim Imipenem Cilastatin, Meropenem

ab 2015

MRGN Ceftolozan Tazobactm, Ceftazidim Avibactam

Imipenem Cilastatin Relebactam, Meropenem Vaborbactam

ab 2020

Metallo – Betalaktamasen Cefiderocol

Eravacyclin, Plazomicin

?

?

(13)

Krankes Kind & resistente Keime

(14)

resistente Keime

Therapie

• Claforan hilft nicht … Harnkultur

(15)

Mädchen, 6 Jahre alt

perforierte Appendizitis

(16)

„gramnegative Stäbchen in der BK“

DSP – empirische Therapie 2010 - 2017 Pat. kommt ins Haus

(17)

Trends and correlation between antibacterial consumption and carbapenem resistance in Gram-negative bacteria

DOI: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-61681/v1

(18)

Historie der last line

Zeitraum Problem Reserve – Antibiotika

1980 – 2000

Betalaktamasen Amoxicillin Clav, Ampicillin Sulb Ceftaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim

2000 – 2015

ESBL Piperacillin Tazobactam, Cefepim Imipenem Cilastatin, Meropenem

ab 2015

Meropenem-Resistenz Ceftolozan Tazobactm, Ceftazidim Avibactam

Imipenem Cilastatin Relebactam, Meropenem Vaborbactam

ab 2020

Metallo – Betalaktamasen Cefiderocol

Eravacyclin, Plazomicin

?

?

(19)

Zufall

Acinetobacter Klebsiella pneumoniae

(20)

24.06.2021 Tschechische Republik

(21)

Weiblich 15 Jahre alt Autobus fliegt 60 m!

(22)
(23)

Im Detail

(24)

Freitag Abend Empirie

Aktuelle Pseudomonas Resistenzen

Antibiotika/Legende sensibel intermediär resistent

Piperacillin + Tazobactam 2% 51% 47%

Ceftazidim 3% 60% 37%

Imipenem 1% 17% 82%

Meropenem 0% 0% 100%

Ciprofloxacin 3% 72% 26%

Amikacin 4% 90% 6%

Aztreonam 0% 56% 44%

Cefepim 1% 59% 40%

Tobramycin 4% 86% 10%

Ceftolozan/Tazobactam 93% 0% 7%

Ceftazidim/Avibactam 87% 1% 12%

Geschichte

• Aufn. Wegen Schulterfraktur

• Harn, BK negativ

• CRP 100 bis 200 ondulierend

• 3 Wochen Meropenem

• ICU wg. Aspirationspneumonie

Cave +/- intermediät = + bei hoher Dosis

(25)

Pseudomonas aeruginosa

Resistent PipTaz

Antibiotika/Legende sensibel intermediär resistent Testungen

Piperacillin + Tazobactam 0% 0% 100% 236

Ceftazidim 3% 26% 71% 236

Imipenem 2% 56% 43% 236

Meropenem 52% 5% 43% 236

Ciprofloxacin 2% 71% 27% 236

Amikacin 4% 91% 5% 236

Aztreonam 0% 39% 61% 236

Cefepim 1% 39% 60% 235

Tobramycin 2% 86% 11% 236

Ceftolozan/Tazobactam 94% 0% 6% 233

Ceftazidim/Avibactam 84% 1% 15% 233

Resistent Cefepim

Antibiotika/Legende sensibel intermediär resistent Testungen

Piperacillin + Tazobactam 2% 20% 78% 179

Ceftazidim 4% 24% 72% 180

Imipenem 2% 48% 50% 180

Meropenem 48% 4% 48% 180

Ciprofloxacin 3% 63% 34% 180

Amikacin 4% 86% 10% 180

Aztreonam 1% 29% 70% 180

Cefepim 0% 0% 100% 180

Colistin 100% 0% 0% 19

Fosfomycin 0% 0% 100% 6

Tobramycin 4% 85% 11% 180

Ceftolozan/Tazobactam 90% 0% 10% 174

Ceftazidim/Avibactam 78% 0% 22% 174

Meropenem/Vaborbactam 12% 0% 88% 8

(26)

Cefiderocol

Isolate KDO 2020/2021

(27)

Nach den Carbapenemen …

• Ceftolozan-Tazobactam

• Ceftazidim-Avibactam

• Meropenem-Vaborbactam

• Imipenem-Relebactam

• Cefiderocol

• Neues Pseudomonas-Cephalosporin

• Neuer Betalaktamase-Hemmer

• Neues Wirkprinzip

(28)
(29)

Meropenem-resistente Gramnegative

Substanzen

• Meropenem Vaborbactam

- Vaborem ® - 3 x 2+2 gr

• Imipenem + Cilastatin + Relebactam

- Recarbrio ®

- 4 x 0,5+0,5+0,25

Zulassung

• Randomisiert vs. Anderes AB

- Harnwegsinfekte

- Intraabdominelle Infekte

- Non Inferiorität!

- Toxizität!

• resistente Erreger vs. Best available Tx

- Colistin, …

- Wirksamkeit - Toxizität - …

(30)

Cefiderocol versus high-dose, extended- infusion meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial pneumonia (APEKS-NP): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial

Richard G Wunderink

, et al Lan Infect Dis 2021

(31)

Cefiderocol versus high-dose, extended- infusion meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial pneumonia (APEKS-NP): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial

Richard G Wunderink

, et al Lan Infect Dis 2021

(32)

RESTORE-IMI-1: Imipenem/Relebactam for Imipenem-NS GNR

• Imipenem-relebactam was efficacious for imipenem-resistant infections (cUTI, cIAI, HABP/VABP) and showed significantly lower nephrotoxicity (p=0.002).

• Proportion of subjects with a favorable overall response (mMITT population):

– Imipenem-Relebactam = 71.4%; Colistin + Imipenen = 70.0%

Results

Additional Key Outcomes Imipenem- Relebactam

Colistin + Imipenem Favorable Clinical Response

at day 28* 71% (15/21) 40% (4/10)

28-d All-cause mortality* 9.5% (2/21) 30% (3/10) Treatment-emergent

nephrotoxicity 10% (3/29) 56% (9/16)

Motsch J et al..O0427. 28thECCMID, April 2018, Madrid, Spain

*Outcomes in mMITT Population

(33)
(34)
(35)
(36)

Cefiderocol for the Treatment of Adult and Pediatric Patients With Cystic Fibrosis and Achromobacter xylosoxidans Infections

Nathaniel C. Warner et al in CID 2020

(37)

Zulassungsstudien

(38)

Zulassungstudien

früher jetzt

(39)
(40)

Historie der last line

Zeitraum Problem Reserve – Antibiotika

1980 – 2000

Betalaktamasen Amoxicillin Clav, Ampicillin Sulb Ceftaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim

2000 – 2015

ESBL Piperacillin Tazobactam, Cefepim Imipenem Cilastatin, Meropenem

ab 2015

Meropenem-Resistenz Ceftolozan Tazobactm, Ceftazidim Avibactam

Imipenem Cilastatin Relebactam, Meropenem Vaborbactam

ab 2020

Metallo – Betalaktamasen Cefiderocol

(Aztreonam Avibactam, Eravacyclin, Plazomicin)

?

?

(41)
(42)

EINGANGS- DATUM

ERREGER

keine EUCAST-Werte für Acinetobacter und

Pseudomonas!! Carbapenemase CZADD- DD-

MEM DD-C/T DD-IPM ET-ATM ET-MeVa Komb_

CZA- ATM

Bewertung Komb_ CZA-

ATM

22.02.2019 Klebsiella pneumoniae -4MRGN OXA-48 22 8 22 7 0,38 12 0,13

26.07.2017 Citrobacter freundii-ESBL- 3MRGN ESBL 29 30 25 25 24 0,032 syn.Ef syn.Ef

11.01.2018 Klebsiella pneumoniae -ESBL- 3MRGN C-ase teste negativ 22 24 16 27 256 0,5 0,19 0,19 = S

01.03.2019 Klebsiella pneumoniae -4MRGN Gr B Metallo-Betalaktamasen nicht angewa

chsen 19.06.2019 Klebsiella pneumoniae -4MRGN OXA 48, Gruppe D

Carbapenemasen 6 15 <6 15 24 1 syn.Ef syn.Ef

10.04.2017 Enterobacter cloacae -4MRGN

NDM (Gr B Metallo-

Betalaktamasen) 7 7 <6 7 128 16 syn.Ef syn.Ef

26.06.2017 Klebsiella pneumoniae -4MRGN NDM 6 7 <6 7 128 12 0,25 0,003= S

06.05.2019 Klebsiella pneumoniae -4MRGN

KPC (Gr A Carbapenemasen),

SHV und TEM Betalaktamase 18 16 6 12 >256 0,047 0,19 0,127 = S

08.03.2019 Enterobacter cloacae -4MRGN VIM 7 16 <6 14 1 0,38 0,09 0,095 =S

26.07.2017 Providentia stuartii - 4 MRGN NDM <6 <6 <6 <6 64 >256 syn.Ef syn.Ef

26.07.2017 Klebsiella pneumoniae -ESBL- 3MRGN ESBL 19 26 12 24 >256 0,047 syn.Ef syn.Ef

26.07.2017 Serratia marcescens-ESBL-3MRGN ESBL 23 27 16 23 48 0,094 syn.Ef syn.Ef

03.08.2017 Klebsiella pneumoniae -4MRGN

OXA-48, ESBL (CTX-M1), SHV

und TEM Betalaktamase 19 8 7 9 >256 16 syn.Ef syn.Ef

11.01.2018 Escherichia coli - 4MRGN

ESBL (CTX-M1)

und OXA-1 Betalaktamase 16 14 7 21 >256 3

leichter komb.Ef fekt

leichter komb.Effekt

29.07.2019 Klebsiella pneumoniae -4MRGN AmpC 10 0 0 13 >256 0,75 32 0,25 = S

09.08.2019 Acinetobacter baumannii- 4 MRGN OXA-23, OXA-51 0 0 11 7 32 256 12 1,125= I

02.08.2019 Enterobacter cloacae -4MRGN VIM 0 0 0 0 12 >256 0,5 0,04=S

18.07.2019 Enterobacter cloacae -4MRGN VIM 0 0 0 0 24 256 1 0,05 = S

19.08.2019 Pseudomonas aeruginosa- 4 MRGN - 0 0 17 0 64 256 8 1,125 = I

19.08.2019 Pseudomonas aeruginosa- 4 MRGN - 0 0 19 0 64 256 8 0,795 = I

12.08.2019 Enterobacter cloacae -4MRGN VIM 0 0 0 0 1 256 0,19 0,19=S

08.08.2019 Klebsiella pneumoniae -4MRGN OXA-48 12 0 0 0 >256 256 0,25 0,25 =S

21.08.2019 Enterobacter cloacae -4MRGN VIM 0 0 0 0 1,5 256 0,5 0,3 = S

26.09.2019 Klebsiella pneumoniae -ESBL- 3MRGN 25 29 0,5 28 32 0,047 0,03 0,17 =S

26.09.2019 Pseudomonas aeruginosa- 4 MRGN NDM <6 <6 <6 <6 256 256 32 0,25 = S

26.09.2019 Providentia stuartii AmpC, (NDM?) <6 <6 <6 <6 12 16 0,13 0,001 =S

26.09.2019 Proteus mirabilis- ESBL- 4 MRGN <6 16 <6 20 256 1,5 0,5 0,004 =S

26.09.2019 Klebsiella pneumoniae -4MRGN KPC <6 10 <6 16 256 8 1 0,008 = S

31.12.2019 Enterobacter cloacae -4MRGN NDM <6 >32 <6 - 4 3 0,02 S

02.01.2020 Enterobacter cloacae -4MRGN NDM 8 4 0,02 S

17.01.2020 Pseudomonas aeruginosa- 4 MRGN ? 64 24 8 0,792 = I

Aztreonam & Avibactam

(43)

Frau – 60 Jahre

komplizierte Pneumonie mit Empyembildung li.

myotone Dystrophie Typ 1, Morbus Curschmann-Steinert

(44)

Fetcroja - Stenotrophomonas

(45)

Stenotrophomonas maltophilia KDO 2021

< < CLSI > >

(46)

Evolution of Cefiderocol Non-Susceptibility in Pseudomonas aeruginosa in a Patient

Without Previous Exposure to the Antibiotic

(47)

Historie der last line

Zeitraum Problem Reserve – Antibiotika

1980 – 2000

Betalaktamasen Amoxicillin Clav, Ampicillin Sulb Ceftaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim

2000 – 2015

ESBL Piperacillin Tazobactam, Cefepim Imipenem Cilastatin, Meropenem

ab 2015

MRGN Ceftolozan Tazobactm, Ceftazidim Avibactam

Imipenem Cilastatin Relebactam, Meropenem Vaborbactam

ab 2020

Metallo – Betalaktamasen Cefiderocol

Eravacyclin, Plazomicin

?

?

(48)

The end …

(49)

Das „letzte“ Antibiotikum wird es nicht geben

William Huffman Stewart Niccolò Machiavelli

Die Zeit ist die Mutter der „Wahrheit“

… it is time to close the book …

Referenzen

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