Archiv "KARZINOMSERIE: Neuere Entwicklungen auf dem Gebiet der zytostatischen Kombinationschemotherapie" (21.09.1978)

Zur Fortbildung Aktuelle Medizin

ÜBERSICHTSAUFSATZ

KARZINOMSERIE:

Grundlagen

Wie seit langem bekannt, entfalten Zytostatika in der Regel ihre zytozi- de Wirkung nur bei sich teilendem Gewebe. Dabei blockiert ein Teil von ihnen spezielle Stoffwechselvorgän- ge gezielt in bestimmten Teilphasen des Lebenszyklus der Zelle. Andere Pharmaka weisen dagegen eine we- niger ausgeprägte Prädilektion für gewisse Zellzyklusphasen auf; sie hemmen den Stoffwechsel in allen Phasen des Generationszyklus. In den letzten Jahren erschienen zahl- reiche Arbeiten, in denen über den spezifischen Wirkungsmechanis- mus von Zytostatika berichtet wurde (8, 14, 15)*).

Darstellung 1 gibt schematisch den Zellzyklus proliferierender Zellen wieder und darüber hinaus auch den phasenspezifischen Hau ptwi rkort zahlreicher Zytostatika. Zytostatika, die bestimmte Fermente in der Se- quenz eines Syntheseweges hem- men, führen nur dann zu einer deut- lichen Wirkung, wenn sie gezielt während der höchsten Aktivitätsrate des spezifisch zu blockenden En- zyms eingesetzt werden (Lit. in 14).

Die Phasenspezifität der Wirkung einzelner Zytostatika ist jedoch auch abhängig von der Dosis — das heißt:

bei sehr hoher Dosierung können Pharmaka, die sonst nur in einer be- stimmten Zellphase wirksam sind,

ihre Schädigung über den ganzen Generationszyklus entfalten. Die durch die einzelnen Zytostatika ge- setzte Schädigung kann für die be- troffene Zelle so stark sein, daß sie sofort nekrotisch wird. Bei subleta- ler Dosierung vermögen die Zellen zunächst noch zu überleben („Re- pair-Mechanismus), proliferieren jedoch langsamer und können schließlich in einer der nachfolgen- den Zyklusphasen absterben, wenn die Schädigung lebenswichtiger Stoffwechselprozesse nicht voll- ständig beseitigt wurde.

Das Proliferationsverhalten in einem Tumor ist nicht immer konstant: Bei einigen Tumoren finden sich einer- seits größere Schwankungen der Zy- kluszeiten einzelner Zellen und an- dererseits häufig ein verhältnismä- ßig großer Anteil nichtproliferieren- der Zellen. Aber neben der Zeltkine- tik spielt auch die Art der Prolifera- tion, das heißt synchrones oder asynchrones Wachstum der Tumor- zellen, eine wichtige Rolle. Dabei kann angenommen werden, daß sich menschliche Tumorzellen im allgemeinen asynchron, d. h. nicht gleichzeitig, vermehren.

Schon aus theoretischer Sicht kom- plizieren diese proliferationskineti- schen Fakten die Therapie mit zell- phasenspezifisch wirkenden Zyto- statika erheblich. Angenommen, daß

Die moderne Chemotherapie von Tumorleiden hat sich weitgehend zu einer Kombi- nationstherapie mit mehreren, in verschiedene Phasen des Zellzyklus eingreifenden Sub- stanzen entwickelt, um proli- ferationskinetische Schwie- rigkeiten zu überwinden.

Nicht minder wichtig sind während der chemotherapeu- tischen Kuren unterstützende und symptomatische Maßnah- men („Supportive Care"), um den Kranken in einem mög- lichst guten Allgemeinzustand zu erhalten. Während bei den Bronchialkarzinomen insge- samt die Ergebnisse noch un- befriedigend sind, wurden auf dem Gebiet der Knochen- und Weichteilsarkome sowie bei der akuten Leukämie wesent- liche Fortschritte erzielt, de- ren Grundlagen und Praxis kurz erläutert werden. Bei der Polycythaemia vera ist mit Bu- sulfan (Myleran®) eine ähnlich lange Überlebenszeit zu errei- chen wie mit dem bisher übli- chen Radiophosphor, bei deutlich vermindertem Risiko der Entwicklung einer akuten Leukämie.

keine primäre Resistenz gegenüber einem Zytostatikum besteht, dann können asynchron proliferierende Zellen nur dann durch ein zellpha- senspezifisch wirkendes Zyto- statikum getroffen werden, wenn sie sich zum Zeitpunkt der Zytostati- kaapplikation gerade in der emp- findlichen Zyklusphase befinden oder aber in diese Phase eintreten, solange noch genügend zytotoxi- sche Substanz im Blut und in den Geweben vorhanden ist. Demnach wird bei asynchroner Proliferation der Tumorzellen nur dann eine ef- fektive Chemotherapie mit einem Zytostatikum durchgeführt werden können, wenn die Generationszeit

*) Die in Klammern stehenden Zahlen bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis in den Sonderdrucken.

Neuere Entwicklungen auf dem Gebiet

der zytostatischen

Kombinationschemotherapie

Rudolf Gross und Hans Otto Klein

Aus der Medizinischen Universitätsklinik Köln (Direktor: Professor Dr. med. Rudolf Gross)

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 38 vom 21. September 1978 2121

Vinblastin, Vincristin Differenzierung Colchicin

Griseofulvin

Hydrocortison /

Hydrocortison fmir Chalone

Actinomycin D Mitomycin --- 6 - Mercaptopurin

6 - Thioguanin 5 - FUdR Ara - C Hydroxyurea Methotrexat 5 - FU 5 - FUdR

Phleomycin Bleomycin Cyclophosphamid Actinomycin D Purinantagonisten Hydroxyurea ---->

Methotrexat Cyclophosphamid 5 - FUdR5 - FU Ara - C Mitomycin Daunomycin 6 - Thioguanin

Darstellung 2: Lewislung Carcinoma bei BDF,^-Mäusen CPH = Cyclophosphamict

Darstellung 1: Schematische Darstellung des Generationszyklus teilungsfähi- ger Zellen und der Go-Population („ruhende" Zellen) sowie ihre Beeinflussung durch verschiedene wachstumshemmende Substanzen

100 90- 80- 70- 2

50 _c) 40- a)

a) 30- 20 10-

0 60-

0 10 20 30 4-0

Tage nach Tumorimplantation Kontrolle

Resektion des Primärtumors Tag 12

50

%PH-150 mg/kg Tage 13 u. 20, i.p.

60 N

6 70 80 1 0 130

Operation Tag 12 CPH*150 mg/kg Tage 13 u. 20

N

der Zellen gleich oder kürzer als die Serumhalbwertzeit des Pharmakons ist.

Um derartige Schwierigkeiten zu überwinden, bietet sich neben der hochdosierten zytostatischen Mo- notherapie die Kombination ver- schiedener Zytostatika mit unter- schiedlichem Wirkungsmechanis- mus an.

Dabei ist von wesentlicher Bedeu- tung zum einen die Bestimmung der optimalen Dosierung der einzelnen Zytostatika und ihrer Dosisbezie-

hung sowie zum anderen die Ermitt- lung der optimalen Zeitintervalle zwischen der Applikation der ver- schiedenen Pharmaka. Kombinatio- nen sollten nach bestimmten Richt- linien geplant werden:

Die ausgewählten Zytostatika sollten einzeln gegen den zu behan- delnden Tumor aktiv sein,

Q

Pharmakon in der maximal tolera- blen Dosis gegeben werden kann.

Trotz dieser Vorsichtsmaßnahmen sind häufig zytostatische Kombina- tionsschemata durch eine hohe To- xizität belastet, die in vielen Fällen zu einer inadäquaten Behandlung führt, da die Zytostatikadosen redu- ziert werden müssen, oder gar eine länger dauernde Unterbrechung der Therapie notwendig wird. In der Re- gel werden derartige Schemata z. Z. empirisch entsprechend For- schungsinteressen oder Einzelbe- obachtungen aufgestellt.

Nur für wenige Tumoren sind bis- lang die zur Zeit im Handel befindli- chen Zytostatika ausreichend in kli- nischen Studien geprüft worden.

Weiterhin wird die Planung von The- rapieschemata wesentlich erschwert durch das weitgehende Fehlen von Kenntnissen über die Wachstums- verhältnisse und die verschiedenen Zellinien (Klone) in Tumoren sowie auch über die Abläufe von soge- nannten Repair-Mechanismen in den Tumorzellen nach zytostati- scher Behandlung.

Dazu kommt noch, daß wenig be- kannt ist über die Pharmakokinetik von Zytostatika im Primärtumor und in den Metastasen in den verschie- denen Organen. Daraus resultiert in der derzeitigen klinischen Onkolo- gie ein weitgehend empirisches Er- arbeiten von zytostatischen Proto- kollen. Dies steht im Gegensatz zu den ausgefeilten Schemata, die tier- experimentell auf der Basis guter biologischer Kenntnisse entwickelt worden sind.

Deshalb erscheinen experimentelle Untersuchungen zur weiteren Opti- mierung der zytostatischen Behand- lung berechtigt.

Im folgenden Teil sollen kurz Fort- schritte der zytostatischen Behand- lung des Bronchialkarzinoms, der Weichteil- und osteogenen Sarko- me, der Polycythaemia vera und der akuten myeloischen Leukämie be- sprochen werden. Dabei wird auch auf die adjuvante Chemotherapie eingegangen werden.

Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Zytostatische Kombinationschemotherapie

Bronchialkarzinom

Prognostische Faktoren

Die Prognose, die ein Patient mit Bronchialkarzinom hat, steht in en- ger Beziehung zum histologischen Typ und zur frühen Metastasierung des Leidens. Darüber hinaus wurden auch noch andere Faktoren in der letzten Zeit entdeckt, die ebenfalls die Überlebenszeit direkt beeinflus- sen. Als wichtigster von ihnen kann der Ausbreitungsstand des Tumor- leidens gelten. Es ist daher von ent- scheidender Bedeutung für das the- rapeutische Vorgehen, daß eine aus- führliche Diagnostik, die auch eine Knochenbiopsie beinhalten sollte, durchgeführt wird. Des weiteren sollte ein ausführlicher neurologi- scher Status erhoben werden. Ein hoher Prozentsatz von Fällen weist bereits eine Metastasierung im Kno- chenmark auf, wenn klinisch noch eine loko-regionale Ausbreitung vorzuliegen scheint. Auch das Auf- treten von Hirnmetastasen wird schon zu einem sehr frühen Zeit- punkt nach Diagnosestellung des Bronchialkarzinoms beobachtet.

Weiterhin von Bedeutung sind der Allgemeinzustand des Patienten, der nach Karnofsky (12) und Zubrod (28) in verschiedene Grade unterteilt werden kann, und die allgemeine immunologische Reaktionslage. Pa- tienten in schlechtem Allgemeinzu- stand und mit negativer immunolo- gischer Reaktion (erniedrigte Zahl der Lymphozyten, abgeschwächte oder negative Reaktion vom verzö- gerten Typ bei Hauttesten) weisen kurze Überlebenszeiten auf.

Operables Bronchialkarzinom Bei primär operablen Fällen wurden bisher durch „kurative" Resektion beziehungsweise durch Operation und nachfolgende Bestrahlung kei- ne überzeugenden Ergebnisse im Hinblick auf die Fünf-Jahre-Überle- benszeit erzielt. Meistens liegen schon Mikrometastasen in den ver- schiedenen Organen vor, die in ih- rem Wachstum durch diese lokalen Behandlungsmethoden nicht beein-

trächtigt werden und den frühen Tod des Patienten verursachen. Erst in jüngster Zeit wurden Ergebnisse einer großen, ca. 15 000 Fälle umfas- senden, retrospektiven Studie aus 16 deutschen Chirurgischen Klini- ken publiziert, die diesen Sachver- halt bestätigen (20). Dabei fanden sich bei Diagnosestellung nur noch ca. 30 Prozent der Patienten in ei- nem operablen Zustand, der eine

„kurative" Resektion erlaubte. Von diesen Fällen überlebten nur 23 Pro- zent fünf Jahre oder mehr. Die ande- ren verstarben an lokalen Rezidiven oder Fernmetastasen.

Bei der Bestrahlung derjenigen Fäl- le, die zunächst als operabel gelten, aber aus klinischen (z. B. wegen schlechter Lungenfunktion) oder technischen Gründen nicht der Ope- ration zugeführt werden können, lie- gen die Verhältnisse ähnlich schlecht. Aus einer Statistik von Durrant (4) geht hervor, daß prak- tisch kein Unterschied in der Überle- benszeit besteht zwischen einer Gruppe unbehandelter Patienten und einer solchen mit Bestrahlung.

Dabei ist es unerheblich, ob der Ra- diotherapie noch eine zytostatische Nachbehandlung angeschlossen wird. Die Therapieempfehlung des Autors lautete dementsprechend

„wait and see", das heißt nur dann Bestrahlung, wenn schwere Funk- tionsstörungen wie obere Einfluß- stauung oder drohender Zusam- menbruch eines oder mehrerer Wir- belkörper vorliegen.

Inoperables Bronchialkarzinom Beim inoperablen Bronchialkarzi- nom, das etwa in 70 Prozent der frisch diagnostizierten Fälle vorliegt, ist die Prognose im Hinblick auf die Überlebenszeit schlecht. Die Mehr- zahl der Patienten ist 8 bis 9 Monate nach Diagnosestellung verstorben.

Insbesondere hat das Plattenepi- thelkarzinom eine sehr schlechte Prognose, da Zytostatika kaum eine Wirkung entfalten.

Auch beim kleinzelligen Bronchial- karzinom ist bisher trotz der relativ hohen Ansprechrate mit zytostati-

scher Monotherapie keine wesentli- che Lebenszeitverlängerung zu er- zielen. Doch erscheint es entspre- chend einem Vorschlag von Selawry (25) sinnvoll, Kombinationen zu wählen, bei denen eine Substanz, die sowohl die in Teilung begriffe- nen als auch die „ruhenden" Zellen gleichermaßen schädigt, kombiniert wird mit einem anderen Pharmakon, das ausschließlich auf die in Teilung befindlichen Zellen einwirkt. Zahl- reiche Kombinationen wurden nach diesem Prinzip für das kleinzellige Bronchialkarzinom aufgestellt. Von besonderer Bedeutung scheint der Behandlungsplan von Eagan (5) zu - sein, in dem zusätzlich zur Chemo- therapie noch die Bestrahlung des Primärtumors eingeplant ist. Die Au- toren berichten über eine Ansprech- rate von 88 Prozent beim kleinzelli- gen Bronchialkarzinom (Tabelle 1).

Ähnlich gute Ergebnisse wurden von der Arbeitsgruppe im Tumor- zentrum Essen berichtet (Tabelle 1 [19]).

Im Kölner Tumorzentrum wird eine randomisierte Studie beim metasta- sierten kleinzelligen Bronchialkarzi- nom begonnen. In der ersten Grup- pe ist Chemotherapie vorgesehen, gefolgt von einer Bestrahlung des Primärtumors und der Hauptmeta- stasenlokalisationen. In der zweiten Gruppe soll geprüft werden, inwie- weit eine Kombination von chirurgi- scher Resektion des Primärtumors, gefolgt von systemischer Chemo- therapie und nachfolgender Be- strahlung des Primärtumors und der Hauptmetastasen lokalisationen, gu- te thörapeutische Ergebnisse bringt.

Die Ergebnisse einer prophylakti- schen Bestrahlung des Schädels zur Verhütung von Metastasen im Ge- hirn werden ebenfalls im Rahmen dieser Studie in randomisierter Form mit denen einer Kontrollgrup- pe (keine ZNS-Bestrahlung) vergli- chen.

Im Gegensatz zum kleinzelligen Bronchialkarzinom sind Kombina- tionsschemata beim inoperablen

Platten- beziehungsweise Adeno- karzinom bislang ohne überzeugen- den Erfolg geblieben. 1>

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 38 vom 21. September 1978 2123

Tabelle 1: Kombinationschemotherapie beim kleinzelligen Bronchialkarzinom ..,.. Eagan, R. T., et al.: Cancer 1974

28tägiger Therapiezyklus:

Cyclophos.phamid (Endoxan®) 2000 mg/m2 i. v. Tag 1 (1500 mgfm2 Zyklus 3-6)

der Zyklen 1 und 2 Vincristin (Vincristin®)

Amethopterin (Methotrexat®)

1,5 mgfm2 i. v. Tag 1 30 mg/m2 i. v. Tag 21

bei allen Zyklen bei allen Zyklen

Bestrahlung mit 4000-5000 rad auf den Primärtumor zu Beginn oder während des 1. Therapiezyklus ..,.. Westdeutsches Tumorzentrum, Klinikum Essen

Osieka, R., et al.: Verh. Dtsch. Ges. inn. Med., 1975 Vincristin (Vincristin®)

Adriamycin (Adriblastin®) Cyclophosphamid (Endoxan®) p. o. in 3 verteilten Dosen

2 mg 60 mg/m2 250 mg/m2

I

f

Tag 2-5

Vincristin 2 mg Tag 8

3 Zyklen im Abstand von jeweils 3 Wochen.

Danach Radiotherapie: 3000 rad HO auf Mediastinum und Primärtumor sowie prophylaktische Schädelbe- strahlung (2000-3000 rad).

Anschließend weitere Chemotherapie, 3 Zyklen wie oben, dann Ersatz von Adriamycin durch MTX (20 mg/m2 i. v. an Tag 1 und 4).

Vincristin 2 mgtm2 i.v.

Methotrexat

*

3g/m 2, Dauerinfusion

Citrovorum-Faktor

r ••••••••••••••••••••••••••••••••·••••••••••••••••••::••:•:••••···••••••:•:•::!

i.v.: 15 mg q 3 h;

p .o :

0 2

Alle drei Wochen:

Cyclophosphamid (Endoxan®) Vincristin (Vincristin®)

Adriamycin {Adriblastin®) DIC (DT JC-Dome®) (CYVADIC)

3 4

j :iv <l<:• po <<I

5 6 8 9

500 mg/m2 i. v. Tag 1 1 mgfm2 i. v. Tag 1 und 5 50 mgfm2 i. v. Tag 1 250 mg/m2 i. v. Tag 1-5 einschließlich

10 11 Std.

Darstellung 3:

Osteogenes Sar- kom Kombina- tionschemothe- rapie nach Jaffe

') 2. Woche: 6 g/

m² Methotrexat, 3.-8. Woche:

7,5 g/m² Methotrexat

Tabelle 2:

Polychemo- therapie meta- stasierender Sarkome

Methotrexat IV

100 - 300 mg/kg (4 Std. Infusion)

Citrovorum Faktor, p.o.

9 mg q 6h x 12

Adriamycin IV 1,0 - 1,0 - 0,5 mg/kg

A

Wiederholung der Therapie

Darstellung 4: Behandlung des osteogenen Sarkoms mit hohen Dosen Metho- trexat und nachfolgender Gabe von Citrovorumfaktor

Bestrahlung

Dactinomycin Adriamycin 450 gamma/nn 2 x6 20 mg/m 2 x6

f t t

Cyclophosphamid 1200 mg/m 2 x2

Vincristin

1,5 - 2,0 mg/m 2 x4

1 1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Tage

Darstellung 5: Behandlung des Ewing-Sarkoms durch eine Kombination von Bestrahlung und zytostatischer Chemotherapie

i 1 i 1

1 3 5 7 9

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

11 13 15 17 19 21 23 25 32 Tage

,

Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Zytostatische Kombinationschemotherapie

Adjuvante Chemotherapie

Aus theoretischer Sicht scheint die adjuvante zytostatische Behandlung nach sogenannter kurativer Resek- tion eines Bronchialkarzinoms viel- versprechend, da durch ein derarti- ges therapeutisches Vorgehen Mi- krometastasen in den verschieden- sten Organen vernichtet werden können. Tierexperimentell konnten Schabel und Mitarbeiter (24) (Dar- stellung) beim Lewis Lung Carcino- ma der Maus zeigen, daß eine Kom- bination von chirurgischer Resek- tion des Primärtumors und nachfol- gender Chemotherapie zu einer ho- hen Rate geheilter Tiere führt (50 Prozent). Außerdem wird die mittlere Überlebenszeit derjenigen Tiere ver- längert, die später noch an den Me- tastasen sterben. Alleinige Resek- tion bzw. Chemotherapie haben kei-' nen Heilungseffekt.

Beim Menschen waren derartige Versuche mit Zytostatika bisher nur zum Teil von Erfolg gekrönt. In der Untersuchung von Karrer (13) ließ sich eine statistisch gesicherte Rezi- divprophylaxe durch die postopera- tiv durchgeführte Chemotherapie nachweisen. Andere Untersucher (1, 26, 27) kamen zu negativen Ergeb- nissen. In jüngster Zeit konnten auch Hinweise gegeben werden, daß eine adjuvante Immuntherapie mit BCG, wobei BCG in die Pleurahöhle appliziert wird, zu einer Verlänge- rung der Überlebenszeit bei Patien- ten mit loko-regionalem Tumor (anaplastisches, adenoides, Platten- epithelkarzinom) führt (17). Ähnlich positive Befunde, wobei BCG intra- kutan appliziert wurde, publizierten Pouillart und Mitarbeiter (21). Mög- licherweise wird die adjuvante Che- motherapie, kombiniert mit einer Im- muntherapie, zu einer wesentlichen Verbesserung der Überlebenszeit führen.

Sarkome

Große Fortschritte sind in den letz- ten Jahren auf dem Gebiet der zyto- statischen Chemotherapie der Kno- chen- und Weichteilsarkome ge- macht worden.

Bei den Sarkomen der Weichteile lag bisher die Remissionsrate, die durch Monotherapie erzielt wurde, weit unter dem Wert von 20 Prozent.

Erst durch die Einführung des Adria- mycin (Adriblastin®) konnte ein ge- wisser Teilerfolg erzielt werden.

Gottlieb (7) testete systematisch ver- schiedene Kombinationen von Zyto- statika, die alle als Einzelsubstanzen eine gewisse Wirkung auf die ver- schiedenen Sarkomtypen gezeigt hatten.

Die Viererkombination, CYVADIC (Tabelle 2), führte bei metastasieren- den Angio-, Fibro-, Leiomyo-, Lipo-, Neuro-, Rhabdomyo-, Synovio- und bei entdifferenzierten Sarkomen in

55 Prozent der Fälle zu kompletten und partiellen Remissionen.

Aufsehenerregend sind die thera- peutischen Ergebnisse, die bei den osteogenen Sarkomen vor allem durch eine aggressive, adjuvante zytostatische Therapie erzielt wur- den. Die adjuvante Therapie emp- fiehlt sich deswegen, weil zum Zeit- punkt der Diagnosestellung der osteogenen Sarkome in der Regel bereits Mikrometastasen in der Lun- ge vorliegen. Die Fünf-Jahre-Überle- bensrate beträgt nur 20 Prozent (18).

50 Prozent der Patienten sterben im ersten Jahr nach Stellung der Dia- gnose. Lungenmetastasen findet man in 95 Prozent der Fälle.

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 38 vom 21. September 1978 2125

3 4 5 6 7 8 Jahre

Polycythaemia Vera

% ...

75 • .%

• • %

• • p =0 001

• p=0,001

0 8 Jahre

Frauen (109)

•

Alle Patienten (225)

Männer (116) 25

Dauer der ersten kompletten Remission für Frauen und Männer

• p = 0,05

■

50 •

Patienten in Remission

100

0/0

Polycythaemia Vera Überlebenszeit

..... ... Busulfan (118) A.P. (225) ... . 32p (107)

Darstellung 6 a:

Polycythaemia vera. Überle- benszeit und Dauer der Re- mission durch die Behandlung mit Myleran®

und radioakti- vem Phosphor

....

Polycythaemia Vera

Dauer der ersten kompletten Remission

Busulfan (118) Alle Patienten (225)

1 1 1 I 1 i

1 2 3 4 5 6 7 8 Jahre

Patienten in Remission

100

75

50

überlebende Patienten

25 Kein Signfikanter Unterschied

100—

% 75—

50 —

25—

Darstellung 6 b: Polycythaemia vera. Unterschiedliche Remissionsdauer bei Frauen und Männern

Darstellung 3 zeigt den Behand- lungsplan der adjuvanten Chemo- therapie von Jaff6 (11). Wie aus dem Schema ersichtlich, wird mit sehr

hohen Dosen von Methotrexat be- handelt. Die toxischen Nebenwir- kungen auf das Knochenmark und die gastrointestinalen Zellen werden

durch Citrovorumfaktor abgefan- gen. Dies ist möglich, da Methotre- xat und Citrovorumfaktor dasselbe Carriersystem benutzen und sich kompetitiv an der Bindungsstelle in den normalen Zellen verdrängen. In den Tumorzellen besteht offenbar ein solches Transportsystem nicht, so daß hier Methotrexat nicht ver- drängt werden kann. Die Therapie beginnt drei Wochen nach der Am- putation. Die Behandlungserfolge waren ausgezeichnet (11). Während bei der historischen Kontrollgruppe 80 Prozent der Patienten bereits nach 12 Monaten ein Rezidiv mit Lungenmetastasen aufwiesen, lag die Rezidivrate bei der mit hohen Dosen Methotrexat behandelten Pa- tientengruppe nur bei 12 Prozent.

Bei 212 Behandlungskuren wurden nur in sechs Kuren Myelosuppres- sion oder Stomatitis beobachtet. Ein Nachteil der Behandlung sind aller- dings die hohen Kosten für Metho- trexat.

Ebenfalls gute Ergebnisse mit ho- hen Dosen Methotrexat und nach- folgender Gabe von Citrovorumfak- tor sahen Rosen und Mitarbeiter (Darstellung 4 [22]) beim fortge- schrittenen osteogenen Sarkom. Die Behandlung wurde durch nachfol- gende Adriamycin-(Adriblastin®-)In- jektionen ergänzt. Der Therapiezy- klus wurde alle vier Wochen wieder- holt.

Cortes und Mitarbeiter (Lit. in 3) konnten ähnlich gute Ergebnisse mit einer adjuvanten Adriamycin- Therapie (Monotherapie) erzielen.

Die Dosierung des Adriamycin be- trug 30 mg/m 2 jeweils an drei auf- einanderfolgenden Tagen. Die Be- handlung wurde alle 4 bis 6 Wochen wiederholt; insgesamt wurden sechs Therapiezyklen verabreicht. Der Be- ginn der Behandlung war zwei Wo- chen nach der Amputation. Die mitt- lere Remissionsdauer betrug für alle Fälle ca. 24 Monate. Der Behand- lungserfolg war bei denjenigen Pa- tienten besonders gut, deren Tumor kleine Ausmaße hatte und kurativ re- seziert worden war, sowie bei denje- nigen Patienten, die postoperativ die volle Dosierung des Adriamycin er- halten hatten. Die Gesamtdosis

r 1 I I 1

2 3 4 5 6 7 8 Tage 24

Darstellung 7: Schema zur Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leuk- ämie. Kooperative Gruppe der EORTC: „Leukemias and Hematosarcomas"

Adriamycin 50 mg/m 2 Vincristin lmg/m 2

Cytosin arabinosid 2X80 mg/m 2 /d

Therapiepause Zur Fortbildung Aktuelle Medizin

Zytostatische Therapie

Adriamycin überschritt 550 mg/m 2 nicht (Kardiotoxizität!).

Das CYVADIC-Schema scheint für die Behandlung des osteogenen Sarkoms ebenfalls von Bedeutung zu sein (18).

Auch beim Ewing-Sarkom konnte mittlerweile eine erhebliche Steige- rung der Remissionsraten durch ei- ne Kombination von Bestrahlung mit zytostatischer Chemotherapie er- zielt werden. Rosen und Mitarbeiter publizierten 1974 (23) das in Darstel- lung 5 gezeigte Behandlungssche- ma, welches aus einer zytostati- schen Viererkombination besteht, die mit einer lokalen Bestrahlung (6000-8000 rad) verbunden wird.

Von den 12 behandelten Kindern sind bislang alle in kompletter Re- mission, zum Teil mehr als 37 Monate.

Polycythaemia vera

Die Polycythaemia vera ist eine sel- tene Erkrankung mit einer jährlichen Morbiditätsrate von 0,6 bis 1,6 pro 100 000. Der Gipfel der Erkrankung findet sich zwischen dem 55. und 60.

Lebensjahr. Männer erkranken häu- figer als Frauen (2:1). Die mittlere Überlebenszeit unbehandelter Pa- tienten beträgt nur 18 Monate (6).

In Phase-Il-Studien konnte gezeigt werden, daß die Behandlung mit Ra- diophosphor sowie auch mit Zyto- statika lang anhaltende Remissio- nen und eine lange Überlebenszeit verursachen. Leider sind beide Be- handlungsmethoden mit einer ho- hen Rate an Nebenwirkungen bela- stet, insbesondere mit akuter Leuk- ämie und Myelofibrose. Bis vor kur- zem gab es keine randomisierte Stu- die, in der beide Behandlungsme- thoden (Radiophosphor und Zy- tostatika) miteinander verglichen wurden.

Die „Leukemias and Hematosarco- mas Group" der EORTC**) publi- zierte jetzt das Ergabnis einer sol-

**) European Organization for Research an Treatment of Cancer

chen vergleichenden Studie, in der der Effekt einer Radiophosphorthe- rapie mit dem einer Busulfan-(Myle- ran 8-)Behandlung verglichen wurde (16). Myleran® wurde in einer Dosie- rung von 3 bis 4 mg pro Tag gege- ben. Die Behandlung dauerte im Mittel drei Monate. Dabei wurde eine mittlere Dosis von 310,6 g verab- reicht. 32 P wurde bei der ersten Ein- leitung der Remission im Mittel mit 5,29 mCi dosiert. Zur Behandlung war auch der Aderlaß zugelassen. In beiden Gruppen wurde er bei gleich vielen Fällen angewandt.

Die mittlere Dauer der Remission wurde durch die Behandlung mit Myleran® auf ca. vier Jahre ausge- dehnt, im Vergleich zu ca. zwei Jah- ren bei der Behandlung mit Radio- phosphor (Darstellung 6 a).

Die Überlebenszeiten der Patienten unterschieden sich allerdings in bei- den Gruppen nicht signifikant (Dar- stellung 6a). Interessant ist das Er- gebnis, daß die Erkrankung bei Frauen offenbar eine günstigere Prognose hat als bei Männern (Dar- stellung 6 b).

Im Verlauf der Studie traten Kompli- kationen auf, die zum Tode einiger Patienten führten. In der Hauptsa- che waren es vaskuläre Komplikatio- nen (Herzinfarkt, Schlaganfall).

Während der achtjährigen Beobach- tungszeit trat bislang noch bei kei- nem Patienten eine akute Leukämie auf. Dies ist ein Ergebnis, das sich klar abhebt von Befunden, die von Modan und Lilienfeld sowie auch von Tubiana und Lawrence (Lit. in 16) mitgeteilt wurden. Die Rate an akuter Leukämie liegt nach diesen Studien zwischen 10 und 20 Pro- zent. Die Inzidenzrate an Leukämie steigt mit der Dosis an Radiophos- phor, die zur Behandlung benutzt

wird: zwischen 3 und 12 mCi liegt sie bei 0 bis 4 Prozent, zwischen 15 und 35 mCi bei 12 bis 22 Prozent und zwischen 50 und 75 mCi bei ca. 28 Prozent.

Das Ergebnis der EORTC-Studie zeigt, daß man mit Myleran® offen- bar eine gute Steuerung der Polycyt- haemia vera erreichen kann.

Akute myeloische Leukämie

Die „Leukemias and Hematosarco- mas Group" der EORTC, deren Vor- sitzender einer der Autoren (H. 0. K.) bis Ende 1977 war, hat im vergange- nen Jahr eine randomisierte Studie abgeschlossen, in der ein neues Re- missionsinduktionsschema (Darstel- lung 7) geprüft worden ist. Das Sche- ma, bestehend aus Adriamycin (ADM) (Adriblastin®), Vincristin (VCR) (Vin- cristin®) und Cytosin-arabinosid (Ara-C) (Alexan®), basiert auf zellki- netischen Messungen, die bei leuk- ämischen Blasten nach GabederEin- zelsubstanzen gemacht wurden.

So fand Hillen (9), daß ADM einen Block der Zellproliferation in der G2-

Phase des Zellzyklus verursacht.

Zellen, die nur subletal geschädigt wurden, können nach Ausbesserung der Schäden weiter proliferieren.

Dies geschieht in der Regel zwi- schen der 24. und 48. Stunde nach Gabe von ADM. VCR führt nach 6 bis 10 Stunden zu einem Auflaufen der

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 38 vom 21. September 1978 2127

Zellen in der Metaphase, aus der sie partiell synchronisiert nach einer Zeit zwischen 10 und 20 Stunden wieder austreten können, um weiter zu proliferieren (9, 14). Weiterhin zeigte sich in den Untersuchungen von Hillen (9), daß die simultane Ga- be von ADM und VCR keine Steige- rung des zytoziden Effektes, der für die Einzelsubstanzen beobachtet wurde, auslöste. Er folgerte, nur die sequentielle Gabe — zuerst ADM und 24 Stunden später VCR — müßte zu einer überadditiven Vernichtung von Tumorzellen führen, wie dies bereits tierexperimentell beobachtet wer- den konnte (14). Durch Ara-C (Dau- erinfusion über sechs Stunden) wer- den leukämische Blasten in der S- Phase vernichtet. Aber bereits kurze Zeit später (bis zur 24. Stunde) kommt es zu einem Recruitment von Zellen aus der G o-Population in die S-Phase. Dadurch wird der Anteil DNS-synthetisierender Zellen ge- genüber der unbehandelten Kon- trolle signifikant erhöht (2, Lit. bei 9).

Nachfolgende Ara-C-Injektionen können dann diese S-Phasen-Zellen vernichten.

Aufbauend auf diesen Erkenntnis- sen, wurde das in Darstellung 7 wie- dergegebene Behandlungsprotokoll entworfen. Bis zu 75 Prozent kom- plette Remissionen sind mit diesem Schema zu erzielen, vor allem dann, wenn alle Maßnahmen des soge- nannten „supportive care" ausge- schöpft werden. Das Schema wird im Abstand von 10 bis 15 Tagen, berechnet ab dem Ende des voran- gehenden Schemas, wiederholt.

Wenn nach zweimaliger Gabe keine Remission erzielt wird, ist nach un- serer Erfahrung auch beim dritten Zyklus eine solche nicht zu errei- chen. Deswegen lautet die Empfeh- lung, in diesem Fall auf ein anderes Therapieschema überzuwechseln.

In der Regel werden mit diesem Schema nach zwei Zyklen komplette Remissionen erzielt. In der Studie wurde im Anschluß an die Feststel- lung der kompletten Remission eine Konsolidierung mit einem weiteren Zyklus durchgeführt.

Die Erhaltung der Remission erfolg- te zum Teil mit Cytosin-arabinosid

(Alexan®). In einem anderen Studienarm wurde auch die Immun- therapie mit BCG und bestrahlten Blasten als therapeutische Maßnah- me eingesetzt. Die Ergebnisse wer- den zur Zeit noch ausgewertet. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß es günstig ist, im ersten Jahr alle 8 bis 10 Wochen diese milde Remis- sionserhaltungstherapie durch eine hochdosierte Reinduktionstherapie zu unterbrechen. Das Schema für die Reinduktionstherapie kann dem- jenigen entsprechen, das zur Einlei- tung der Remission eingesetzt wurde.

Allgemeine, die Zytostase unterstützende

Behandlungsmaßnahmen

Die Nebenwirkungen der Therapie sowie die Beschwerden, die die Ge- schwulstkrankheit selbst erzeugt, führen oft zu einem schnell einset- zenden und fortschreitenden Verfall des Allgemeinzustandes. Besondere Beachtung ist der Infektionsprophy- laxe zu schenken. Sekretaufstau in dem durch Karzinommassen einge- engten oder gar verschlossenen Bronchus ist ein guter Nährboden für Bakterien und Pilze, besonders in der vorübergehenden Phase der zytostatikainduzierten Leukopenie.

Gabe von Antibiotika nach Testung der Sputumbakterien im Antibio- gramm sowie Verflüssigung des Bronchialsekretes durch Mukolytika sind eine wichtige Prophylaxe, um die Entstehung einer Pneumonie zu verhindern. Mindestens einmal pro Woche sollte eine Kontrolle des Blutbildes erfolgen. Zunehmender Kräfteverfall durch mangelhafte Nahrungsaufnahme läßt sich in vie- len Fällen durch diätetische Rat- schläge (häufige kleine Mahlzeiten, eiweißreiche Kost, Frischobst, Sala- te), appetitanregende Pharmaka und Anabolika verhindern. Bei Kachexie sollte eine parenterale Hyperalimen- tation durchgeführt werden. Dabei können zwischen 3000 und 5000 Kcal täglich infundiert werden. Da- von lassen sich bis zu 60 Prozent

durch Lipide abdecken. Die medika- mentöse Schmerzlinderung sollte entsprechend der Schmerzintensität stufenweise von leichten Mitteln bis hin zu den Opiaten gesteigert wer- den. Venöse Einflußstauung infolge karzinomatöser Ummauerung der Vena cava superior oder drohender Zusammenbruch eines oder mehre- rer Rückenwirbel infolge Metasta- sen sollten intensiv durch lokale Be- strahlung angegangen werden.

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Anschrift der Verfasser:

Professor Dr. med. Rudolf Gross Professor Dr. med. Hans Otto Klein Medizinische Universitätsklinik Josef-Stelzmann-Straße 9 5000 Köln 41