Archiv "Vancomycin-resistente Enterokokken: Epidemiologie, Risikofaktoren und Prävention" (19.06.1998)

(1)

achdem der Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) Ende der 80er Jah- re auch Kontinentaleuropa erreicht hat, ist mit einer weiteren multiresi- stenten Bakteriengruppe zu rech- nen, den Vancomycin-resistenten Enterokokken. Nach den Aus- führungen von Spera und Farber im Journal of the American Medical Association sind die Vancomycin-resistenten Enterokokken in den USA

„die nosokomialen Infektionserre- ger der 90er Jahre“ (76). Auch in Deutschland treten VRE auf. Die Häufigkeit Glykopeptid-resistenter Enterococcus-faecium-Stämme in Isolaten von nosokomialen Infektio- nen betrug 1995 etwa fünf Prozent (88). Eigene Erfahrungen in einem Universitätsklinikum zeigen, daß mehr als zehn Prozent der Patienten in Risikobereichen kolonisiert sein können (86). Bei einzelnen Erkran- kungsfällen im gleichen Klinikum waren nahezu 25 Prozent der Kon- taktpatienten mit VRE kolonisiert (86). Im Herbst 1996 wurde erstmals von einem Ausbruch von VRE in einem deutschen Krankenhaus berichtet (70).

Das Auftreten und die Verbrei- tung von mehrfach resistenten Ente- rokokken (insbesondere Enterococ- cus faecium) zeigt eine beängstigen- de Entwicklung auf, da keine einheitlich wirksame Therapie mehr exi- stiert (76). Aufgrund weniger Mög- lichkeiten zur Behandlung von Infek- tionen mit Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) werden infek- tionspräventive Maßnahmen um so wichtiger, um in Deutschland die Ausbreitung von VRE zu verhindern. Dafür müssen die Beziehungen zwischen Makroorganismus (Wirt), Mikroorganismus (VRE) und ihrem Vorkommen in der Umwelt bekannt sein. In der folgenden Übersicht sollen das vorhandene Wissen zu VRE zusammengestellt und Empfehlun- gen zur Prävention der Ausbreitung von VRE dargestellt und diskutiert werden.

Mikrobiologie

Enterokokken sind grampositive Kokken, die einzeln, paarweise oder kurzkettig auftreten. Früher ein Teil der Gattung Streptococcus, sind sie kürzlich einer eigenständigen Gattung, Enterococcus, zugeordnet worden. Diese Gattung umfaßt mindestens zwölf verschiedene Spezies (61, 74). Die meisten klinischen Iso- late der Enterokokken sind Entero- coccus faecalis (80 bis 90 Prozent), gefolgt von Enterococcus faecium (5 bis 15 Prozent) (27, 72). Enterokok- ken sind fakulativ anaerob und in der Lage, unter sehr extremen Verhält- nissen, beispielsweise Temperaturen von 10 bis 45 °C oder bei NaCl-Kon- zentrationen von 6,5 Prozent, zu wachsen. Viele können mehr als 30 Minuten bei 60 °C überleben (31, 61).

Aufgrund dieser Eigenschaften kommen Enterokokken in einem bemer- kenswerten Spektrum von Untersu- chungsmaterialien außerhalb des Menschen vor (wie Staub, Lebens- mittel und Wasser). Das Hauptreser- voir dieser Organismen ist jedoch der Gastrointestinaltrakt von Mensch und Tier, wo sie einen Hauptanteil

Vancomycin-resistente Enterokokken

Epidemiologie, Risikofaktoren und Prävention Constanze Wendt

¹

Henning Rüden

¹

Michael Edmond

²

Stichwörter: Enterokokken, Vancomycinresistenz, nosokomiale Infektion, Risikofaktor, Prävention

Die Glykopeptidantibiotika Vancomycin und Teicoplanin galten bislang als Reserveantibiotika für die Therapie von Enterokokkeninfektionen. In den letzten Jahren mehrten sich Berichte über die Zunahme Vancomycin-resistenter Enterokokken (VRE), insbesondere aus dem angloamerika- nischen Raum. Auch in Deutschland sind erste Infektionen mit VRE bekannt geworden. Da VRE häufig gegen nahezu

alle zugelassenen Antibiotika resistent sind, müssen umfangreiche Präventi-

onsmaßnahmen ergriffen werden, um die Übertragung und Ausbreitung der VRE in einem Krankenhaus zu verhindern.

In der vorliegenden Übersicht werden neben der Bedeutung und Entstehung von VRE mögliche therapeutische Ansätze und Maßnahmen zur Prävention der Ausbreitung darge- stellt, die auf derzeitigen Kenntnissen zu Verbreitung und Ri- sikofaktoren von VRE-Infektionen beruhen.

ZUSAMMENFASSUNG

Key words: Enterococci, Vancomycin resistance, nosocomial infection, risk factor, prevention

The glycopeptides vancomycin and teicoplanin have been regarded as second line antibiotics for the treatment of infections due to enterococci. During the last decade, vancomycin resistance in enterococci has been reported frequently, especially in the USA. Recently, infections due to vancomycin resistant enterococci (VRE) have also

been reported from Germany. VRE are fre- quently resistant to all available antibiotics.

Thus, extensive measures must be taken to prevent transmission of VRE. In this review, we will describe the development and the impact of VRE. In addition, therapeu- tic options and preventive measures will be discussed that are based on the current knowledge of the epidemiology of VRE infections.

SUMMARY

N

1 Nationales Referenzzentrum für Kranken- haushygiene und Institut für Hygiene (Direk- tor: Prof. Dr. med. Henning Rüden), Freie Universität Berlin

2 Department of Internal Medicine (Direktor:

Prof. Richard P. Wenzel, M.D. M. Sc.), Medi- cal College of Virginia, Richmond, USA

(2)

der normalen Darmflora ausmachen (61).

Enterokokken gelten als nicht sehr virulent. Sie sind jedoch in der Lage, extrachromosomale Elemente zu akquirieren, die Antibiotikaresi- stenzen kodieren. Diese Fähigkeit er- laubt den Enterokokken, sich in Pati- enten, die antimikrobielle Therapie erhalten, zu vermehren (1, 55).

Durch Enterokokken verursachte Infektionen

Enterokokken sind in der Lage, an Herzklappen und Nierenepitheli- enzellen zu haften, eine Eigenschaft, die unzweifelhaft zu ihrer Fähigkeit, Endokarditiden oder Harnweginfek- tionen zu verursachen, beiträgt (36).

Unter den Erkrankungen, die durch Enterokokken hervorgerufen werden, treten Harnweginfektionen am häufigsten auf (54). Ausgehend von Harnweginfektionen, kann es zur Enterokokken-Sepsis kommen (43).

Enterokokken-Sepsis ist eine schwerwiegende Erkrankung mit einer hohen Gesamtmortalitätsrate von 28 bis 58 Prozent (50) und einer direk- ten Mortalität von 31 Prozent (41).

Enterokokken werden in zirka acht Prozent der positiven Blutkulturen nachgewiesen (2, 35), und E. faecalis ist der am häufigsten identifizierte grampositive Organismus bei polymi- krobieller Sepsis (43).

Als Erreger von Endokarditiden werden Enterokokken nach den

Streptokokken der Viridans-Gruppe und den Staphylokokken am dritt- häufigsten nachgewiesen, und zwar mit 10 bis 20 Prozent (51).

Neben diesen Erkrankungen verursachen Enterokokken Wundinfek- tionen, Meningitiden und Neugebore- nensepsis. Diese Infektionen sind je-

doch selten und treten überwiegend bei Patienten mit schweren Grunder- krankungen auf (56).

Zur Zeit stehen Enterokokken in den USA an dritter Stelle (22) und in Deutschland an zweiter Stelle (64) der bei nosokomialen Infektionen isolier- ten Mikroorganismen. Sie wurden bei 10 bis 14 Prozent aller nosokomial er- worbenen Infektionen gefunden (22, 64). Nosokomiale Sepsis, verursacht durch Enterokokken, tritt dabei mit

einer Rate von 3 bis 4 pro 10 000 Pati- entenaufnahmen auf (22).

Antibiotikaresistenz

Enterokokken sind intrinsisch resistent gegen eine Vielzahl von Anti- biotika, wie Clindamycin, Penicillin G und die meisten Cephalosporine (55). Erwor- bene Resistenzen gegen Sub- stanzen wie Erythromycin, Chloramphenicol und Tetra- zykline sind häufig (1). Die Aktivität von Trimethoprim, Cotrimoxazol und Ciproflo- xacin in vivo ist unklar (28).

Hochgradige Streptomycin- Resistenz durch die Produk- tion von Streptomycin- Adenyltransferase wurde zuerst 1970 bei E. faecalis beschrieben (53). Sie tritt heute bei E. faecalis und E. faecium auf (27). Über Gentami- cin-Resistenz wurde zuerst 1979 berichtet (33). Derzeit sind in den USA bis zu 55 Prozent der E.-faecalis-Stämme hochgradig resistent gegen Gentamicin (67). Betalak- tam-resistente E. faecalis wurden erstmalig 1983 beschrieben (62), und heutzutage sind ein bis zehn Prozent aller Enterokokken resistent gegen diese Antibiotika (28). Klinisch bedeutsame Infektionen durch Gly- kopeptid-resistente Enterokokken wurden erstmalig in Frankreich 1988 beschrieben (42). In den darauffol- 1970

1979 1983

1988 1989

1992V/P/HGA*

Hochgradig Penicillin Glykopeptide Betalaktamase Hochgradig Gentamicin Hochgradig Streptomycin

1970 1975 1980 1985 1990 1995

Jahr Grafik 1

Auftreten von verschiedenen Resistenzmustern bei Enterokokken (*V = Vancomycin, P = Penicillin, HGA = Hochgradig Ampicillin).

Tabelle 1

Glykopeptid-Resistenz von Enterokokken*⁾

Phänotyp MHK (µg/ml) Resistenz- Ausprägung Übertragbar- Lokalisation der Spezies

Vanco- Teico- typ keit durch Kon- Resistenzgene

mycin planin jugation

vanA 64 – >1000 16–512 erworben induzierbar + Plasmid (Tn1546) E. faecium, E. faecalis, E. avium, E. gallinarum, E. casseliflavus

vanB 4–1000 0,5–1 erworben induzierbar + chromosomal E. faecium, E. faecalis

vanC 2–32 0,5–1 intrinsisch konstitutiv – wahrscheinlich E. galinarum,

chromosomal E. casseliflavus

vanD**⁾ 64 4 konstitutiv ? ? E. faecium

*⁾nach Arthur et al., 1993; Dutka-Malen et al., 1994; Perichon et al., 1996;

MHK = minimale Hemmkonzentration

**⁾Bisher erst ein Stamm beschrieben,

(3)

genden Jahren kamen als weitere Re- sistenzmuster die hochgradige Peni- cillin-Resistenz (1989) (13) und die kombinierte Resistenz gegen Van- comycin, Penicillin und Aminoglyko- side (1992) (29) hinzu (Grafik 1).

Die Glykopeptid-Resistenz der Enterokokken wird in drei, neuer- dings vier Klassen unterteilt: vanA, vanB, vanC und vanD, basierend auf dem Grad der Resistenz gegen Van- comycin und Teicoplanin und darauf, ob die Resistenz induzierbar oder konstitutiv ist (Tabelle 1)(75).

Der vanA-Phänotyp ist hochgradig resistent gegen Vancomycin und Teicoplanin, während der vanB-Phä- notyp mäßig bis hochgradig resistent gegen Vancomycin, aber Teicoplanin- empfindlich ist. Bei dem vanC-Phäno- typ handelt es sich um eine mäßiggra- dige intrinsische Resistenz gegen Van- comycin, die bei E. gallinarum und E.

casseliflavus, selten Infektionen aus- lösenden Spezies, auftritt. Über den erst kürzlich beschriebenen vanD- Phänotyp ist noch wenig bekannt. Es scheint eine mäßiggradige Resistenz gegenüber Vancomycin und Teicopla- nin vorzuliegen (69).

Über die ursprüngliche Herkunft und Ausbreitung der Vancomycin- Resistenz ist wenig bekannt. Als eine mögliche Quelle wird die orale Thera- pie mit Enterokokkenpräparationen angesehen (62). Der zur Veränderung der Darmflora bei Mensch und Tier eingesetzte E.-faecium-Stamm (SF68) ist zwar nicht Vancomycin-resistent, die Kulturen werden jedoch oft mit Lactobacillus spp. gemischt, die intrinsisch Vancomycin-resistent sind.

Dies erschwert die Entdeckung einer Kontamination der Bakterienpräpa- ration mit VRE (62).

Eine andere mögliche Quelle für VRE ist die Nahrungskette. Entero- kokken werden häufig in Lebensmit- teln nachgewiesen (4, 5). In Großbri- tannien fanden Bates et al. in Schlachttieren VRE mit gleichem Ri- botyp wie in Patienten (4). In diesem Zusammenhang erscheint besonders bedenklich, daß in Deutschland bis Ende 1995 Avoparcin, ein Glykopep- tid mit Kreuzresistenz zu Vancomy- cin, als Futtermittelzusatz zugelassen war. Eine deutsche Studie zeigte, daß Tiere, die Avoparcin erhielten, mit VRE kolonisiert waren, während Tie-

re, die diesen Zusatz nicht erhielten, frei von VRE waren (39). Ob die An- tibiotika-Anwendung bei Tieren die entscheidende Rolle bei der Entwick- lung der Vancomycin-Resistenz spiel- te oder ob die weitverbreitete klinische Anwendung von Vancomycin zu einer parallelen Entwicklung der Resistenz in Mensch und Tier geführt haben könnte, ist noch nicht geklärt (62). Dennoch sollte aufgrund dieser Hinweise die Verwendung von Anti- biotika in der Viehzucht einge- schränkt werden.

Epidemiologie

Nach ihrem ersten Auftreten in den USA haben sich dort VRE rasch verbreitet. Während im Jahre 1989

nur 0,3 Prozent der nosokomial er- worbenen Enterokokken Vancomy- cin-resistent waren, nahm der Anteil resistenter Enterokokken bis zum Jahr 1993 auf 7,9 Prozent zu (Grafik 2)(14). Etwa 85 Prozent der Infektio- nen verursachenden VRE sind E. faecium, der Rest sind E. faecalis. Ande- re VRE, wie zum Beispiel E. gallinarum oder E. casseliflavus, sind klinisch von untergeordneter Bedeutung (59). Der höchste Anteil von nosokomialen Infektionen mit VRE wurde bei Patienten der Intensivtherapie- Stationen gefunden (13,6 Prozent im Jahr 1993) (14). Die Häufigkeit der Vancomycin-Resistenz schwankt mit der Art der Infektionen. Nosokomiale

Enterokokken-Infektionen des Ga- strointestinaltraktes (wie intraabdo- minelle Abszesse) sind am häufigsten durch Vancomycin-resistente Stämme verursacht (7,8 Prozent), gefolgt von Haut- und Bindegewebsinfektionen (4,1 Prozent) und Septikämien (3,8 Prozent) (14).

VRE sind jedoch ebenso als Er- reger anderer Infektionen beschrieben, unter anderem von Harnwegin- fektionen, Meningitiden und Endo- karditiden (24, 49, 80). Aus vielen eu- ropäischen Ländern sind Fallberichte über Infektionen mit VRE veröffent- licht. Dazu gehören neben Deutsch- land (70) Großbritannien (25), Spani- en (16), Italien (80), Belgien (26) und Frankreich (42).

Über die Häufigkeit von VRE- Infektionen in Deutschland ist relativ wenig bekannt. Für 1995 wurde der Anteil Glykopep- tid-resistenter E.-faecium- Isolate an allen Enterokok- ken-Isolaten von nosokomialen Infektionen mit fünf Prozent angegeben (88).

Risikofaktoren für Infektionen

In den letzten Jahren wurde eine Reihe von Studi- en veröffentlicht, in denen Risikofaktoren für die Kolo- nisation oder Infektion mit VRE untersucht wurden (11, 12, 20, 30, 37, 48, 57, 59, 71, 79, 84). All diese Studien sind Fallkontrollstudien, zu- meist mit kleiner Zahl von Fällen (6 bis 75 VRE-Patienten).

Während in einigen Studien Risi- kofaktoren nur für Kolonisation oder nur für Infektionen untersucht wurden, wird in vielen Studien nicht zwischen kolonisierten und infizierten Patienten unterschieden (Tabelle 2).

Wenn bei der Untersuchung die Ziel- variable Kolonisation eingeschlossen war, fanden sich bei den signifikanten Risikofaktoren eine ganze Reihe pfle- geassoziierter Faktoren (Aufenthalts- dauer im Krankenhaus, Aufenthalts- dauer ohne Isolierung, Nähe zu anderen VRE-Patienten, Pflege durch eine Pflegekraft, die einen VRE-Patien- ten in der gleichen Schicht pflegte), je-

1989 1990 1991 1992 1993

Jahr 14

12 10 8 6 4 2 0

% VRE

ITS keine ITS Grafik 2

Anteil Vancomycin-resistenter Enterokokken (VRE) an allen Entero- kokkenisolaten der Jahre 1989 bis 1993, getrennt nach Intensivthera- pie-Stationen (ITS) und Allgemeinstationen (nicht ITS) nach CDC, 1993.

(4)

doch kaum patienteneigene Risiko- faktoren (11, 30, 37, 48, 59, 71, 84).

Dagegen finden sich eine ganze Rei- he patienteneigener Risikofaktoren (Niereninsuffizienz, Neutrophilen- Zahl, Dauer einer Neutropenie, hoher APACHE II [APACHE = acute physiology and chronic health evalua- tion], Kolonisation des Darmtraktes

mit VRE), sobald nur infizierte Pati- enten untersucht wurden (12, 20, 30, 57, 59).

In nahezu allen Studien, unab- hängig davon, welche Patienten- gruppe untersucht wurde, stellte die Antibiotikatherapie, insbesondere die

Vancomycintherapie, einen signifikanten Risikofaktor dar (10, 12, 20, 30, 37, 48, 57, 59, 71, 84). In einem Modell wurde die Zeitspanne, bis ein Patient mit VRE kolonisiert ist, in Abhängig- keit von der Antibiotikatherapie und Prävalenz von mit VRE kolonisierten Patienten auf der Station untersucht.

Es zeigte sich, daß sich bei niedriger

VRE-Prävalenz die Zeit bis zur Ak- quirierung verkürzt, je mehr Antibio- tika ein Patient erhält. Bei hoher VRE-Prävalenz hat die Anzahl der Antibiotika nur einen geringen Ein- fluß auf die Zeitdauer bis zur Akquisi- tion von VRE (9).

Der Einfluß der Art der Grund- erkrankung auf den Erwerb von VRE konnte in keiner Studie zufriedenstel- lend eingeschätzt werden. Die meisten Untersucher wählten Kontrollpatien- ten aus derselben spezialisierten Ab- teilung; daher waren die Grunder- krankungen in Fällen und Kontrollen sehr ähnlich. Darüber hinaus war die Anzahl von Fällen und Kontrollen in den Studien zu klein, um Unterschiede in einer Variable zu finden, die natur- gemäß eine große Anzahl von mögli- chen Ausprägungen hat. Die meisten untersuchten Patienten hatten jedoch Neoplasien, oft der blutbildenden Or- gane, oder wurden auf Intensivthera- pie-Stationen gepflegt (11, 20, 30, 37, 48, 57, 71). Morris et al. fanden in einer Universitätsklinik die höchste Rate an VRE-Infektionen auf einer Trans- plantationsstation (13,2 Infektionen auf 1 000 Aufnahmen), gefolgt von In- tensivstationen mit 4,8 bis 5,6 Infektio- nen auf 1 000 Aufnahmen. Auf Statio- nen der Inneren Medizin waren 1,8 In- fektionen pro 1 000 Aufnahmen nach- weisbar (59).

Prognose von VRE-Infektionen

Die Gesamtsterblichkeit an VRE-Infektionen variierte zwischen 18 Prozent (79) und 73 Prozent (20).

Amerikanischen Daten zufolge be- trägt die Gesamtletalitätsrate von Pa- tienten mit VRE-Sepsis 36,6 Prozent, während die Rate bei Patienten mit Vancomycin-empfindlichen Isolaten 16,4 Prozent beträgt (14). In einer Untersuchung zu Konsequenzen einer VRE-Sepsis zeigte sich, daß Pati- enten mit VRE-Sepsis schwerer er- krankten und ein 2,6fach höheres Ri- siko hatten, im Rahmen der Sepsis zu versterben (46). Da die meisten untersuchten Patienten schwere Grund- erkrankungen aufwiesen, ist die di- rekte Letalität von VRE-Infektion nur schwer von der Letalität der Grunderkrankungen abzugrenzen.

Linden und Mitarbeiter fanden, daß die nur auf eine VRE-Sepsis zurück- zuführende Letalität 47 Prozent war, bei einer Gesamtletalität der VRE- Sepsis von 60 Prozent (44). Dagegen fanden Stroud et al., daß die Tatsache, daß ein Patient eine Enterokok- Tabelle 2

Mit VRE-Kolonisation und -Infektion assoziierte Faktoren

Zielvariable signifikant assoziierte Faktoren Literatur Kolonisation vorangegangene Therapie

oder Infektion Vancomycin 37, 30, 59, 84

Cephalosporine 48, 30

Aminoglykoside 30

Aztreonam 59

Metronidazol 59

Ciprofloxacin 59

patienteneigene Faktoren

vorangegangene nosokomiale Infektion 37, 59

hohes Alter 59

hoher APACHE II 59

pflegeassoziierte Faktoren

Aufenthaltsdauer im Krankenhaus 37, 59 Aufenthaltsdauer ohne Isolierung 48 Nähe zu anderen VRE-Patienten 10 Pflege durch eine Pflegekraft, die einen 10 VRE-Patienten in der gleichen Schicht pflegte Kolonisation vorangegangene Therapie

intravenöse Antibiotika 71

Vancomycin 71

Aufenthaltsdauer im Krankenhaus 71 Infektion vorangegangene Therapie

Antibiotika 12, 59

Lang andauernde antibiotische Therapie 30, 57, 59

Vancomycin 30, 12, 59

Cephalosporine 57, 59

Metronidazol 20, 59

Anaerobier-wirksame Antibiotika 20 patienteneigene Faktoren

Niereninsuffizienz 30, 20

Neutrophilen-Zahl 57

Dauer einer Neutropenie 57

Kolonisation des Darmtrakts mit VRE 57

hoher APACHE II 59

Aufenthaltsdauer im Krankenhaus 59

(5)

kensepsis durch ein Vancomycin-resi- stentes Isolat hatte, kein unabhängi- ger Risikofaktor für die Letalität war (77). Es ist bisher nicht bekannt, wie VRE-Infektionen die Länge des Krankenhausaufenthaltes oder des Aufenthaltes auf Intensivtherapie- Stationen beeinflussen. Eine langfri- stige Überwachung kolonisierter Pa- tienten zeigte, daß VRE-Patienten über einen Zeitraum von bis zu 14 Monaten mit VRE kolonisiert waren (11, 30, 44, 46, 48). Neuere Studien weisen darauf hin, daß 70 bis 85 Pro- zent der VRE-Patienten dauerhaft Träger von VRE werden und ein spontanes Verlieren des Keimträger- tums ein eher seltenes Ereignis ist (44, 46, 85). Rezidivierendes Auftreten von Bakteriämien bei kolonisierten Patienten wurde beschrieben (46, 57).

Therapie

Die Therapie der Wahl bei Enterokokkeninfektionen ist die Kombination von Ampicillin, einem zellwandaktiven Antibiotikum, mit einem Aminoglykosid, um eine syner- gistische Wirkung zu erzielen. Stellt sich bei der Empfindlichkeitstestung der Enterokokken jedoch heraus, daß es sich um Glykopeptid-resistente Enterokokken handelt, so muß eine differenzierte Resistenztestung der Enterokokken erfolgen, da die Glyko- peptid-Resistenz häufig mit einer Mul- tiresistenz einhergeht. Ist ein VRE- Stamm nicht hochgradig gegen die beiden Antibiotika Streptomycin und Gentamicin resistent, dann kann die Kombination aus Ampicillin und Aminoglykosid eingesetzt werden (56). Bei VRE-Isolaten, die hochgradig Penicillin-resistent sind, muß die Teicoplanin-Resistenz getestet werden. Bei Isolaten vom vanB-Typ kann eine Therapie mit Teicoplanin durch- geführt werden (56). Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, daß die bakterizi- de Wirkung von Teicoplanin nicht so ausgeprägt ist wie bei den Penicillinen.

Es sind inzwischen VRE- Stämme nachgewiesen worden, die praktisch gegen alle zugelassenen Antibiotika resistent sind. Einige Stämme bleiben sensibel gegen Chloramphenicol oder Tetrazykline;

beide Antibiotika sind jedoch nur

bakteriostatisch wirksam und sollten daher kombiniert werden. Norris et al. erzielten eine Besserung in 57 Pro- zent der mit Chloramphenicol be- handelten Patienten, wobei Chlor- amphenicol mit sehr unterschiedli- chen Antibiotika (unter anderem mit Rifampicin oder Cotrimoxazol) kombiniert wurde (65). Für Harnweg- infektionen mit VRE scheinen Nitro-

furantoin oder Quinolone wirksam zu sein (61).

Einige In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, daß antibiotische Mehrfachkombinationen, wie zum Bei- spiel Vancomycin plus Penicillin plus

Gentamicin (76) oder Teicoplanin plus Imipenem (32), synergistisch gegen mehrfach resistente VRE wirken. Den- noch hat sich keine dieser Kombinatio- nen als so verläßlich herausgestellt, daß auf eine In-vitro-Testung der Medika- mente in ihrer beabsichtigten Kombi- nation verzichtet werden könnte.

Die Erfahrungen in der Thera- pie von VRE-Infektionen sind be-

grenzt, und einheitlich wirksame Empfehlungen können nicht gege- ben werden. Daher muß bei einer ernsten Infektion durch mehrfach resistente VRE im Einzelfall unter Abwägung aller vorhandenen Infor- Richtlinien des Hospital Infection Control Practices

Advisory Committee (HICPAC) (15) für die Verwendung von Vancomycin Angemessene oder akzeptable Indikation für die Anwendung von Vancomycin 1 Behandlung schwerer Infektionen durch Betalaktam-resistente grampositi-

ve Mikroorganismen,

1 Behandlungen von Infektionen durch grampositive Mikroorganismen bei Patienten mit schweren Allergien gegen Betalaktam-Antibiotika,

1 Behandlung von Antibiotika-assoziierter Kolitis, die nicht auf Metronida- zol-Therapie reagiert oder lebensbedrohlich ist,

1 Endokarditis-Prophylaxe nach bestimmten Eingriffen bei Patienten mit ho- hem Risiko für Endokarditis, wie sie von der American Heart Association empfohlen wird,

1 perioperative Antibiotika-Prophylaxe, die die Implantation von protheti- schen Materialien beinhaltet, in Krankenhäusern mit einer hohen Rate von MRSA- oder Methicillin-resistenten Staphylococcus-epidermidis-Infektio- nen.

Indikationen, bei denen von der Anwendung von Vancomycin abgeraten wird 1 perioperative Routineprophylaxe,

1 empirische antimikrobielle Therapie bei neutropenischem Fieber, es sei denn, es gibt deutliche Hinweise dafür, daß der Patient eine Infektion durch grampositive Mikroorganismen hat und die Prävalenz von Infektionen durch Betalactam-resistente grampositive Mikroorganismen in diesem Krankenhaus hoch ist,

1 Behandlung als Antwort auf eine einzelne positive Blutkultur mit Koagula- se-negativen Staphylokokken, wenn andere Blutkulturen, die zur selben Zeit entnommen wurden, negativ sind (wahrscheinliche Kontamination), 1 andauernde empirische Anwendung bei vermuteten Infektionen bei Pati-

enten, ohne kulturellen Nachweis von Betalactam-resistenten grampositiven Mikroorganismen,

1 systemische oder lokale Prophylaxe von Infektionen oder Kolonisationen von liegenden, zentralen oder peripheren Gefäßkathetern oder Gefäßpro- thesen,

1 selektive Darmdekontamination,

1 Sanierung einer Methicillin-resistenten S.-aureus-Kolonisation, 1 primäre Behandlung einer Antibiotika-assoziierten Kolitis, 1 Routineprophylaxe bei untergewichtigen Frühgeborenen,

1 Routineprophylaxe bei Patienten, die unter kontinuierlicher ambulanter Peritoneal-Dialyse stehen.

(6)

mationen entschieden werden. Eini- ge neue Antibiotika, die zur Zeit noch im Versuchsstadium stehen, scheinen gute Wirksamkeit gegen VRE zu haben. Zu diesen gehören Ramoplanin, ein Lipoglykopeptid, verschiedene neuere Fluoroquinolo- ne (zum Beispiel Trovafloxacin oder Clinafloxacin), neue Glykopeptide, neue Tetrazyklinderivate und Anti-

biotika neuer Substanzklassen wie Oxazolidinon oder Glyklyzyklin (6, 21, 52, 63, 68). RP59500 (Synercid), ein Streptogramin, gegen das E. faecalis eine natürliche Resistenz be- sitzt, wurde bei Menschen verwendet (7, 21, 82); es gibt jedoch bisher keine überzeugenden klinischen Studien, die die Wirksamkeit dieser Antibioti- ka gegen VRE in vivo nachweisen.

Neue Antibiotika gegen mehrfach resistente VRE werden dringend benötigt.

Da jedoch nur wenige der genannten Wirkstoffe in näherer Zu- kunft verfügbar sein werden, bleiben Infektionen mit mehrfach resistenten VRE ein Problem für die näch- sten Jahre.

Übertragungswege für VRE

Früher wurde angenommen, daß die meisten Enterokokken-Infektio- nen endogen durch von der Patienten- flora erworbene Stämme ausgelöst wurden (38), da der einzige Nachweis- ort, der immer kolonisiert war, der Stuhl des Patienten war. Auch für

VRE ist der häufigste Nachweisort der Stuhl des Patienten. In verschiedenen Untersuchungen wurde gefunden, daß 90 bis 100 Prozent der VRE- Patienten eine Kolonisation des Stuh- les aufwiesen (17, 89). In einer anderen Untersuchung wurde hingegen gefunden, daß Patienten mit VRE- Harnweginfektionen nur zu 80 Pro- zent rektal kolonisiert waren und Pa- tienten mit VRE-Infektionen an anderer Stelle nur zu 60 Prozent (40).

Durch die Verwendung moder- ner molekularepidemiologischer Me- thoden wurde in verschiedenen neue- ren Studien gezeigt, daß die nosokomiale Übertragung von Enterokok- ken häufiger stattfindet als früher angenommen (11, 12, 20, 30, 34, 48, 57).

Die unbelebte Umwelt scheint eine Rolle in der Übertragung von VRE zu spielen. VRE konnten aus der Um- gebung des Patienten isoliert werden, wie von Monitoren, Türen, Bettwä- sche, Bettgestellen, Nachttischen, Blutdruckmanschetten oder Stetho- skopen (11, 20, 37, 48, 89). Dabei scheinen Räume, in denen VRE-Pati- enten mit Diarrhö gepflegt wurden, signifikant häufiger kontaminiert zu sein als Räume mit VRE-Patienten ohne Diarrhö (11). Kontaminierte rektale Thermometer (Griff des elek- tronischen Gerätes) oder Klingel- knöpfe der Schwesternrufanlage waren Quellen für Ausbrüche von VRE (47, 48). In diesem Zusammenhang ist bemerkenswert, daß VRE in der Lage sind, bis zu einer Woche in der unbe- lebten Umwelt zu überleben (66).

Auch Pflegepersonal kann mit VRE kolonisiert sein (30, 71); die Be- deutung dieser Nachweise ist jedoch bisher unklar. Wie in Ausbrüchen von MRSA (30, 71) könnte Pflegeperso- nal ein Reservoir für VRE darstellen, Übertragungen sind jedoch bisher nicht nachgewiesen worden. Kulturen der Hände von Pflegepersonal waren in nur einer Studie (48) positiv. Eine Reihe von Untersuchern konnten VRE nicht an Personalhänden nachweisen (20, 37, 79). Trotzdem erscheint die Übertragung von VRE durch die Hände von Krankenhaus- personal plausibel. Kontrollierte La- borexperimente haben gezeigt, daß VRE länger als 30 Minuten auf den Händen von Freiwilligen überleben können (66, 81).

Infektionsprävention

Eine der wichtigsten Maßnah- men, die die Verbreitung von VRE verhindern, stellt die Einschränkung des Vancomycinverbrauches dar. Van- comycin sollte nur bei den wenigen In- dikationen eingesetzt werden, für die es kein alternatives Antibiotikum gibt.

Die dazu vom Hospital Infection Con- trol Practices Advisory Committee (HICPAC) der USA zusammenge- stellten Empfehlungen sind im Textka- sten Richtlinien zusammengefaßt (15).

Insbesondere vom prophylaktischen Vancomycin-Einsatz wird abgeraten und die Verwendung weitgehend auf Richtlinien für die Isolierung von Patienten, die mit

Vancomycin-resistenten Enterokokken infiziert oder kolonisiert sind (15) 1 Unterbringung in einem Einzelzimmer oder zusammen mit anderen

VRE-infizierten oder -kolonisierten Patienten,

1 Vor Betreten des Raumes: Anlegen keimarmer Handschuhe und eines keimarmen Kittels; Handschuhe nach Kontakt mit stark erregerhalti- gem Material (beispielsweise Stuhl) wechseln,

1 Vor Verlassen des Raumes: Kittel und Handschuhe ablegen, danach so- fortige Händedesinfektion; nach Ablegen von Kittel und Handschuhen und Händedesinfektion jeglichen Kontakt mit Oberflächen vermeiden, die potentiell mit VRE kontaminiert sind,

1 Pflegepersonal nicht gleichzeitig VRE-kolonisierten oder -infizierten Pa- tienten und VRE-freien Patienten zuordnen,

1 unkritische Gegenstände (wie Stethoskope, Thermometer) dem einzelnen Patienten zuordnen und nicht für verschiedene Patienten verwenden, 1 Krankenhausunterlagen von infizierten oder kolonisierten Patienten

kennzeichnen,

1 Transporte von infizierten oder kolonisierten Patienten durch das Kran- kenhaus minimieren,

1 Information aller Personen, die in Diagnose, Therapie und Pflege des Pa- tienten involviert sind, über die Risiken von VRE-Infektionen,

1 andere Pflegebereiche (wie Krankenhäuser, Pflegeheime, ambulante Pflege) darüber informieren, wenn verlegte Patienten mit VRE kolonisiert sind,

1 Scheuerwischdesinfektion des Patientenzimmers, bevor der Raum von anderen Patienten genutzt werden kann.

(7)

die Therapie von Infektionen mit Be- talaktam-resistenten, grampositiven Mikroorganismen eingeschränkt.

Evans und Kenneth fanden in einem 400-Betten-Krankenhaus, daß zwei Drittel der Patienten, die Van- comycin erhielten, keine ausreichen- de Indikation für diese Therapie aufwiesen, wobei in den meisten Fällen keine geeignete mikrobiologische Diagnostik vorlag (23). Konsequen- tes Einhalten der oben genannten Empfehlungen kann zu zirka 60pro- zentiger Reduktion des Vancomycin- verbrauchs führen (59). Sind VRE jedoch in einem Krankenhaus schon endemisch, so ist die alleinige Reduk- tion des Vancomycinverbrauches wahrscheinlich nicht ausreichend, die Rate von VRE-Kolonisationen oder -Infektionen zu senken (59).

Hier muß die Übertragung von Enterokokken durch die strikte Anwendung von Isolierungstechni- ken verhindert werden (Textkasten Isolierung von Patienten). Patienten, die als Quelle für die Übertragung von VRE fungieren, sind dabei in der Regel länger auf der Station, werden häufiger innerhalb der Station verlegt und sind schwerer krank als andere VRE-Patienten (8). Es scheint jedoch keine Rolle zu spielen, ob ein Patient kolonisiert oder infiziert ist, zumal die Konzentration von VRE im Stuhl bei kolonisierten und infizierten Patien- ten sich nicht unterscheidet (58).

Durch die Unterbringung von VRE-Patienten in Einzelzimmern be- ziehungsweise die gemeinsame Un- terbringung von VRE-Patienten als Kohorte und das Tragen und nachfol- gende Wechseln von Handschuhen und Kittel bei jedem Patientenkon- takt konnten einige Ausbrüche erfolg- reich bekämpft werden (10, 11, 30, 37). Händedesinfektion nach jedem Patientenkontakt ist wahrscheinlich die wichtigste Maßnahme (20). Diese Isolierungsmaßnahmen sollen durch- geführt werden bis zur Entlassung des Patienten oder bis keine VRE mehr beim Patienten nachgewiesen werden (drei Abstrichserien, bestehend aus je einem Abstrich von Perineum, Achsel oder Nabel, Wunden, Rektum und/oder Kolostomiebereichen müs- sen negativ sein). Es wurde versucht, enteral kolonisierte Patienten anti- biotisch zu sanieren. Dabei wurden

Kombinationen von Doxyzyklin und Rifampicin (18) oder Doxyzyklin und Bacitracin (85) eingesetzt. Eine wir- kungsvolle Sanierung von Trägern war damit jedoch nicht möglich.

Die Identifizierung von VRE-Pa- tienten stellt für alle Maßnahmen den ersten Schritt dar. Dies kann Schwierig- keiten bereiten bei kolonisierten und asymptomatischen Patienten. Daher wird vom HICPAC für die USA eine regelmäßige Überwachung von Ri-

siko-Patienten durch Entnahme von rektalen Abstrichen oder Stuhlproben empfohlen (Textkasten Überwachungs- kulturen)(15). Dabei scheinen perirek- tale Abstriche den rektalen Abstrichen etwa gleichwertig zu sein und eine Sensitivität von 80 Prozent zu besitzen (83). Andere Körperteile scheinen hauptsächlich bei Patienten mit Diar- rhö kontaminiert zu sein, wobei eine Diarrhö bei bis zu 65 Prozent der Pati- enten vorhanden sein kann (89).

Richtlinien des Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC) für Überwachungskulturen auf Enterokokken (15) Screening in Krankenhäusern, in denen VRE bisher nicht entdeckt wurde 1 periodische Stuhlkulturen oder Rektalabstriche durchführen, um das

Auftreten von VRE so früh wie möglich zu erkennen Kosten und Arbeitsbelastung können reduziert werden, indem das Screening auf Patienten beschränkt wird, die

c in kritischen Bereichen gepflegt werden (beispielsweise Intensivtherapiestationen, onkologische Stationen, Transplantations- stationen)

c lang genug im Krankenhaus waren (5 bis 7 Tage)

Screening-Untersuchung in Krankenhäusern, in denen VRE bereits entdeckt wurde

1 Stuhlkulturen und Rektalabstriche von Patienten, die zu Patienten Kon- takt hatten, die mir VRE infiziert oder kolonisiert sind

1 periodische Stuhlkulturen oder Rektalabstriche durchführen, um neu kolonisierte Patienten so früh wie möglich zu identifizieren

Kosten und Arbeitsbelastung können reduziert werden, indem das Screening auf Patienten beschränkt wird, die

c in kritischen Bereichen gepflegt werden (beispielsweise Intensivtherapiestationen, onkologische Stationen, Transplantations- stationen)

c lang genug im Krankenhaus waren (beispielsweise 5 bis 7 Tage)

Screening-Untersuchungen bei Patienten, die mit VRE infiziert oder kolonisiert sind

1 Kolonisation mit VRE kann unbegrenzt persistieren. Daher sind wie- derholte Kulturen während des Krankenhausaufenthaltes wahrscheinlich nicht erforderlich

Wenn Patienten aus der Isolierung entlassen werden sollen, müssen zumindest an drei verschiedenen aufeinanderfolgenden Gelegenhei- ten in mindestens einwöchigem Abstand von verschiedenen Körper regionen entnommene Kulturen negativ sein (Stuhl oder Rektalab- striche, Perinealabstriche, Axillar- oder Nabelabstriche, Wundab- striche, Urinkatheter und/oder Kolostomie-Bereiche)

Die Richtlinien beziehen sich auf den US-amerikanischen Raum mit Resistenzraten um 13 Prozent auf Intensivstationen

(8)

Die umfangreichen Überwa- chungsuntersuchungen, die für den US-amerikanischen Raum vorge- schlagen wurden, mögen bei der derzeitigen epidemiologischen Situation in Deutschland noch nicht notwendig sein (87). Zunächst ist es sicher sinn- voller, klinische Enterokokkenisola- te regelmäßig auf ihre Sensitivität ge- genüber Vancomycin zu testen, um das Auftreten von VRE so frühzeitig wie möglich zu erkennen. In diesem Zusammenhang ist jedoch besorgnis- erregend, daß einige automatisierte Systeme zur Empfindlichkeitste- stung der Mikroorganismen und einige Agardiffusionsteste nicht sicher eine Vancomycin-Resistenz nachweisen (73). Eine Studie von Tenover et al. zeigte, daß 96 Prozent aller mikro-

biologischen Laboratorien hochgradig Vancomycin-resistente E.-faecium-Isolate (vanA) korrekt identifizieren, während mäßig resistente Enterokokken-Isolate (vanB) nur in 50 Prozent der Fälle richtig erkannt wurden (78).

Schlußfolgerungen

Zusammenfassend bleibt festzu- stellen, daß die Wechselwirkungen zwischen Patient, VRE und Umwelt noch nicht vollständig bekannt sind.

Um Infektionen besser vorbeugen zu können, muß das Wissen über die Pa- thogenese von Infektionen mit VRE erweitert werden. Neue Antibiotika müssen getestet werden, und es muß

geprüft werden, ob und wie eine Sa- nierung von kolonisierten Patienten durchgeführt werden kann.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1998; 95: A-1604–1611 [Heft 25]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Son- derdruck beim Verfasser und über die Inter- netseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser Dr. med. Constanze Wendt Institut für Hygiene Freie Universität Berlin Hindenburgdamm 27 12203 Berlin

Extraösophageale Komplikatio- nen der gastroösophagealen Reflux- krankheit scheinen wesentlich häu- figer zu sein als bislang angenommen. Die Autoren von der Univer- sität von New Mexico, USA, analysierten die Krankengeschichten von 101 366 Patienten, bei denen die Dia- gnose einer erosiven Ösophagitis in den Jahren 1981 bis 1994 gestellt worden war.

Es fand sich ein erhöhtes Risiko für Sinusitis (1,6), Pharyngitis (1,48), Aphonie (1,81), Laryngitis (2,01), Larynx-Stenose (2,02), chronische Bronchitis (1,28), Asthma (1,51),

chronisch obstruktive Lungenerkran- kung (1,22), Lungenfibrose (1,36), Bronchiektasen (1,26), Pneumo- thorax (1,31) und Pneumonie (1,15).

Ob sich aus dieser Ko-Morbidität therapeutische Konsequenzen ergeben, lassen die Autoren offen. w El-Serag HB, Sonnenberg A: Comorbid occurence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United Sta- tes military veterans. Gastroenterology 1997; 113: 755–760.

Gastroenterology Section, Department of Veterans Affairs Medical Center 111 F and University of New Mexico, 2100 Ridgecrest Drive SE, Albuquerque, New Mexico 87108, USA.

Larynx- und Lungenerkrankungen häufig bei Refluxösophagitis

Die meisten Daten über den natürlichen Verlauf und die Prognose von Colitis ulcerosa und die des Mor- bus Crohn sind retrospektiv erhoben worden.

Die Autoren aus Norwegen führten eine prospektive Studie bei 496 Colitis-ulcerosa-Patienten und 232 Morbus-Crohn-Patienten durch, wobei in rund 80 Prozent eine Kolo- skopie durchgeführt wurde. Die ku- mulative Rezidivrate nach einem

Jahr lag bei rund 50 Prozent für beide Erkrankungen. Unterschiede bezüg- lich der Rezidivrate zwischen Rau- chern und Nichtrauchern waren bei beiden Krankheitsbildern nicht fest-

zustellen. w

Moum B, Ekbom A, Vatn MH et al.: Cli- nical course during the 1st year after dia- gnosis in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 1997; 32:

1005–1012.

Medical Department ØSS, Fredrikstad, 1603 Fredrikstad, Norwegen.

Hohe Rezidivrate bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Blutungen im oberen gastroin- testinalen Trakt führen jährlich zu zirka 150 Krankenhauseinlieferun- gen pro 100 000 Einwohner. Die si- cherste Maßnahme, eine Ulkusblu- tung zum Stillstand zu bringen, ist eine endoskopische oder chirurgische Intervention. Trotzdem werden immer wieder Pharmakotherapiestudi- en durchgeführt. Die indischen Au- toren analysierten die Daten einer plazebokontrollierten Doppelblind- studie an 220 Patienten mit einer akuten, endoskopisch verifizierten Magenblutung. Die Patienten erhielten entweder 40 mg Omeprazol oral alle 12 Stunden über fünf Tage oder Plazebo. Die Behandlung mit Ome- prazol führte zu einer signifikanten Reduktion der Rezidivblutungen und der operativen Eingriffe bei Pa- tienten mit Sickerblutungen, sichtba- rem Gefäß- oder wandadhärentem Koagel, nicht jedoch bei arterieller

Blutung. w

Khuroo MS et al.: A comparison of ome- prazole and placebo for bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1997; 336:

1054–1058.

Department of Gastroenterology, Sheri Kashmir Institute of Medical Sciences, Soura, Srinagar, Kashmir, Indien.