J Volumen-Regulation: Niere

Volumen-Regulation: Niere

Die Nebennieren (Glandulaesuprarenales, Gewichtjeweils≈5g) sind endokrine (hormonproduzierende) Organe.

Nierendurchblutung

Jede Niere erhält ihr Blut über eine Nierenarterie (Arteria renalis), die der Aorta entspringt. Das venöse Blut verlässt die Niere in der Nierenvene (Vena renalis), die in die untere Hohlvene (Vena cava inferior) mündet.

Die Durchblutung bleibt in einem weiten Bereich des arteriellen Mitteldrucks (≈ 10 - 27 kPa oder 75 - 200 mm Hg) annähernd konstant (Autoregulation) indem der Durchmesser der zum bzw. vom Glomerulus (siehe unten) führenden Blutgefäße (Vas afferens bzw. Vas efferens) über deren glatte Muskulatur verändert wird.

Aufbau eines Nephrons

1 VA = Vas afferens 2 VE = Vas efferens 3 G = Glomerulus 4 B = Bowman-Kapsel 5 PT = proximaler Tubulus 6 HS = Henle-Schleife

7 TAL = dicker, aufsteigender Teil der HS 8 DT = distaler Tubulus

9 J = juxtaglomerulärer Apparat 10 SR = Sammelrohr

Jede der zwei Nieren enthält 1,2 Millionen Nephrone, die aus Nierenkörperchen (Malpighi-Körperchen) und Nierenkanälchen (Tubuli) bestehen. Im Nierenkörper- chen ist ein Kapillarknäuel (Glomerulus) aus dessen Blutplasma der Primärharn in die Bowman-Kapsel abfiltriert wird. In den Tubuli wird die Zusammenset- zung des Harns durch Resorption aus dem Tubulus und Sekretion in den Tubulus verändert. Anfangsteil (proximaler Tubulus), Mittelteil (Henle-Schleife) und Endteil (distaler Tubulus) weisen unterschiedliche transepitheliale Transportmechanismen auf. Mehrere Tubuli vereinen sich zum Sammelrohr, aus dem - ab- hängig vom Hormon Adiuretin (ADH) - Wasser resor- biert wird (⇒ Antidiurese) oder nicht (⇒ Diurese).

Glomeruläre Filtration

Die Harnproduktion beginnt mit der Ultrafiltration im Nierenkörperchen. Als Filtermembran dienen das En- dothel der Glomeruluskapillaren, die darunterliegende Basalmembran und das innere Blatt der Bowman- Kapsel, welches aus Podozyten genannten Zellen besteht. Das Ultrafiltrat ist nahezu eiweißfrei, enthält aber ungefähr die gleichen Konzentrationen von kleinen Molekülen (z.B. Glukose) und Ionen wie das Blutplasma.

Nierenumsatz pro Minute pro Tag (d) Anmerkungen

Renaler Blutfluß (RBF) 1,2 l 1700 l fast Herzminutenvolumen / 4 Renaler Plasmafluß (RPF) 0,6 - 0,7 l 900 l RPF = RBF ⋅⋅⋅⋅ (1 - Hämatokrit) Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) 120 ml 170 l Filtrationsdruck ≈ 8 mm Hg

Urinzeitvolumen ( ∆V_U / ∆t ) ^{im Mittel 1 ml im Mittel 1,5 l} (Antidiurese)0,5 l/d-20 l/d(Diurese)

Ableitende Harnwege

viele Sammelrohre ² Nierenbecken ² Harnleiter (Ureteren)¹ Harnblase ¹ Harnröhre (Urethra)

VA VE

G

HS

DT B

SR PT

J

TAL

Renale Clearance

Im Blutplasma enthaltene Stoffe werden in der Niere durch glomeruläre Filtration und eventuell durch Sekretion ins Tubuluslumen überführt. Die meisten Stoffe werden (einige fast vollständig) während der Nierenpassage durch Resorption aus dem Tubuluslumen ins Plasma zurückgeholt.

Die Clearance eines Stoffes entspricht dem Plasmavolumen (in mL), das (entsprechend der Plas- makonzentration des Stoffes) die Stoffmenge enthält, die pro Zeiteinheit (min) von der Niere aus dem Blut entfernt wird. Die Clearance eines Stoffes X ist

U P U

X V

X C = X ⋅

] [

]

[ ,

wobei [X]_U und [X]_Pdie Konzentration des Stoffes in Urin bzw. Blut, und V_U das Urinzeitvolumen (d.h. das pro Zeiteinheit produzierte Urinvolumen) ist.

Um für verschieden große Menschen auf vergleichbare Normalwerte zu kommen, kann man die Clearance auf die Körperoberfläche beziehen. Man geht von einer "durchschnittlichen" Körper- oberfläche von 1.73 m² aus, so dass sich die Clearance dann wie folgt berechnet:

A 73 V 1 X

C X _U

P U X

m2

, ]

[ ]

[ ⋅ ⋅ ⋅

= ,

wobei A die Körperoberfläche ist. Diese kann nach Du Bois und Du Bois [1] geschätzt werden, wenn Länge und Masse des Körpers bekannt sind:

2 0,725

1 0,425

1) ( cm ) 0,007184 m

kg

( ⋅ ⋅ ⋅ ⋅ ⋅

= m ⁻ l ⁻

A .

Inulin ist ein pflanzliches Polysaccharid. Dieser Stoff wird ungehindert filtriert. Seine Konzentration im abfiltrierten Primärharn ist gleich seiner Konzentration im Plasma. Im Tubulus wird Inulin weder resorbiert noch sezerniert. Es wird in der Niere weder gebildet noch abgebaut. Daher ist die Clea- rance von Inulin gleich der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Normalwerte der Inulin-Clearance sind 124 mL/min für Männer und 109 mL/min für Frauen.

Da Inulin normalerweise nicht im Plasma enthalten ist, muss man es für eine Clearance-Messung infundieren. Um dies zu vermeiden, verwendet man Kreatinin, das im Körper aus dem Kreatin der Muskeln in annähernd konstanter Rate entsteht und daher im Blutplasma enthalten ist. Kreatinin wird ungehindert filtriert, nicht resorbiert und nur wenig sezerniert. Die Kreatinin-Clearance ist da- her ein gutes Maß für die GFR. Wegen der tubulären Sekretion sind Normalwerte der Kreatinin- Clearance geringfügig höher als für Inulin. Bei gesunden Frauen sollte die Kreatinin-Clearance zwischen 75 und 127 mL/min, bei gesunden Männern zwischen 78 und 142 mL/min liegen.

Beispiel: Ein Patient hat eine Körpergröße l von 180 cm und eine Masse m von 80 kg. Im Plasma wird eine Kreatininkonzentration von 207 µmol/L gemessen, im Urin eine von 7680 µmol/L. In 24 Stunden wurden 1700 ml Urin gesammelt. Wie groß ist seine Kreatinin-Clearance?

Die Körperoberfläche ergibt sich A = 1,88 m². Für die normierte Kreatinin-Clearance ergibt sich min

/ m

1,88 m min) ,

1440 / mL 1700 µmol/L (

207

µmol/L 7680

2 2

mL 73 40

C 1

GFR ≈ _K^norm = ⋅ ⋅ =

Bei dem Patienten beträgt die Kreatinin-Clearance nur 40 mL/min. Dies zeigt, dass die GFR deut- lich eingeschränkt ist und weist auf eine Niereninsuffizienz hin.

Da erfahrungsgemäss Patienten über 24 Stunden ihren Urin nur unvollständig sammeln, begnügt man sich in der ambulanten Praxis meistens mit einer Bestimmung der Kreatininkonzentration im Blutplasma ("Serumkreatinin"), welche mit fallender GFR ansteigt. Die Bestimmung des "Serum- kreatinin" ist aber eine unempfindliche Methode, welche nur bei Einschränkungen der glomeru- lären Filtrationsrate (GFR) von 50 - 90 % aussagekräftig ist. Dieser Bereich ist allerdings klinisch relevant. Liegt bei einem Patienten das "Serumkreatinin" dreifach oder mehr über der Norm, deutet dies auf eine wesentliche Einschränkung der Nierenfunktion hin.

Epithelien bilden Grenzflächen zwischen innen und außen, die Zellen sind durch Schlußleisten verbunden.

Seitenbezeichnungen bei Epithelien:

serosal = basolateral = interstitiell mukosal = apikal = luminal

Zonula occludens

= tight junction

= Schlußleiste

Transepithelialer Transport

Resorption: von funktioneller Außenseite ins Inter- stitium (Zellzwischenraum); umgekehrt: Sekretion.

Der transepitheliale Transport kann durch die api- kale und basolaterale Zellmembranen (= trans- zellulär) oder durch Tight junction und Inter- zellularspalt (= parazellulär) erfolgen.

Elektrophysiologische Klassifikation der Epithelien

Ein Maß für die Ionenpermeabilität ist die elektrische Leitfähigkeit des Epithels, G_epi.

Trans- und parazelluläre Ionen-Fluxe verlaufen auf parallelen Wegen. Parallele Leiter sind additiv. Daher ist G_epi = G_trans + G_para , wobei G_trans und G_para die trans- bzw. parazelluläre Epithel-Leitfähigkeit sind.

Leitfähigkeit Gpara > Gtrans Gpara < Gtrans 100 ⋅ G_para < G_trans

Klassifikation leck dicht undurchlässig

transepithelialer Transport

groß,

vorwiegend parazellulär

klein, vorwiegend transz.

durch Hormone geregelt

sehr klein, nur transzellulär Beispiele proximaler Nierentubulus distaler Nierentubulus Harnblase Molekularer Aufbau der tight junction

TJ strands (Stränge)

parazellulär transzellulär

hydrophile Poren Hypothe-

se:

dichte TJ lecke TJ

Gelb: Membranen benachbarter Epithelzellen, blau: Stränge (strands) aus Proteinen (Claudine, Occludin, JAM). Die "Leck- heit" nimmt mit der Porendichte zu, mit der strand-Zahl ab.

Claudine 1, 2, und 3 binden unter- einander, nur nicht Claudin 1 und 2;

rote Sternchen: Lücken → TJ-Pore.

Na⁺/K⁺/2Cl^- - Co-Transporter

Sekundär aktiver elektro- gener Chlorid-Transport von der mukosalen zur serosalen Seite (Cl

-Resorption) im Ne-

den Teil der Henle-Schleife).

Subtyp: NKCC2.

NKCC2 wird durch Schleifen- diuretika gehemmt (z. B. Bu- metanid und Furosemid).

blau: K

, grün: Na

, rot: Cl

basolateral

K

- Kanal ROMK1

ClC- Kb

Na

,K

- ATPase NKCC2

Epithelzelle im dicken auf- steigenden Teil der Henleschen

Schleife apikal

Chlorid-Resorption

Wasserdiurese

ADH (Adiuretin)⇒ Aquaporin 2 in Sammelrohrepithel ⇒ Wasserresorption ⇒ Wasserausscheidung ⇒ bis 20 l/d Urin; pathologisch: Diabetes insipidus (ADH-Ausschüttung oder -Rezeptorbindung vermin- dert)

Diuretika

a) Osmodiuretika, b) Saluretika. Osmodiuretika werden filtriert und binden osmotisch Wasser, Sa- luretika führen zur Salzmehrausscheidung (Salurese) und osmotisch zur Harnflut (Diurese).

Klasse Wirkort Wirkung Anmerkungen

Osmodiuretika z.B. Mannitol

ganzes Nephron stark; bindet osmotisch Wasser

intravenöse Infusion, 10%-20%ige Lösung

Carboanhydrasehemmer z.B. Azetazolamid

proximaler Tubulus schwach; hemmt Zerfall von H₂CO₃

Urin wird alkalisch, Ausscheidung schw.

org. Säuren (Barbiturate)

Schleifendiuretika z.B. Furosemid

dicker aufsteig. Teil der Henle-Schleife

stark; hemmt Na⁺K⁺2Cl^--Symport

K⁺- und H⁺-Verluste, Ca²⁺- u Mg²⁺-Verluste

Thiazidderivate z.B. Hydrochlorothiazid

Pars convoluta des distalen Tubulus

mittel; hemmt Na⁺Cl^--Symport

K⁺ und H⁺ Verluste, hemmt Ca²⁺-Aussch.

Na⁺-Kanalblocker z.B. Amilorid

Hauptzellen des Sammelrohrs

schwach; blockiert ENaC-Ionenkanal

hemmt K⁺-Aussch.

"kaliumsparend"

Aldosteronantagonisten z.B. Spironolacton

distaler Tubulus und Sammelrohr

schwach; blockiert Aldosteronrezeptor

hemmt K⁺-Aussch.

"kaliumsparend"

Wasserbilanz

Einfuhr : Getränke (1,5 L/d) + Nahrung (0,6 L/d) + metabolische Oxidation (0,4 L/d) insgesamt 2,5 L/d Ausfuhr: Urin (1,5 L/d) + Ausatemluft (0,5 L/d) + Schweiß (0,3 L/d) + Stuhl (0,2 L/d) insgesamt 2,5 L/d Glukosurie (Glukoseausscheidung mit dem Urin)

Diabetes mellitus ⇒ Glukose-Blutkonzentration > 1,8 g/L ⇒ Glukoseausscheidung ⇒ osmotische Diurese Niereninsuffizienz (Nierenversagen)

akute / chronische Reduktion des Glomerulusfiltrats ⇒Urämie (Harnvergiftung) ⇒ Dialyse oder Nierentransplantation

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Beispiel: Blutdruck ⇒ Reninsekretion aus juxtaglomerulärem Apparat ⇒ Blutplasma: Angiotensinogen

→ Angiotensin I → Angiotensin II ⇒ Nebennierenrinde: Aldosteronsekretion ⇒ Sammelrohr: Rückresorption von Na⁺ und H2O ⇒ Blutvolumen ⇒ Blutdruck ; und: Angiotensin II ⇒ Vasokonstriktion ⇒ Blutdruck Erythropoietin (Glykoprotein-Hormon mit 165 Aminosäuren)

Beispiel: Gebirge ⇒ Lunge: O ) ⇒ O-Beladung der Erythrozyten ⇒ Gewebe: p

Übungsaufgaben zum Thema Volumen-Regulation: Niere

1. Wieviel Urin produziert ein gesunder Erwachsener (ohne Medikamente) pro Tag a) minde- stens, b) im Mittel, c) höchstens?

2. Wird Wasser vom Körper nur über die Nieren abgegeben, oder wie sonst noch?

3. Warum ist die Wasseraufnahme des Körpers größer als die getrunkene Wassermenge?

4. Wo ist im Nephron der Na⁺K⁺2Cl^--Symporter zu finden? Wie funktioniert der Na⁺K⁺2Cl^-- Symporter in der Nierenzelle?

5. Was ist ein Diuretikum? Nennen Sie Beispiele und Wirkmechanismen ! 6. Was bezeichnet der Begriff "Autoregulation der Nierendurchblutung"?

7. Bei welchen Blutdruckänderungen versagt die Autoregulation der Nierendurchblutung ? 8. Was versteht man unter trans- und parazellulärem epithelialem Transport?

9. Wie verändert sich die parazelluläre Durchlässigkeit im Nephron von proximal nach distal?

10. Leiten Sie die Clearance-Formel her!

11. Bei einem Patienten beträgt die Konzentration von Kreatinin 200 µmol/L im Plasma und 10 mmol/L im Urin. In 24 Stunden werden 1,44 L Urin gesammelt. Wie groß ist (ungefähr) die glomeruläre Filtrationsrate in mL⋅min^-1 ?

12. Warum enthält der Urin des gesunden Menschen normalerweise keine Glucose?

13. Ordnen Sie folgende Substanzen nach aufsteigender Clearance (beim gesunden Menschen unter Normalbedingungen): Glucose, Kreatinin, Na⁺, PAH (Para-Aminohippurat).

14. Ein Patient scheidet an einem Tag 450 mmol Harnstoff in 1,5 L Urin aus. Liegen diese Werte im (normalen) Referenzbereich?

15. Welches Hormon reguliert in der Niere die Natriumresorption in distalem Tubulus und Sam- melrohr? Welches Membrantransportprotein wird dabei in seiner Expression beeinflusst?

16. Welches Hormon reguliert in der Niere die Wasserresorption in distalem Tubulus und Sammel- rohr? Welches Membrantransportprotein wird dabei in seiner Expression beeinflusst?

17. Was bewirkt das in der Niere produzierte Hormon Erythropoietin (EPO)?

Übersicht über den Praktikumsversuch

Es werden zwei gleich große Gruppen gebildet ("Tee", "Furo"). Jede stellt eine Versuchsperson.

1. Die Versuchspersonen entleeren die Harnblase vollständig. Der Urin wird verworfen. Die Entlee- rung ist der Zeitpunkt 0 des Versuchs.

2. Der Tutor nimmt von den Versuchspersonen jeweils etwa 10 mL Blut ab.

3. Zum Zeitpunkt t = 30 min (U₀) wird wieder die Blase entleert. Das Urinvolumen V_U0 wird von der Versuchsperson gemessen und für die Untersuchung gesammelt. Die Versuchspersonen werden gewogen und ihre Körpergrösse gemessen. Unmittelbar danach erhält Versuchsperson 1 dünnen Tee (1 L), der in 10 min getrunken werden soll. Versuchsperson 2 erhält 1 Tablette Furosemid (40 mg) mit 100 mL Tee. Anschliessend folgt die zweite Wägung der Versuchspersonen.

4. Zu den Zeitpunkten t = 60 min (U₁), 90 min (U₂) und 120 min (U₃) entleeren die Versuchsper- sonen die Blase, notieren die Urinvolumina (V_U1 - V_U3) und sammeln den Urin für die Untersu- chung. Nach der letzten Blasenentleerung (U₃) werden die Versuchspersonen nochmals gewogen.

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 90 120 150

Zeit (min)

3. Wägung

Trinken

2. Wägung 1. Wägung

U3

U2

U1

U0

Blut- entnahme Urin

verwerfen

Die Blut- und Urinproben werden entsprechend der Versuchsperson ("Tee" oder "Furo"), und die Urinproben auch entsprechend des Zeitpunkts der Probennahme (U0, U1, U2 oder U3) beschriftet.

Um Blutzellen und Plasma zu trennen, wird das Blut in einem harten Plastikröhrchen 10 min bei 3000 UPM zentrifugiert. Das Plasma (der helle Überstand) wird mit einer Pipette abgenommen und in ein neues Plastikröhrchen gegeben (Beschriftung: "Tee" oder "Furo").

Urinuntersuchung: Von jeder Probe werden die Osmolalität, sowie die Konzentrationen von Na⁺, K⁺, Kreatinin und Harnstoff bestimmt. Die Ergebnisse werden in eine Tabelle eingetragen:

Tee ^VU

[mL]

VU [mL/min]

C_K

[mL/min]

C_K^norm

[mL/min]

C_Harnstoff

[mL/min]

[Osmol]

[mosmol/kg]

C_osmol

[mL/min]

O H₂

C

[mL/min]

[Na⁺]

[mmol/L]

Na+

M

[mmol/min]

[K⁺]

[mmol/L]

Plasma --- --- --- --- --- --- --- ---

Urin 0 Urin 1 Urin 2 Urin 3

Furo ^V

[mL]

VU [mL/min]

CK

[mL/min]

CKnorm

[mL/min]

CHarnstoff

[mL/min]

[Osmol]U

[mosmol/kg]

Cosmol

[mL/min]

O H₂

C

[mL/min]

[Na⁺]

[mmol/L]

Na+

M

[mmol/min]

[K⁺]

[mmol/L]

Plasma --- --- --- --- --- --- --- ---

Urin 0 Urin 1 Urin 2 Urin 3

Der Zeitverlauf von Urinzeitvolumen (V_U), normierter Kreatinin-Clearance (C_K^norm), Harnosmolalität ( [Osmol] ) und Natriumausscheidung im Harn (MNa+) sollen für beide Versuchspersonen graphisch dargestellt werden. Jede Kurve und der Unterschied "Tee" vs. "Furo" sollen diskutiert werden.