A
n der Tatsache, dass LDL-Cholesterin einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer ko- ronaren Herzkrankheit (KHK) und das Auftreten von Fol- gekomplikationen ist, bestehe kein Zweifel mehr, erinnerte Prof. Jürgen Schäfer (Mar- burg) in Hamburg. Auffällig sei jedoch, dass nicht alle Ar- terien gleichermaßen vulne- rabel auf erhöhte Choleste- rinkonzentrationen reagieren:„Warum erkrankt der Mensch am Herzinfarkt, nicht aber an einem Infarkt zum Beispiel der Fußsohlenarterien?“ Als Erklärung dienen die hohe mechanische Belastung der Koronarien und die besonde- ren Flussverhältnisse in die- sen Gefäßen.
Schäfer und sein Team po- stulieren in ihrer „Marburger Hypothese“, dass das Herz Opfer seines hohen Energie- bedarfs wird (Atherosclerosis 2005; 180: 417–418): „Kein an- deres Organ ist so stark von Fettsäuren abhängig wie das Herz.“ 70 Prozent des kar- dialen Energiebedarfs würden durch Fettsäuren gedeckt. „Je- den Tag werden etwa 40 g Fettsäuren durch die Korona- rien geschleust“, so Schäfer.
Die Fettsäuren werden via VLDL-Partikel angeliefert und enzymatisch durch die Lipo- protein-Lipase aus diesen Par- tikeln herausgelöst.
Anschließend gelangen sie in die Endothelzellen, wo sie – vermittelt über die Protein- phosphatase Typ 2C – eine ver- mehrte Apoptoseaktivität in- duzieren und so zur nachhalti- gen Schädigung des Endothels führen können. Schäfer zufol- ge bleibt die durch oxidiertes LDL-Cholesterin verursachte Plaquebildung in den Korona- rien weiterhin der Schlüssel- mechanismus bei der Entwick- lung einer Koronarsklerose.
Dieser Prozess kann durch die in großen Mengen angelie- ferten Fettsäuren beschleunigt werden, da diese über die apoptotischen Veränderungen im Endothel eine Plaque-De- stabilisierung herbeiführen und Endotheleinrisse provozieren.
Diese Hypothese gilt es jetzt zu verifizieren.Ein Indiz für ih-
re Berechtigung ist die Tatsa- che, dass bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom teil- weise sehr hohe Spiegel an freien ungesättigten Fettsäu- ren in den Koronarien nach- weisbar sind.
Die Korrelation zwischen Cholesterinwert und KHK-Ri- siko gilt auch in umgekehrter Richtung: In zahlreichen Inter- ventionsstudien führte die Sen- kung des erhöhten LDL-Cho- lesterins durch Statine zu einer signifikanten Prognoseverbes- serung. Daraufhin formulier- ten nationale und internatio- nale Fachgesellschaften in Leit- linien risikoabhängige Ziel-
werte für das LDL-Choleste- rin. So empfiehlt das 2004 ak- tualisierte US-amerikanische
„National Education Program Adult Treatment Panel III“ für Hochrisikopatienten mit mani- fester koronarer Herzkrank- heit oder Diabetes mellitus ei- ne Senkung des LDL-Chole- sterins auf weniger als 100 mg/dl – optional sogar auf we- niger als 70 mg/dl.
Inzwischen wurde eine Gruppe mit extrem hohem 10- Jahres-Risiko für ein korona- res Ereignis von 30 bis 50 Pro- zent definiert. Hier sind Pati-
enten mit akutem Koronarsyn- drom und Typ-2-Diabetiker mit manifester KHK einzustu- fen. „Bei ihnen hält man es für gerechtfertigt, das LDL-Cho- lesterin tatsächlich unter 70 mg/dl abzusenken“, betonte Prof. Dr. med. Dirk Müller- Wiegand (Düsseldorf).
Noch nicht völlig geklärt ist die Prognose von Patienten mit mittlerem Risiko, die gleichzeitig eine mit einer In- sulinresistenz assoziierte Kom- ponente, zum Beispiel niedri- ges HDL-Cholesterin oder er- höhten Taillenumfang, aufwei- sen. Sie sind laut Müller-Wie- gand vermutlich prognostisch
ungünstiger einzuschätzen als bislang angenommen und soll- ten daher eine Risikogruppe höher eingestuft werden. Das bedeutet: Auch bei ihnen ist ein LDL-Cholesterinzielwert unter 100 mg/dl anzustreben.
Das Dilemma: LDL-Chole- sterinwerte von 100 mg/dl und tiefer sind mit einer konventio- nellen Statintherapie oft nicht zu erreichen. Selbst mit hohen Dosen eines potenten Statins könne maximal die Hälfte der Patienten auf das anvisierte Ziel eingestellt werden,berich- tete Schäfer. Im Durchschnitt
schafft es sogar nur etwa ein Drittel. Schäfers Einschätzung wird durch das 4E(Efficacy Events Experience Evalua- tion)-Register gestützt, das Daten von knapp 65 000 Pati- enten mit Hypercholesterin- ämie aus mehr als 4 000 Praxen beinhaltet.
Die vom Arzt verordnete Statintherapie führte inner- halb von neun Monaten zu ei- ner Senkung des LDL-Chole- sterins um 26 Prozent. Aber nur 15 Prozent der männlichen und zwölf Prozent der weib- lichen Patienten mit einem koronaren Ereignis in der Anamnese erreichten das an- gestrebte Ziel von unter 100 mg/dl LDL-Cholesterin.
Die Alternative zu einer hoch dosierten und daher ne- benwirkungsreichen Statin- Monotherapie ist der duale Ansatz mit gleichzeitiger Hem- mung der hepatischen Chole- sterinsynthese durch Simvasta- tin und der Cholesterinresorp- tion im Dünndarm durch Eze- timib (Inegy® als fixe Kombi- nation beider Wirkstoffe). Prof.
Klaus von Bergmann (Bonn) stellte in eigenen Untersu- chungen fest, dass der neue Wirkstoff die Cholesterinauf- nahme im Darm um gut die Hälfte reduziert und den LDL- Cholesterinspiegel um etwa 20 Prozent senkt.
Beide Wirkprinzipien er- gänzen sich pharmakodyna- misch gut, sodass sich bei jeweils niedriger Dosierung beider Substanzen ein zusätz- licher Effekt auf das LDL- Cholesterin errreichen lässt.
Das verdeutlicht die EASE (Ezetimibe Add-on to Sta- tin Therapy for Effectiveness Trial)-Studie an mehr als 3 000 Patienten, die trotz Sta- tintherapie ihren individuel- len Zielwert verfehlten. Die zusätzliche Gabe von Ezeti- mib resultierte in einer weite- ren Cholesterinsenkung, so- dass nach sechs Wochen 71 Prozent das Behandlungsziel erreichten. Im Placeboarm gelang dies nur bei 21 Pro- zent. Dr. med. Katharina Arnheim
Symposium „Lipidtherapie im Wandel“ in Hamburg,Veranstalter: MSD Sharp & Doh- me und Essex Pharma
V A R I A
A
A796 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 12⏐⏐24. März 2006
Myokardinfarkt
Wie freie Fettsäuren die Plaqueruptur triggern
Unternehmen
Marburger Hypothese: Fettsäuren induzieren Apoptose im Endothel der Koronarien – es kommt zum Riss.
Abbildung:BMBF
