der Tierärztlichen Hochschule Hannover
Immunhistologische Charakterisierung primärer Neoplasien des ZNS bei
Hund und Katze
Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Grades
einer Doktorin der Veterinärmedizin (Dr. med. vet.) durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
vorgelegt von Tanja Recker aus Warendorf Hannover 2005
Tanja Recker Hannover 2005
Verlag: Deutsche Veterinärmedizinische Gesellschaft Service GmbH 35392 Gießen · Frankfurter Str. 89 · Tel.: 06 41/ 2 44 66 · Fax: 06 41/ 2 53 75
e-mail: Geschaeftsstelle@dvg.net · Homepage: http://www.dvg.net
ISBN 3-938026-55-3
Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie;
Detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar.
1. Auflage 2005
© 2005 by Verlag: Deutsche Veterinärmedizinische Gesellschaft Service GmbH, Gießen Printed in Germany
ISBN 3-938026-55-3
Verlag: DVG Service GmbH Frankfurter Straße 89
35392 Gießen 0641/24466 geschaeftsstelle@dvg.net
www.dvg.net
der Tierärztlichen Hochschule Hannover
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Immunhistologische Charakterisierung primärer Neoplasien des ZNS bei Hund und Katze
I N A U G U R A L – D I S S E R T A T I O N
zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin
(Dr. med. vet.)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von Tanja Recker aus Warendorf
Hannover 2005
Wissenschaftliche Betreuung: Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Baumgärtner
1. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Baumgärtner
2. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. Andrea Meyer-Lindenberg
Tag der mündlichen Prüfung: 14.11.2005
Für meine Eltern,
die mir gezeigt haben, wie man die Welt mit wahrem Verständnis sieht,
und mich meine Flügel haben
ausbreiten lassen
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ...1
2 Literaturübersicht...3
2.1 Tumoren des zentralen Nervensystems ...3
2.1.1 Neuroektodermale Tumoren ...4
2.1.2 Meningotheliale Tumoren...19
2.1.3 Lymphome und hämatopoietische Tumoren...23
2.1.4 Selläre Tumoren...26
2.1.5 Andere primitive Tumoren und Zysten ...27
2.1.6 Lokal invasiv wachsende Tumoren mit ZNS-Beteiligung ...30
2.1.7 Tumoren des peripheren Nervensystems ...30
2.2 Das Multiblocksystem (“tissue microarray“) ...33
3 Material und Methoden...35
3.1 Untersuchungsmaterial...35
3.2 Herstellung der konventionellen Paraffinblöcke...35
3.3 Herstellung der konventionellen Paraffinschnitte und lichtmikroskopische Klassifizierung der Gehirntumoren ...36
3.4 Parameter für die histologische Untersuchung und Klassifizierung der Tumoren ...36
3.4.1 Makroskopische Befunde...36
3.4.2 Histologische Befunde...37
3.4.3 Zytologische Befunde...37
3.4.4 Sonstige histologische Kennzeichen...38
3.5 Herstellung der Multiblöcke ...38
3.5.1 Markierung ...38
3.5.2 Übertragung der Markierung ...39
3.5.3 Stanzung des Donorblockes ...41
3.5.4 Erstellung des Stanzarchivs ...42
3.5.5 Auswahl der Stanzen und Zusammensetzung der Multiblöcke...43
3.6 Herstellung der Multiblockschnitte ...43
3.7 Immunhistologie...44
3.7.1 Antikörper und Seren...44
3.7.2 Durchführung der immunhistologischen Untersuchung ...48
3.7.3 Kontrollen ...49
3.8 Auswertung...51
3.8.2 Statistische Auswertung ...53
4 Ergebnisse ... 55
4.1 Untersuchungsmaterial...55
4.1.1 Merkmale der von 1980 bis 2003 im Institut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover sezierten Hunde und Katzen...55
4.1.2 Merkmale der untersuchten Hunde und Katzen mit primären Tumoren des ZNS (Institut für Pathologie, Tierärztliche Hochschule Hannover)...58
4.1.3 Merkmale der untersuchten Hunde und Katzen mit primären Tumoren des ZNS (Gießen/OSU)...60
4.1.4 Verteilung der Tumoren bei den von 1980 bis 2003 im Institut für Pathologie der Tierärztliche Hochschule Hannover sezierten Hunden...62
4.1.5 Verteilung der Tumoren bei den von 1980 bis 2003 im Institut für Pathologie der Tierärztliche Hochschule Hannover sezierten Katzen ....63
4.1.6 Verteilung der Tumoren bei den Hunden aus Gießen und der OSU...63
4.1.7 Alters-, Rassen- und Geschlechtsverteilung der aus Gießen und der OSU zur Verfügung gestellten Hunde und Katzen mit Tumoren des ZNS ...69
4.1.8 Metastasen...70
4.2 Methodenvergleich...71
4.2.1 Prozentualer Anteil von Tumorgewebe in den Stanzen (Treffsicherheit) ...71
4.2.2 Vergleich histologischer Befunde ...74
4.2.3 Immunhistologische vergleichende Befunde ...75
4.3 Histologische und immunhistologische Untersuchungs-ergebnisse der Tumoren ...79
4.3.1 Positivkontrollen ...79
4.3.2 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei den astrozytären Tumoren ...82
4.3.3 Histologische Befunde der astrozytären Tumoren...84
4.3.4 Immunhistologische Befunde der astrozytären Tumoren...87
4.3.5 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei den oligodendroglialen Tumoren...91
4.3.6 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei dem oligoastrozytären Tumor...97
4.3.7 Topographioe sowie histologische und immunhistologische Befunde bei den ependymalen Tumoren ...99
4.3.8 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei den Choroid-Plexustumoren...104
4.3.9 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei den Medulloblastomen ...109
4.3.10 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei dem thorako-lumbalen, spinalen Tumor junger Hunde (intraspinales Nephroblastom)...111
4.3.11 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei den Meningeomen ...112
4.3.12 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei den Lymphomen ...121
4.3.13 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei den Non-B, Non-T lymphozytären Neoplasien (neoplastische Retikulose) ...123
4.3.14 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei der Mikrogliomatose ...125
4.3.15 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei den malignen Histiozytosen ...126
4.3.16 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei den suprasellären Keimzelltumoren ...128
4.3.17 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei dem Hypophysenadenom ...130
4.3.18 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei den peripheren Nervenscheidentumoren ...131
4.3.19 Topographie sowie histologische und immunhistologische Befunde bei sekundären und nicht klassifizierbaren Tumoren...134
4.4 Fotografische Dokumentation...137
5 Diskussion ...157
5.1 Geschlechts-, Rassen- und Altersverteilung...158
5.1.2 Tumoren von der OSU und aus Gießen...164
5.2 Methodenvergleich...165
5.3 Antikörper gegen CD79 , CD3, Trk und CNPase...167
5.3.1 CD79 ...167
5.3.2 CD3 ...167
5.3.3 Tyrosinkinase-Rezeptor (Trk) ...167
5.3.4 CNPase ...168
5.4 Tumoren ...168
5.4.1 Astrozytome...168
5.4.2 Oligodendrogliome ...171
5.4.3 Oligoastrozytom...173
5.4.4 Ependymale Tumoren ...174
5.4.5 Choroid-Plexustumoren...176
5.4.6 Medulloblastom ...177
5.4.7 Thorako-lumbaler, spinaler Tumor der jungen Hunde (intraspinales Nephroblastom)...178
5.4.8 Meningeome...179
5.4.9 Lymphome...180
5.4.10 Non-B, Non-T lymphozytäre Neoplasie (neoplastische Retikulose) ...181
5.4.11 Mikrogliomatose ...181
5.4.12 Maligne Histiozytose...182
5.4.13 Supraselläre Keimzelltumoren...182
5.4.14 Adenom der Hypophyse ...183
5.4.15 Periphere Nervescheidentumoren (BPNST und MPNST) ...184
5.4.16 Sekundäre und nicht zu klassifizierende Tumoren...185
5.4.17 Meningeales Karzinom metastatischen Ursprungs ...185
5.4.18 Nicht zu klassifizierender Tumor...185
5.5 Immunhistologischen Untersuchung...186
6 Zusammenfassung ... 187
7 Summary... 191
8 Literaturverzeichnis... 195
9 Anhang... 226
9.1 Tabellarische Übersicht der kasuistischen, histologischen und immunhistologischen Befunde der Hunde und Katzen mit primären
Neoplasien des ZNS...226
9.2 Zusammenstellung der Multiblöcke ...252
9.2.1 Multiblock-1 (ZNS-T 2003-1)/ positiv Kontrollen...252
9.2.2 Multiblock-2(ZNS-T 2003-2) und Multiblock-3 (ZNS-T 2003-3)...254
9.2.3 Multiblock-4 (ZNS-T 2003-4) und Multiblock-5 (ZNS-T 2003-5)...255
9.3 Lösungen und Puffer für die Immunhistologie ...255
9.3.1 Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) ...255
9.3.2 DAB-Gebrauchslösung...256
9.4 Verfahren zur Antigen-Maskierung bei der Immunhistologie ...256
9.4.1 Pronase E ...256
9.4.2 Tween 20 ...256
9.4.3 Triton X-100 ...256
9.4.4 Mikrowellenbehandlung mit Citratpuffer ...256
9.5 Bezugsquellen für Chemikalien, Enzyme und Antikörper...257
9.6 Bezugsquellen für Geräte und Einmalartikel ...259
9.7 Abkürzungen...260
1 Einleitung
Primäre Neoplasien des Nervensystems kommen bei Haustieren relativ selten vor.
Die Inzidenz von intrakranialen Neoplasien wird bei Hunden mit 14,5 auf 100.000 und bei der Katze mit 3,5 auf 100.000 Tieren angegeben. Die Klassifikation der Tu- moren erfolgt nach den Kriterien der World Health Organisation von 1999. Beurteilt werden Histologie, Zytologie und Immunhistologie sowie Wachstumscharakteristika und Differenzierungsgrad.
Die routinemäßige Diagnostik von Hirntumoren erfolgt an konventionellen Schnitten mittels H.E.-Färbung, darüber hinausgehend durch histologische Spezialfärbungen, Immunhistologie und teilweise Elektronenmikroskopie.
Informationen über die Immunophänotypisierung von Nervensystemtumoren sind ex- trem limitiert und es finden sich nur wenige umfangreiche Studien. Zurzeit stammt die Mehrzahl der Ergebnisse immunhistologischer Untersuchungen von Neoplasien des Nervensystems aus Fallberichten, die die Befunde von 1 oder 2 Tieren aufarbei- ten. Veröffentlichungen über Serienuntersuchungen gibt es nur wenige und diese beschäftigen sich häufig nur mir einer Tumorart.
Die immunhistologische Untersuchung von Tumorserien erfordert durch das immens hohe Materialaufkommen einen erheblichen Aufwand an Zeit, Geld und Reagenzien.
Im Vergleich dazu bietet das Multiblocksytem “tissue microarry“, bei dem eine Viel- zahl von Gewebeproben zur gleichen Zeit unter identischen Laborbedingungen im- munhistologisch untersucht werden können, eine zeitsparende und kostengünstigere Alternative. Zudem bleibt der Originalblock des Tumors durch die Verwendung klei- ner Stanzen weitgehend erhalten und kann somit für weiterführende Studien genutzt werden.
Ziel dieser Arbeit ist es erstens, die von 1980 bis 2003 im Institut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover sezierten Hunde und Katzen mit primären ZNS- Tumoren hinsichtlich ihrer Rasse-, Alters- und Geschlechtsverteilung retrospektiv aufzuarbeiten. Zweitens soll die Anwendbarkeit des Multiblocksystems in der Veteri- närmedizin untersucht werden und anhand histologischer und immunhistologischer Kriterien die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse, am Beispiel von ZNS-Tumoren, aufgezeigt werden. Als drittes Ziel soll anhand einer Serienuntersuchung eine Über-
sicht über die vorkommenden Tumoren des Nervensystems bei Hund und Katze so- wie die histologischen und immunhistologischen Eigenschaften gegeben und Über- einstimmungen bzw. Abweichungen mit humanen Neoplasien aufgezeigt werden.
2 Literaturübersicht
2.1 Tumoren des zentralen Nervensystems
Das Auftreten primärer Neoplasien des zentralen Nervensystems (ZNS) ist bei Haustieren relativ selten zu beobachten. Tumoren des ZNS kommen im Vergleich zu anderen Spezies am häufigsten beim Hund und etwas weniger häufig bei der Katze vor (ZAKI, 1977; WOODS et al., 1992; TIPOLD, 2000). Ein Grund dafür ist die länge- re Lebenserwartung von Hund und Katze. Von allen ZNS-Tumoren betreffen 60-80%
den Hund, 10-20% die Katze und die übrigen 10-20% andere Tierspezies (LUGIN- BÜHL et al., 1968; HAYES et al., 1975). Nach VANDEVELDE (1984) beträgt die In- zidenz von Hirntumoren bei Hunden 14,5 von 100.000. Im Vergleich zur Humanme- dizin mit 4 bis 5 Tumoren auf 100.000 Menschen liegt dieser Wert relativ hoch (STOICA et al., 2004). Bei der Katze liegt die Inzidenz nur bei 3,5 Hirntumoren pro 100.000 Tieren (VANDEVELDE, 1984). Tumoren des ZNS stellen bei Haustieren primär eine Erkrankung älterer Tiere dar. 70% der primären ZNS-Tumoren kommen bei Hunden über 5 Jahren vor. Das entspricht dem Vorkommen von Hirntumoren bei adulten Menschen (WOODS et al., 1992). Die Erkrankungsrate junger Hunde (10%
sind 3 Jahre und jünger) spielt in der Veterinärmedizin im Gegensatz zur Humanme- dizin nur eine untergeordnete Rolle (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Tumoren stellen die häufigste ZNS-Erkrankung bei über 10 Jahre alten Katzen dar (TIPOLD, 2000). Der häufigste primäre Gehirntumor bei der Katze ist das Meningeom (ZAKI und HURVITZ, 1976). Hingegen ist das Gliom der am meisten verbreitete Tumortyp des Hundes (KOESTNER und. HIGGINS, 2002). Über 50% der Gliome treten bei brachizephalen Rassen, wie Boxer und Boston Terrier, auf (FANKHAUSER und LU- GINBÜHL, 1968; KOESTNER und HIGGINS, 2002). Männliche Hunde erkranken eher an Oligodendrogliomen (MOORE et al., 1996) und Plexuspapillomen (HOLLI- DAY et al., 1987). Bei Katzen ist keine Rassedisposition bekannt (MOORE et al., 1996; TIPOLD, 2000). ZAKI und HURVITZ (1976) finden keine Geschlechtdispositi- on bei Katzen, während NAFE (1979) und LECOUTEUR (1990) eine höhere Inzi- denz von Meningeomen bei männlichen Katzen beobachten. In das Gehirn metasta- sierende Tumoren sind seltener als primäre Neoplasien (LECOUTEUR, 1999; TI-
betragen die sekundären Tumoren nach JOHNSON (1990) 30-50% aller ZNS- Tumoren. TIPOLD (2000) gibt das Verhältnis von Metastasen zu primären Neopla- sien mit 1:3 an. Das Vorkommen von Metastasen im Gehirn wird als selten be- schrieben (BRAUND, 1894), sie sollen im Gehirn aber häufiger auftreten als im Rü- ckenmark (ZAKI, 1977; BRAUND, 1984). Histogenetisch können Tumoren des ZNS neuroektodermalen, mesenchymalen oder ektodermalen Ursprungs sein (ZAKI, 1977). Darüber hinaus stammen intrakraniale Keimzelltumoren von den Keimzellen ab und weisen Anteile von allen drei Keimblättern auf (HOLLIDAY et al., 1987; HA- RE, 1993). In Anlehnung an die Humanmedizin wurde 1999 die dritte internationale Klassifikation der Tumoren des Nervensystems bei Haustieren von der World Health Organistation neu aufgelegt (KOESTNER et al., 1999). Die erste WHO-Klassifikation stammt aus dem Jahr 1974, eine zweite wurde 1976 aufgelegt. Die Klassifikation der Neoplasien erfolgt nach histologischen und zytologischen Parametern, Wachstums- kriterien und dem Differenzierungsgrad. Die in der Veterinärmedizin noch unzurei- chend erforschte Genetik der jeweiligen Tumoren findet, im Gegensatz zur Human- medizin, noch keine Berücksichtigung. Einzelne Differenzierungsgrade werden zwar terminologisch unterschieden, jedoch nicht wie in der Humanmedizin nach Grad I bis IV klassifiziert.
2.1.1 Neuroektodermale Tumoren 2.1.1.1 Astrozytäre Tumoren
Anhand histologischer Kriterien werden Astrozytome beim Tier in drei verschiedene Malignitätsgrade eingeteilt (KOESTNER et al., 1999). Das diffuse Astrozytom stellt mit seinen 3 Varianten (fibrillär, protoplasmatisch und gemistozytär) den am besten differenzierten Tumor dar (“low grade“). Weniger gut differenziert ist das anaplasti- sche Astrozytom (“medium grade“) und das Glioblastoma multiforme (“high grade“).
Astrozytäre Tumoren findet man bei der Katze sehr selten (MILKS und OLAFSON, 1936; NAFE, 1990; SUMMERS et al., 1995; DAHME und SCHMAHL, 1999). Beim Hund hingegen gehören gliale Tumoren zu den häufigsten Neoplasien (LUGINBÜHL et al., 1968; SUMMERS et al., 1995). Es wird kontrovers diskutiert, ob oligo- dendrogliale oder astrozytäre Tumoren die weit verbreitesten sind. Unklassifizierte Gliome können bis zu 20% der Gliome ausmachen (HOLLIDAY et al., 1987). Brachi- zephale Rassen weisen eine höhere Inzidenz für Astrozytome auf (FANKHAUSER
und LUGINBÜHL, 1968). Eine Geschlechtsdisposition wurde bis jetzt nicht beschrie- ben. Die betroffenen Tiere sind meistens über 5 Jahre alt (FANKHAUSER und LU- GINBÜHL, 1968). Bevorzugte Lokalisationen sind der Lobus piriformis, die zerebra- len Hemisphären, Thalamus, Hypothalamus und der Hirnstamm (FANKHAUSER und LUGINBÜHL, 1968; STOICA et al., 2004). Mit Ausnahme des gemistozytären Sub- typs stellen die gut differenzierten Astrozytome unscharf demarkierte Tumoren dar.
Die gelblichen bis grau-weißen Neoplasien sehen dem Neuroparenchym sehr ähn- lich. Schlecht differenzierte Astrozytome sind marmoriert und haben eine weiche Konsistenz. Intratumorale Nekrosen, Blutungen, Zysten und Ödeme können in variie- rendem Umfang gefunden werden (FANKHAUSER und LUGINBÜHL, 1968). Beim Glioblastom kann es zur Hirnschwellung und Kleinhirnherniation kommen (SUM- MERS et al., 1995; KOESTNER und HIGGINS, 2002).
2.1.1.1.1 Gut differenziertes (diffuses) Astrozytom
Das gut differenzierte Astrozytom besteht je nach histologischem Untertyp aus un- terschiedlich großen und geformten, jedoch meistens locker gebündelten Zellen. An- zeichen für Malignität, Nekrosen, eine erhöhte Mitoserate und Gefäßproliferation sind nicht zu erkennen.
Fibrilläre Astrozytome stellen den häufigsten astrozytären Untertyp bei Hund und Katze dar. Die Tumoren bilden mit ihren länglichen, spindelförmigen und teilweise polygonalen Zellen ein fibrilläres Netzwerk. Die Zellkerne sind rund, rundoval oder ir- regulär geformt und weisen häufig eine Hyperchromasie auf. Das Zytoplasma ist spärlich; Mitosen sind nicht zu finden (LUGINBÜHL et al., 1968; FRENIER et al., 1990; KOESTNER et al., 1999).
Das protoplasmatische Astrozytom ist durch sternförmige, kleine Zellen mit weni- gen, kurzen Fortsätzen und runde, chromatinreiche Kerne gekennzeichnet. Mitosen sind selten und vereinzelt finden sich mikrozystische Areale (LUGINBÜHL et al., 1968; ZAKI, 1977; FRENIER et al., 1990; SUMMERS et al., 1995; KOESTNER et al., 1999).
Das Charakteristikum der gemistozytären Astrozytome sind große, polygonale Zel- len mit reichlich eosinophilem Zytoplasma. Die Zellen haben kurze, plumpe Zellfort- sätze, einen oder mehrere, runde bis rundovale Kerne mit meist mehreren Nukleoli.
Mitosen werden selten beobachtet. Eine Infiltration mit Lymphozyten tritt bei dieser
Variante bevorzugt auf (ZAKI, 1977; FRENIER et al., 1990; KOESTNER et al., 1999). Zu den in der WHO-Klassifikation genannten Varianten finden sich in der Lite- ratur Beschreibungen von astrozytären Tumoren, die dem Bild des pilozystischen Astrozytoms der Humanmedizin entsprechen (SANT`ANA et al., 2002; STOICA et al., 2004). Histologische Kriterien sind: bipolare, haarförmige Zellen, Rosenthal Fa- sern (sich verjüngende, korkenzieherförmige, eosinophile, hyaline, intrazytoplasmati- sche Konglomerate), granuläre, hyaline Tropfen, eosinophile Einschlusskörperchen (meist in den Fortsätzen), Mikrozysten und glomeruloide Gefäßproliferationen. Mito- sen werden nicht beschrieben. Zudem fanden STOICA et al. (2004) in ihrer Studie bei 2 Hunden Astroblastome. Diese zeigen ein papilläres Wachstum, eine radiale Anordnung von spindelförmigen Tumorzellen um Gefäße und eine ausgeprägte Sklerosierung der Gefäße. Es können keine Gefäßendothelproliferationen, Kernple- omorphien und erhöhte Mitoseraten nach-gewiesen werden. DUNIHO et al. (2000) beschrieben ein subependymales, großzelliges Astrozytom bei einer 6 Jahre al- ten Katze. Ein solcher Fall wurde auch schon in der Humanmedizin publiziert (SIMA und ROBERTSON, 1979). Histologisch zeigt der umschriebene, mäßig zellreiche Tumor pleomorphe, spindelförmige bis polygonale Zellen in ineinander vernetzten Zügen und perivaskuläre Pseudorosetten. MEYERHOLZ und HAYNES (2004) veröf- fentlichten einen Fall eines solitären, retinalen Astrozytoms bei einem Hund.
2.1.1.1.2 Anaplastisches Astrozytom
Anaplastische Astrozytome besitzen neben den typischen Merkmalen eines Astrozy- toms eine erhöhte Zelldichte, pleomorphe Zellen, nukleäre Atypien, teilweise multi- nukleäre Riesenzellen und Mitosen. Laut veterinärmedizinischer WHO (1999) kom- men glomeruloide Gefäßproliferationen und Nekrosen nicht in diesem Tumor vor.
Andere Autoren haben in Anlehnung an die Humanmedizin das Vorkommen von Ge- fäßproliferationen in anaplastischen Astrozytomen beschrieben (MOULTON, 1961;
SUMMERS et al., 1995).
2.1.1.1.3 Glioblastoma multiforme
Das Glioblastom ist der bösartigste Tumor unter den Astrozytomen und in der Hu- manmedizinischen WHO als Grad IV eingeteilt. Das Vorkommen bei Hund und Kat- ze ist selten (LUGINBÜHL et al., 1968; SCHIEFER und DAHME, 1962; SARFATY et
al., 1987; LENZ et al., 1991; SATO et al., 2003). Die histologischen Charakteristika bestehen in einer erhöhten Zelldichte, wenig differenzierten, pleomorphen Zellen, Anaplasie, Pseudopalisaden aus neoplastischen Zellen um Nekrosefelder, einer ho- hen Anzahl glomeruloider Gefäßproliferationen, multi-nukleären Zellen und Mitosen (DAHME und SCHIEFER, 1960). Die Gefäß-proliferationen und die Nekrosen mit Pseudopalisaden bilden das wichtigste Kriterium für die Abgrenzung vom anaplasti- schen Astrozytom (LIPSITZ et al., 2003). Die in der Humanmedizin von KLEIHUES und OHGAKI (1997) beschriebenen, genetisch bedingten unterschiedlichen Entste- hungswege für primäre und sekundäre Glioblastome sind in der Veterinärmedizin noch nicht untersucht. Aufgrund der morphologischen Ähnlichkeit zum anaplasti- schen Olidogendrogliom akzeptieren manche Autoren das Glioblastom als ein Gliom vierten Grades unterschiedlichen Ursprungs (astroglial, oligodendroglial oder epen- dymal). Aber auch die Möglichkeit eines gemischten Tumors mit astroglialen und oli- godendroglialen Anteilen (siehe gemischte Gliome) wird erwogen (SUMMERS et al., 1995). Eine großzellige Variante des Glioblastoms stellt das sogenannte “Giant cell Glioblastom“ dar, das beim Tier sehr selten vorkommt (UCHIDA et. al., 1995;
KOESTNER et al., 1999, KLEIHUES und CAVENEE, 2000). Histologisch handelt es sich um eine sehr pleomorphe Tumorzellpopulation mit eingestreuten Nekrosefel- dern und randständigen Zell-palisaden. Die Zellen sind groß, bizarr oder plump mit eosinophilem Zytoplasma und atypischem, häufig multinukleärem Kern. Die Mitose- rate ist erhöht und es gibt eine Infiltration mit lymphatischen Zellen (UCHIDA et al., 1995).
2.1.1.1.4 Immunhistologische Phänotypisierung astrozytärer Tumoren Der wichtigste immunhistologische Marker für Astrozytome ist das saure Gliafa- serprotein (GFAP). Dieses ist ein gliales Intermediärfilament, das im Zytoplasma von normalen, besonders aber in reaktiven und neoplastischen Astrozyten nachweisbar ist. Je undifferenzierter der Tumor ist, desto weniger GFAP-positive Zellen findet man (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Von den gut differenzierten Astrozytomen zeigt jedoch das protoplasmatische Astrozytom nur einen geringen Gehalt an GFAP (KOESTNER et al., 1999). Häufig exprimieren die runden Zellen mit wenig Zytop- lasma mäßig GFAP, während die gut differenzierten elongierten Zellen eine deutli- che Kennzeichnung aufweisen (STOICA et al., 2004). Die Markierung kann in den
fibrösen Zellfortsätzen, im Zytoplasma oder auch in beiden Komponenten lokalisiert sein (VANDEVELDE et al., 1985). Vergleichbar mit der Humanmedizin (HERPERS et al., 1986) gibt es eine Koexpression von GFAP und dem Intermediärfilament Vi- mentin (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Vimentin verhält sich beim Glioblastom in seinem Markierungsmuster wie GFAP (LIPSITZ et al., 2003). Während KOESTNER et al. (1999) bei manchen Glioblastomen eine Zytokeratinexpression finden, können LIPSITZ et al. (2003) das für 5 kanine Glioblastome nicht bestätigen. Veterinärmedi- zinisch gibt es für die Unterscheidung von Astrozytomen und Oligodendrogliomen keinen weiteren Marker, jedoch beschreiben WANG et al. (1998) einen Tyrosinkina- serezeptor der beim Menschen vorwiegend in Astrozyten und astrozytären Gliomen exprimiert wird. Reaktive Astrozyten und astrozytäre Gliome zeigen eine starke Mar- kierung mit dem Tyrosinkinase (Trk) A, B, und C spezifischen Antikörpern (WANG et al., 1998). Oligodendrozyten und die von ihnen ausgehenden Neoplasien färben sich in dieser Studie nicht an. Im solitären retinalen Astrozytom zeigt sich eine GFAP- Markierung in 30% der neoplastischen Astrozyten sowie eine Markierung für das S100-Protein, Vimentin und NSE. Die Neurofilament-Färbung ist negativ. Obwohl NSE eigentlich spezifisch für Neuronen und deren Fortsätze ist, werden auch in der Humanmedizin NSE-positive reaktive Astrozyten und Astrozytome gefunden (VINO- RES und RUBINSTEIN, 1985). SANT`ANA et al. (2002) finden bei einem felinen pi- lozytischen Astrozytom eine starke, multifokale Immunreaktion für S100-Protein und GFAP. STOICA et al. (2004) lokalisieren GFAP im pilozystischen Astrozytom in den pilozytischen Zellen, den Rosenthal Fasern und den eosinophilen Einschlusskörper- chen. Die in der Veterinärmedizin äußerst selten vorkommenden Astroblastome, welche nicht in der WHO-Klassifikation (1999) aufgeführt sind, sind positiv für GFAP und S100-Protein (STOICA et al., 2004). Beim Menschen wird darüber hinaus eine Markierung für Vimentin nachgewiesen (CABELLO et al., 1991; PIZER et al., 1995;
RUSSELL und RUBINSTEIN, 1998). Die Reaktivität dieser Tumoren für NSE wird in der humanmedizinischen Literatur teils als positiv (CABELLO et al., 1991; PIZER et al., 1995) und teils als negativ (HUSAIN und LEESTMA, 1986) angegeben. Das von DUNIHO et al. (2000) beschriebene subependymale, großzellige Astrozytom bei der Katze zeigt eine diffuse S100-Protein-, multifokal eine GFAP- und nur wenig NSE- Expression. Es ist negativ für NF, während in der Humanmedizin positive Fälle be- schrieben worden sind (LOPES et al., 1996). Vom großzelligen Subtyp des Gli-
oblastoms waren alle Zellen intensiv mit Vimentin markiert. Die Kennzeichnung von S100-Protein ist mäßig, die von GFAP (monoklonaler Antikörper) geringgradig, wäh- rend die Riesenzellen kein GFAP (monoklonaler Antikörper) exprimieren. Eine positi- ve Reaktion der Zellen kann allerdings mit einem polyklonalen Antikörper gegen GFAP beobachtet werden (UCHIDA et al., 1995).
2.1.1.2 Oligodendrogliale Tumoren
Oligodendrogliome kommen gehäuft beim Hund vor, allerdings liegen widersprüchli- che Angaben vor, ob das Oligodendrogliom oder das Astrozytom der häufigste ZNS- Tumor der Kaniden ist. Die Ursache liegt wahrscheinlich in der unterschiedlichen Rasseverteilung in den einzelnen Studien, da Boxer, Boston Terrier und Bulldoggen besonders häufig von Oligodendrogliomen betroffen sind (LUGINBÜHL, 1962; HAY- ES und SCHIEFER, 1969; SUMMERS et al., 1995; KOESTNER und HIGGINS, 2002). Katzen weisen im Gegensatz zum Hund sehr selten Oligodendrogliome auf (LECOUTEUR et al., 1983; SUMMERS et al., 1995; WILSON und BECKMAN, 1995). Es sind vorwiegend ausgewachsene Hunde, die älter als 5 Jahre sind (HAY- ES und SCHIEFER, 1969; TAYLOR et al., 1972) und männliche Tiere betroffen (LUGINBÜHL et al., 1968). Bevorzugte Lokalisationen sind die graue und weiße Substanz der Großhirnhemisphären oder das Dienzephalon, wobei sie teilweise um die Lateralventrikel wachsen (TRIOLO et al., 1994; SUMMERS et al., 1995). Selten kommen sie auch im Hirnstamm und im Rückenmark vor (KOESTNER und HIG- GINS, 2002). Typischerweise sind Oligodendrogliome scharf demarkiert (MAMOM et al., 2004). Beim Hund brechen sie häufig in die Seitenventrikel ein und bei der Katze infiltrieren sie eher die Meningen (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Die Konsistenz der oft großen Tumoren wird als gelatinös und mukoid beschrieben und ihre Farbe variiert von grau-blau bis rosa (LUGINBÜHL et al., 1968; KOESTNER und HIGGINS, 2002).
2.1.1.2.1 Oligodendrogliom
Charakteristisches histologisches Kriterium ist die „Honigwabenstruktur“ (Folge eines Fixationsartefaktes) des Tumors in der Übersichtsvergrößerung (DAVIS und NEU- BUERGER, 1940; DAHME und SCHIEFER, 1960). Der Tumor besteht aus solide proliferierenden, teils in Ketten und Strängen angeordneten (LUGINBÜHL et al.,
Kern, schwach eosinophiles Zytoplasma und deutliche Zellgrenzen besitzen. Weitere histologische Eigenschaften sind multifokale Verkalkungen und in Reihen oder Hau- fen angeordnete Gefäße, die häufig am Rand des Tumors liegen (TAYLOR et al., 1972; SUMMERS et al., 1995; KOESTNER und HIGGINS, 2002). In manchen Oli- godendrogliomen sind muzinreiche Degenerationen mit interzellulären Akkummulati- onen von blassem, grau-blauen Material zu sehen.
2.1.1.2.2 Anaplastisches Oligodendrogliom
Kennzeichen des anaplastischen Olidodendroglioms sind eine erhöhte mitotische Aktivität (1-2 Mitosen/high power field (hpf)), eine höhere Zelldichte, Anisokaryosen, glomeruloide Gefäßproliferationen (DAHME und SCHIEFER, 1960) und teilweise Nekrosen mit Pseudopalisaden (KOESTNER und HIGGINS, 2002).
2.1.1.2.3 Immunhistologische Phänotypisierung oligodendroglialer Tumoren Für formalinfixierte und in Paraffin eingebettete Oligodendrogliome gibt es bis heute keine spezifischen Marker. Das von humanen Oligodendrogliomen exprimierte Mye- lin-basische-Protein und Myelin-assoziierte-Glykoprotein ist in kaninen (VANDEVEL- DE et al., 1985) und felinen (DICKINSON et al., 2000) Oligo-dendrogliomen immun- histologisch nicht nachweisbar. Intratumorale vaskuläre Proli-ferationen zeigen eine immunhistologische Markierung mit von Willebrand Faktor VIII (DICKINSON et al., 2000; KOESTNER und HIGGINS, 2002). Eine GFAP-Expression in Oligodendrogli- omen kann sowohl in intratumorösen, reaktiven Astrozyten, als auch in Minigemisto- zyten beobachtet werden (VANDEVELDE et al., 1985; DICKINSON et al., 2000).
Auch in der Humanmedizin sind GFAP-positive Minigemistozyten gefunden worden.
Zusätzlich werden dort auch GFAP-positive, neoplastische, gliofibrilläre Oligo- dendrozyten beschrieben (HERPERS und BUDKA, 1984; KROS et al., 1990; MATY- JA et al., 2001). Manche humane Oligodendrogliome exprimieren S100-Protein, Vi- mentin und Leu7, allerdings sind diese Marker nicht als spezifisch für diesen Tumor- typ anzusehen (CRUZ et al., 1991; KOESTNER et al., 1999). Das Vorkommen neu- ronaler Marker, wie Synaptophysin, NSE und NF (Klon 2F11) wurde in einem kani- nen Oligodendrogliom beschrieben (PARK, 2003). Auch human-medizinisch wurden Neoplasien beschrieben, welche eine Expression von Synaptophysin und NF (nicht phosphoriliert) aufweisen (WHARTON et al., 1998). Galaktozerebroside (KENNEDY et al., 1987; SUNG et al., 1996), Proteolipid-Protein, andere Ganglioside und ver-
schiedene Enzyme, wie die 2´-3´-zyklische Nukleotid-3´-phophatase (CPNase), mar- kieren nur eine kleine Anzahl humaner, neoplastischer Oligodendrozyten (SUNG et al., 1996; KLEIHUES und CAVENEE, 2000; MAMOM et al., 2004).
2.1.1.3 Andere Gliome
2.1.1.3.1 Gemischtes Gliom (Oligoastrozytom)
Dieser Tumor beinhaltet sowohl astrozytäre, als auch oligodendrogliale Anteile, die gemischt oder getrennt in unterschiedlichen Bereichen vorkommen (VERNAU et al., 2001). Liegt keine strikte Trennung der beiden Zelltypen vor, muss der Tumor von einem Oligodendrogliom mit Astrozytenproliferation unterschieden werden. Die bei- den Komponenten können sowohl regional abgegrenzt, als auch ineinander überge- hend auftreten. Der oligodendrogliale Anteil überwiegt meist beim Hund (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Die anaplastische Variante besitzt die gleichen histologischen Eigenschaften wie anaplastische Oligodendrogliome und Astrozytome (siehe 2.1.1.1.2 und 2.1.1.2.2). Die histologische Abgrenzung vom Glioblastoma mul- tiforme ist schwierig (KOESTNER et al., 1999).
2.1.1.3.2 Gliosarkom
In diesem beim Haustier selten vorkommenden Tumor finden sich neben einem a- naplastischen Gliom unterschiedliche Anteile sarkomatöser Strukturen, beispielswei- se ein Fibrosarkom oder Angiosarkom (KOESTNER et al., 1999).
2.1.1.3.3 Gliomatosis cerebri
Bei der seltenen, vorwiegend brachizephale Hunderassen betreffenden Gliomatose sind weite Areale des Gehirns und des Rückenmarkes mit elongierten Zellen infilt- riert. Die Zellen in den hochgradig infiltrierten Bereichen sind größer und weisen eine höhere Polymorphie auf (KOESTNER et al., 1999; PORTER et al., 2003).
2.1.1.3.4 Spongioblastom
Das vereinzelt beim Hund vorkommende Spongioblastom besteht aus in Palisaden angeordneten, uni- oder bipolaren Zellen mit länglichem Kern. Es treten vermehrt Gefäßproliferationen und Mitosen, jedoch keine Nekrosen auf. Die Umgebung der ependymalen Auskleidung, die Mittellinie, Hirnstamm, Kleinhirn und der Nervus opti-
cus sind oft betroffen (ZÜLCH, 1956; JUBB und HUXTABLE, 1963; KOESTNER et al., 1999).
2.1.1.3.5 Immunhistologische Phänotypisierung anderer Gliome
Beim Oligoastrozytom findet sich eine starke GFAP-Markierung in den astrozytären Bereichen (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Andere bei den Astrozytomen und O- ligodendrogliomen aufgezählten Marker können in den jeweiligen Bereichen vor- kommen. Bei den Gliosarkomen werden Antikörper gegen GFAP, S100-Protein und Vimentin benutzt, um die glialen und sarkomatösen Anteile differenzieren zu können (KOESTNER et al., 1999). Da der sarkomatöse Anteil des Tumors Retikulin produ- ziert, verwendet man in der Humanmedizin eine Retikulin-/ GFAP-gekoppelte Mar- kierung, um eine sichere Diagnose stellen zu können (KLEIHUES und CAVENEE, 2000). Die langen Fortsätze der Zellpopulation der Gliomatosis cerebri färben sich oft für GFAP an (KOESTNER et al., 1999). Andere Autoren beschreiben das Fehlen der Reaktion mit GFAP in der Mehrzahl der Fälle (VANDEVELDE et al., 1985; POR- TER et al., 2003). In der Humanmedizin ist eine variable Markierung mit GFAP und S100-Protein beschrieben (ARTIGAS et al., 1985; KLEIHUES und CAVENEE, 2000). Über die immunhistologische Untersuchung des Spongioblastoms beim Tier ist bis jetzt noch nichts bekannt.
2.1.1.4 Ependymale Tumoren
Das Ependymom kommt nur selten bei Hund und Katze vor (LUGINBÜHL et al., 1968; FOX et al., 1973; INGWERSEN et al., 1989; MCKAY et al., 1999; VERNAU et al., 2001). Diese Tumoren entwickeln sich aus der zellulären Auskleidung der Ventri- kel und des Zentralkanals. Aus diesem Grund sind ihre bevorzugten Lokalisationen die lateralen Ventrikel, weniger häufig der dritte und vierte Ventrikel und selten der Zentralkanal des Rückenmarks (LUGINBÜHL et al., 1968; CHAFFEE, 1977; ZA- CHARY et al., 1981). In der Literatur werden keine Angaben über Rassedispositio- nen und das durchschnittliche Alter der betroffenen Tiere gemacht, wobei in man- chen Studien vorwiegend Boxer befallen waren (LUGINBÜHL et al., 1968; BAUM- GÄRTNER und PEIXOTO, 1987). Makroskopisch sind Ependymome intraventrikulä- re, gut umschriebene, weiche, graue bis rote (je nach Anzahl und Größe der Blutun- gen) Tumoren, die bei der Katze eher eine granuläre Beschaffenheit aufweisen (KOESTNER und HIGGINS, 2002).
2.1.1.4.1 Ependymom
Mikroskopisch sind Ependymome durch eine hohe Zelldichte, runde bis ovale, meist hyperchromatische Kerne und wenig eosinophiles Zytoplasma mit scharfen Zellgren- zen gekennzeichnet. Das Charakteristikum stellen die zu Pseudorosetten (perivasku- lär angeordnete Kerne) (SCHIEFER und DAHME, 1962) und teilweise echten Roset- ten (um ein Lumen angeordnete Kerne) geformten, neoplastischen Zellen dar (BAUMGÄRTNER und PEIXOTO, 1987). Dazwischen liegen die Zellen in Reihen oder Ballen, ohne ein bestimmtes Muster zu formen. Bei felinen Ependymomen fin- det man im Gegensatz zum Hund häufiger perivaskuläre Pseudorosetten und epen- dymale Rosetten (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Die in der WHO-Klassifikation genannte Variante ist das papilläre Ependymom (KOESTNER et al., 1999). Dieses besteht aus einem ein- oder mehrreihigen Zylinderepithel, welches einem fibro- vaskulären Grundstock aufsitzt. Das Epithel ist in Form von Pseudorosetten arran- giert. Ependymale Rosetten kommen nur selten vor. Andere Autoren beschreiben zusätzlich einen zellulären Subtyp (zelluläres Ependymom) (KOESTNER und HIG- GINS, 2002). In Ahnlehnung an die humanmedizinische Einteilung wurde bei der Katze ein tanyzytisches Ependymom beschrieben (MCKAY et al., 1999).
2.1.1.4.2 Anaplastisches Ependymom
Das anaplastische Ependymom kann infiltrativ wachsen und zeigt deutliche Anzei- chen von Anaplasie, in Form von Verlust der typischen Rosettenstruktur, einem ver- schobenen Kern-Zytoplasma-Verhältnis, einer erhöhten Zelldichte und erhöhten Mi- toserate (FOX et al., 1973; KOESTNER et al., 1999; MICHIMAE et al., 2004).
2.1.1.4.3 Immunhistologische Phänotypisierung ependymaler Tumoren Für Ependymome beschrieben KOESTNER et al. (1999) eine positive Vimentin- Reaktion und eine sich vorwiegend auf die Pseudorosetten bezogene GFAP- Markierung. VANDEVELDE et al. (1985) veröffentlichten jedoch eine Studie, in der 8 von 9 untersuchten Ependymomen negativ für GFAP waren, sowie auch die von BAUMGÄRTNER und PEIXOTO (1987) untersuchten Ependymome keine GFAP- Markierung zeigten. Eine positive Reaktion für GFAP, Vimentin und S100-Protein wurde bei einem felinen Ependymom gefunden (MCKAY et al., 1999). Humane E- pendymome exprimieren typischerweise mehr GFAP, Vimentin, S100-Protein und
fokal Zytokerantin (KIMURA et al., 1986; MANNOJI und BECKER, 1988). MICHIMAE et al. (2004) beschreiben einen Hund mit einem GFAP-negativen und schwach Vi- mentin- und Zytokeratin (AE1/AE3)-positiven anaplastischen Ependymom. Eine re- duzierte Reaktion mit GFAP ist auch beim Menschen bekannt (KLEIHUES und CA- VENEE, 2000).
2.1.1.5 Tumoren des Plexus choroideus
Ursprung dieser meist gutartigen Tumoren sind die Epithelzellen der Plexus choroi- dei der vier Ventrikel (COTCHIN, 1953; LIESEGANG, 1958; KURTZ und HANLON, 1971; ZAKI, 1977; KOESTNER und HIGGINS, 2002). Eine Rassedisposition ist nicht bekannt, es wird jedoch ein gehäuftes Vorkommen beim Rüden beschrieben (ZAKI und NAFE, 1980; RIBAS et al., 1989; CANTILE et al., 2002). Die betroffenen Tiere sind meist älter als 6 Jahre. Bei der Katze sind nur einzelne Fälle von Plexustumoren beschrieben (TROXEL et al., 2003). Bevorzugte Lokalisation ist der 4. Ventrikel (ZA- KI und NAFE, 1980), andere Autoren fanden die Tumoren eher supratentorial (RI- BAS et al., 1989).
2.1.1.5.1 Choroid-Plexuspapillom (CPP)
Es handelt sich um gut umschriebene, gräuliche bis weiße, teils rote, blumenkohlar- tige Gewächse ohne Kapsel. Das Charakteristikum der Choroid-Plexuspapillome ist das verzweigte blumenkohlartige Wachstum auf einem fibrovaskulärem Grundstock (LIESEGANG, 1958). Die einreihig angeordneten, kuboidalen bis säulenförmigen Zellen sitzen auf einer Basalmembran (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Die Kerne sind ovoid und zeigen häufig eine geringgradige Anisokaryose. Mitosen finden sich nur selten, während Blutungen, Nekrosen und Mineralisationen häufiger auftreten (KOESTNER et al., 1999).
2.1.1.5.2 Choroid-Plexuskarzinom (CPK)
Die Choroid-Plexuskarzinome zeigen ein lokal invasives Wachstum und metastasie- ren häufig über den Liquor in den subarachnoidalen Raum und andere Ventrikel (CANTILE et al., 2002). Infolge der Anaplasie geht die typische Papillenarchitektur, je nach Malignitätsgrad, verloren. Zelluläre Pleomorphie, nukleäre Atypie, eine er- höhte Mitoserate und Nekrosen prägen das Bild des Plexuskarzinoms (WILSON et al., 1989). CANTILE et al. (2002) schlagen aufgrund der unterschiedlichen Morpho-
logie das Vorkommen von zwei möglichen Subtypen vor: das gut differenzierte und das anaplastische Plexuskarzinom.
2.1.1.5.3 Immunhistologische Phänotypisierung der Plexustumoren
Angaben über die immunhistologische Markierung von Plexuspapillomen variieren in der Tiermedizin relativ stark. Hinsichtlich der Zytokeratinexpression (Panzytokeratine und AE1/AE3) reichen die Angaben von positiv (KOESTNER und HIGGINS, 2002) über variabel (SUMMERS et al., 1995; KOESTNER et al., 1999; CANTILE et al., 2002) bis zu vorwiegend negativ (RIBAS et al., 1989). CANTILE et al. (2002) fanden eine multifokale Markierung von weniger gut differenzierten Tumoren mit Pankeratin und AE1 und eine multifokale Kennzeichnung von gut differenzierten Neoplasien mit AE3. GFAP-positive Tumoren werden nur selten (CANTILE et al., 2002) oder gar nicht beobachtet (VANDEVELDE et al., 1985; RIBAS et al., 1989; WILSON et al., 1989; KOESTNER und HIGGINS, 2002). Zwei von elf untersuchten Papillomen wei- sen in einer Studie von RIBAS et al. (1989) eine Markierung mit CEA auf. Bei den Plexuskarzinomen zeigen sich multifokal zytokeratin-positive Bereiche (CANTILE et al., 2002). Ein weniger gut differenzierter Tumor ist in derselben Studie positiv für GFAP und zeigt eine diffuse Vimentin-Markierung Die gut differenzierten Plexuskar- zinome sind hingegen multifokal positiv für Vimentin und teilweise für CEA. In der Humanmedizin exprimieren die Mehrzahl der Plexustumoren Zytokeratin (AE1/AE3, Panepithelialer Marker: lu-5) und Vimentin (MIETTINEN et al., 1986; MANNOJI und BECKER, 1988; KLEIHUES und CAVENEE, 2000). 90% der Tumoren reagieren mit dem S100-Protein Antikörper, wohingegen nur 20-25% fokal GFAP positiv sind. An- dere positive Marker sind CEA und NSE (COFFIN et al., 1986).
2.1.1.6 Neuronale und gemischt –glioneuronale Tumoren
Es kommen 3 verschiedene neuronale und gemischt –glioneuronale Tumoren bei Hund und Katze vor. Dazu gehören das Gangliozytom, das Gangliogliom und das Ästhesioneuroblastom. Die beim Hund selten vorkommenden, aus reifen, neoplasti- schen Ganglienzellen bestehenden, benignen Gangliozytome zeigen ein relativ monomorphes Zellbild (MILKS und OLAFSON, 1936; NYSKA et al., 1995;
KOESTNER et al., 1999). Die großen, pyramidenzellählichen, teils bi- oder multi- nukleären Zellen haben ein homogenes, eosinophiles oder vakuolisiertes Zytoplas-
körperchen. Mitosen sind selten oder gar nicht nachweisbar (KOESTNER et al., 1999). Beim Gangliogliom handelt es sich um einen extrem seltenen, benignen Tumor, der neben den entarteten neuronalen Zellen auch neoplastische, gliale Zel- len enthält (KOESTNER et al., 1999). Das Ästhesioneuroblastom (olfaktorisches Neuroblastom) besteht aus unreifen, neuronalen Zellen, die aus den Vorläuferzellen des nasalen Riechepithels hervorgehen. Der Tumor tritt selten ein- oder beidseitig in der Nasenhöhle bei Hunden und Katzen auf und kann durch das Siebbein in den Lobus frontalis des Großhirns einbrechen (POSPISCHIL und DAHME, 1981; COX und POWERS, 1989; MATTIX, 1994; PAES DE LIMA et al., 1994). Bei der Katze wurden Lymphknotenmetastasen beschrieben und ein Zusammenhang mit dem feli- nen Leukämie-Virus diskutiert (SCHRENZEL et al., 1990).
2.1.1.6.1 Immunhistologische Phänotypisierung neuronaler Tumoren
Vergleichbar dem Gangliogliom exprimieren Gangliozytome in Arealen mit neoplasti- schen Ganglienzellen NSE, NF und Synaptophysin, während GFAP nicht nachweis- bar ist (NYSKA et al., 1995; KOESTNER et al., 1999). Beim Gangliogliom zeigen die glialen Zellen eine Markierung für GFAP (KOESTNER et al., 1999). Im Ästhesioneu- roblastom findet sich eine Expression von glialen und neuronalen Markern, wie SP, NSE, NF, S100-Protein und GFAP (KOESTNER et al., 1999). Bei einem Deutschen Schäferhund mit Ästhesioneuroblastom, der zwar eine Immunreaktivität mit NSE und NF zeigte, konnte keine Reaktion mit Chromogranin A, Synaptophysin und S100- Protein nachgewiesen werden (MATTIX et al., 1994).
2.1.1.7 Embryonale Tumoren
Embryonale Tumoren entstehen aus einer neuroepithelialen, germinativen Aus- gangszelle mit glialem, neuronalem, ependymalem und eventuell mesenchymalem Differenzierungspotential. Daher wurde auch der Ausdruck primitiver, neuroektoder- maler Tumor (PNET) als Oberbegriff für alle embryonalen Tumoren, unabhängig von dem histologischen Bild und der Lokalisation, verwendet. In Anlehnung an die hu- manmedizinische Nomenklatur wurden aber in der aktuellen Klassifikation nur emb- ryonale Tumoren die dem Medulloblastom zugeordnet werden unter dem Begriff PNET zusammengefaßt (KOESTNER et al., 1999, KOESTNER und HIGGINS, 2002).
2.1.1.7.1 Primitive neuroektodermale Tumoren (PNET´s)
Das Vorkommen von Medulloblastomen bei Hund und Katze ist wesentlich geringer als in der Humanmedizin (NEUBUERGER und DAVIS, 1943; LIESEGANG, 1958;
KOESTNER et al., 1999). Bestimmte Rassen- oder Geschlechtsdispositionen sind bisher nicht bekannt (PETERS et al., 1999). Makroskopisch handelt es sich bei die- sen bösartigen Tumoren um intrazerebellär (Vermis cerebelli oder Kleinhirn- hemisphären) lokalisierte Neoplasien, die gut abgegrenzt sind und keine Kapsel aufweisen. Sie besitzen eine eher weiche Konsistenz und weisen eine graue bis röt- liche Farbe auf. Oft entsteht durch die Kompression des vierten Ventrikels ein Hydrocephalus acquisitus. Mikroskopisch sind dicht gepackte, runde bis polygonale, in Reihen oder Banden angeordnete Zellen zu finden. Eine Pseudopalisadenbildung sowie das Vorkommen von Homer-Wright- (Anordnung von Kernen neuroblastischer Zellen um einen runden, soliden, zentral fibrillären Bereich) oder Flexner- Wintersteiner-ähnliche Rosetten (Kernanordnung um ein zentrales Lumen) sind kein konstantes Merkmal (LUGINBÜHL et al., 1968; STEINBERG und GALBREATH, 1998; PETERS et al., 1999). Die Kernform und der Gehalt an Chromatin werden als variabel beschrieben (KOESTNER et al., 1999). Mitosen sind in diesem malignen Tumor relativ häufig (DAHME und SCHIEFER, 1960).
PNET´s außerhalb des Zerebellums sind histologisch nicht vom Medulloblastom zu unterscheiden (KOESTNER et al., 1999).
2.1.1.7.2 Neuroblastom
Dieser maligne Tumor zeigt eine primitive neuronale Differenzierung und ist selten bei Hunden beobachtet worden. Neuroblastome können sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem vorkommen (SUMMERS et al., 1995). Die klei- nen, runden, proliferativ aktiven Zellen sind in Nestern angeordnet, die durch Neuro- pil voneinander getrennt sind (KOESTNER et al., 1999). Auch prägen Pseudo- (CA- PUCCHIO et al., 2003) und Homer-Wright-Rosetten das histologische Bild (SUM- MERS et al., 1995).
2.1.1.7.3 Ependymoblastom
Das Ependymoblastom ist ein sehr seltener, maligner Tumor und besteht aus primi- tiven ependymalen Zellen (KOESTNER et al., 1999).
2.1.1.7.4 Thorako-lumbaler, spinaler Tumor junger Hunde
Die betroffenen Hunde sind meistens zwischen 6 Monaten und 3 Jahren alt und es besteht eine Rassedisposition für Deutsche Schäferhunde und Retriever (BRIDGES et al., 1984; SUMMERS et al., 1988). Der Tumor zeichnet sich durch ein intradura- les, extra- oder intramedulläres Wachstum in den thorako-lumbalen Rückenmarks- segmenten aus (SCHIEFER und DAHME, 1962; CLARK und PICUT, 1986; SUM- MERS und DE LAHUNTA, 1986; DAHME et al., 1987; NEEL und DEAN, 2000). Die Histiogenese des Tumors ist bis heute nicht eindeutig geklärt. Lange Zeit wurde ein neuroepithelialer Ursprung angenommen und der Tumor daher als Ependymom, Medulloepitheliom oder Neuroepitheliom bezeichnet. Neuere Erkenntnisse lassen jedoch auf ein ektopisches Nephroblastom schließen, das nicht neuronalen Ur- sprungs ist (BRIDGES et al., 1984; PEARSON et al., 1997). Histologisch finden sich kompakte, spindelförmige, deutlich abgrenzbare Tumorzellen in ineinander verwo- benen Strängen, epitheliale Zellen mit Tubulusformation, seltener glomeruloide Strukturen und Rosetten. Die runden bis ovoiden Kerne der epithelialen Strukturen sind hyperchromatisch mit vergrößertem Nukleolus. Mitosefiguren sind in unter- schiedlicher Anzahl zu finden (BAUMGÄRTNER und PEIXOTO, 1987; KOESTNER und HIGGINS, 2002).
2.1.1.7.5 Immunhistologische Phänotypisierung embryonaler Tumoren Abhängig vom Grad der Differenzierung exprimieren Medulloblastome und außer- halb des Zerebellums liegende PNET´s einen oder mehrere neuronale Marker. Sy- naptophysin und NF führen häufiger zu positiven Ergebnissen, als der Nachweis von NSE. Die Reaktivität des GFAP-Antikörpers hängt von dem Vorkommen astrozytärer Komponenten ab. Im Falle hochgradiger Anaplasie können sowohl gliale als auch neuronale Marker zu negativen Ergebnissen führen (VANDEVELDE et al., 1985;
KOESTNER und HIGGINS, 2002). In einer Studie konnte eine Vimentin-Expression nachgewiesen werden (VAN WINKLE et al., 1996). Humanmedizinisch wird die posi- tive Reaktion mit dem Synaptophysin-Antikörper als ein charakteristisches Merkmal angesehen (COFFIN et al., 1990). Die von KOESTNER und HIGGINS (2000) unter- suchten Neuroblastome exprimieren entweder Neurofilament oder Synaptophysin und in einigen Arealen beide Marker. In der Tiermedizin sind bis jetzt keine immun- histologischen Studien über Ependymoblastome veröffentlicht worden. Der Thorako-
lumbale Rückenmarkstumor junger Hunde exprimiert weder gliale noch neuronale Antigene (SUMMERS et al., 1988). Die Tubulusformationen und rosettenähnlichen Strukturen weisen eine für diesen Tumor typische Zytokeratin-Markierung (Keratin 5, 6, 8 und 14) auf (BAUMGÄRTNER und PEIXOTO, 1987; KOESTNER et al., 1999).
Die in der Humanmedizin auch Wilms Tumor genannte Neoplasie exprimiert ein Wilms Tumor Gen Produkt (WT1 Antikörper), welches auch in einem kaninen Neph- roblastom nachgewiesen werden konnte (PEARSON et al., 1997).
2.1.1.8 Tumoren der Glandula pinealis
Die von der Glandula pinealis ausgehenden Umfangsvermehrungen lassen sich in einen benignen (Pineozytom) und einen malignen (Pineoblastom) Tumor einteilen.
Sie kommen beim Hund und der Katze sehr selten vor (ZÜLCH, 1957; SUMMERS et al., 1995).
Das zellreiche, lobulierte Pineozytom geht von den pinealen Parenchymzellen aus und besteht aus polygonalen Zellen, die perivaskuläre Pseudo- und pineozytomatö- se Rosetten (irreguläre fibrilläre Zonen) bilden (KOESTNER et al., 1999).
Das Pineoblastom ist ein wahrscheinlich von den pinealen Stammzellen ausgehen- der Tumor, der in Reihen oder Bändern angeordnete, meist kleine Zellen mit relativ wenig Zytoplasma aufweist. Zellulärer Polymorphismus, Nekrosen, Flexner- Wintersteiner- und Homer-Wright-ähnliche Rosetten kommen ebenfalls in den teils invasiv wachsenden Tumoren vor (KOESTNER et al., 1999).
2.1.1.8.1 Immunhistologische Phänotypisierung der Zwirbeldrüsentumoren Immunhistochemisch exprimieren Pineozytome in den fibrillären Zonen Synaptophy- sin, NSE und manchmal Neurofilament (KOESTNER et al., 1999). Das Zentrum der rosettenähnlichen Strukturen des Pineoblastoms zeigt ebenso eine positive Markie- rung mit Synaptophysin und NSE (KOESTNER et al., 1999).
2.1.2 Meningotheliale Tumoren 2.1.2.1 Meningeom
Das Meningeom stellt bei Hund und Katze einen der häufigsten und am besten un- tersuchten intrakranialen Tumoren dar (DAVIS et al., 1948; ZAKI und HURVITZ, 1976; NAFE, 1979; LECOUTEUR, 1990; WOODS et al., 1992; LEPPIN et al., 1998;
LECOUTEUR, 1999; YEOMANS, 2000; BARNHART et al., 2002). Es ist der häufigs- te Tumor der Katze (LUGINBÜHL et al., 1968; SUMMERS et al., 1995; MORRISON, 1998). Sie treten vorwiegend bei adulten Hunden (> 7 Jahre) und Katzen (> 9 Jahre) auf (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Dolichozephale Rassen, wie Golden Retrie- ver und Deutscher Schäferhund (DSH), sind besonders disponiert (MCGRATH, 1962; FANKHAUSER und LUGINBÜHL, 1968; ANDREWS, 1973; FINGEROTH et al., 1987). Bei der Katze ist weder eine Rasse-, noch eine Geschlechtdisposition be- kannt (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Das kanine Meningeom, soll vergleichbar dem humanen, häufiger bei weiblichen Individuen auftreten (SUMMERS et al., 1995), welches wiederum von anderen Autoren nicht bestätigt werden konnte (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Topographisch finden sich über 82% der Menin- geome des Hundes intrakranial, 15% spinal und ca. 3% retrobulbär. Die Mehrzahl der Neoplasien wächst expansiv und demarkiert unter Verdrängung des umliegen- den Gewebes. Meningeome beim Hund entstehen gewöhnlich über den Großhirn- hemisphären in der Falx cerebri, den Konvexitäten oder in der Fossa caudalis am Hirnstamm. Im Rückenmark liegen sie meistens im Halsbereich, breiten sich oft auf die Spinalnervenwurzeln aus und zeigen eine extradurale Infiltration (ZAKI et al., 1975; FINGEROTH et al., 1987). Bei der Katze sind die Meningeome häufig supra- tentorial in den lateralen Ventrikeln lokalisiert. Kaudotentoriale und spinal lokalisierte Tumoren kommen relativ selten vor (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Bei 20% der Katzen mit Meningeomen werden multiple kleinere Tumoren gefunden. Makrosko- pisch handelt es sich um feste, granuläre, gut demarkierte Neoplasien, die häufig lo- buliert sind. Die mit den Meningen verbundenen Tumoren haben eine rötliche Farbe und sind teilweise mineralisiert (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Während in der Humanmedizin 15 Meningeomvarianten unterschieden werden, sind es in der veteri- närmedizinischen WHO-Klassifikation folgende neun Typen: das meningothelioma- töse, fibröse, transitionelle, psammomatöse, angiomatöse, papilläre, granularzellige, myxoide und das anaplastische Meningeom. Darüberhinaus gibt es Fallbeschreibun- gen über mikrozystische, atypische, lipomatöse und osteomatöse Varianten (RASKIN, 1984; FINGEROTH et al., 1987; PATNAIK, 1993; SUMMERS et al., 1995;
BARNHARD et al., 2002). Laut PATNAIK et al. (1986) sollen die menigotheliomatöse und die transitionelle Form am häufigsten verbreitet sein.
2.1.2.1.1 Meningotheliomatöses Meningeom
Diese Meningeomvariante besteht aus einer in Strängen, multifokal in Wirbeln (“whorls“) angeordneten, mäßig zelldichten, polygonalen Zellpopulation. Der Zy- toplasmagehalt ist mäßig und die Zellgrenzen erscheinen undeutlich. Die Zellkerne sind rund bis oval. Es können jedoch auch Riesenzellen zu sehen sein, die bizarr ge- formte Nuklei enthalten. Mitosefiguren kommen selten vor (ANDREWS, 1973; PAT- NAIK et al., 1986; KOESTNER et al., 1999; KOESTNER und HIGGINS, 2002; YEO- MANS, 2000; BARNHART et al., 2002).
2.1.2.1.2 Fibröses (fibroblastisches) Meningeom
Die Zellen dieses Tumortyps liegen in ineinander verwobenen Strängen und zeigen ein spindelförmiges Aussehen mit länglichen Kernen und nur wenig eosinophilem Zytoplasma. Zwischen den Strängen ist in unterschiedlichem Maße ein retikuläres und kollagenes Maschenwerk zu erkennen (PATNAIK et al., 1986; KOESTNER et al., 1999).
2.1.2.1.3 Transitionelles Meningeom
Ein transitionelles Meningeom enthält Komponenten der meningotheliomatösen und fibrösen Variante. In den “whorls“ werden gelegentlich geschichtete Verkalkungen (Psammomkörperchen) beobachtet (PATNAIK et al., 1986; ALTMAN et al., 1998;
KOESTNER und HIGGINS, 2002; BARNHART et al., 2002).
2.1.2.1.4 Psammomatöses Meningeom
Ein psammomatöses Meningeom liegt dann vor, wenn das histologische Bild eines transitionellen Meningeoms durch “whorls“ mit Psammomkörperchen bestimmt wird (ANDREWS, 1973; KOESTNER und HIGGINS, 2002).
2.1.2.1.5 Angiomatöses Meningeom
Das histologische Kriterium für diese Variante sind zahlreiche, unterschiedlich große Blutgefäße in einem transitionellen oder menigothelialen Meningeom (PATNAIK et al., 1986; KOESTNER und HIGGINS, 2002).
2.1.2.1.6 Papilläres Meningeom
Dieser Tumor besteht aus papillär wachsenden, menigothelialen Zellen auf einem fibrovaskulären Grundstock. Zwischen den papillären Bereichen des Tumors sind große Flächen mit solide angeordneten Meningothelzellen zu finden (SCHULMAN et al., 1992; FERNÁNDEZ et al., 1995; KALDRYMIDOU et al., 2000; KOESTNER und HIGGINS, 2002; BARNHART et al., 2002).
2.1.2.1.7 Granularzelliges Meningeom
Im Zytoplasma der ovalen oder polygonalen Tumorzellen dieses Typs kommt eine PAS-positive und Diastase-resistente Granula vor (KOESTNER et al., 1999).
2.1.2.1.8 Myxoides Meningeom
Die Fossa caudalis und das Halsrückenmark sind bevorzugte Lokalisationen dieses seltenen Tumors. Das Zytoplasma der Tumorzellen ist vakuolisiert und interzellulär findet sich reichlich myxoide Grundsubstanz (VAN WINKLE et al., 1994; BARNHART et al., 2002).
2.1.2.1.9 Anaplastisches (malignes) Meningeom
Dieser Tumor ist sehr zellreich und durch großflächige Nekrosen, invasives Wachs- tum, Metastasierung und eine hohe Mitoserate gekennzeichnet (DAVIS et al., 1948;
SCHMIDT et al., 1991; KOESTNER et al., 1999; BARNHART et al., 2002).
2.1.2.1.10 Immunhistologische Phänotypisierung meningealer Tumoren Unabhängig von ihrem Subtyp reagieren Meningeome einheitlich und sehr stark mit Vimentin. Die meningothelialen Tumorvarianten exprimieren im Gegensatz zu den transitionellen oder papillären Meningeomen wesentlich häufiger Zytokeratin (Panzy- tokeratin, Klon MNF116; AE1/AE3). Die Markierung ist zumeist fokal und beschränkt sich auf wenige neoplastische Zellen. Eine diffuse GFAP-Markierung wurde in einem anaplastischem Meningeom beschrieben (BARNHART et al., 2002). Die Verteilung und Intensität der Markierung für S100 Protein und NSE ist sehr variabel. 80% der untersuchten Tumoren wiesen jedoch eine Kennzeichnung mit diesen Antiköpern auf, während Synaptophysin nicht nachgewiesen werden konnte (BARNHART et al., 2002). Der charakteristische Nachweis von epithelialem Membranantigen (EMA) in
humanen Meningeomen gelang beim Tier nicht. Ebenso konnte man die Ko- Expression von Vimentin und Desmoplakin in humanen Meningeomen (Immunfluo- reszenz und Immunelektronemikroskopie) immunhisto-logisch nicht in der Veteri- närmedizin nachvollziehen (KARTENBECK et al., 1984; KOESTNER und HIGGINS, 2002).
2.1.3 Mesenchymale, nicht-meningotheliale Tumoren 2.1.3.1 Fibrosarkom
Das Fibrosarkom entspricht morphologisch seinem Pendant in der Haut und den Weichteilen (KOESTNER et al., 1999).
2.1.3.2 Diffuse, meningeale Sarkomatose
Diese sehr seltene, fokale oder diffuse Neoplasie ist bisher nur beim Hund beschrie- ben worden. Der Tumor ist vorwiegend in der gesamten Zirkumferenz der Leptome- ninx spinalis lokalisiert und infiltriert entlang der Virchow-Robinschen-Räume. Das Zytoplasma der polymorphen, undeutlich begegrenzten Zellen ist oft vakuolisiert und die ovalen Kerne sind hyperchromatisch (ZÜLCH, 1957, 1960, 1964; KOESTNER et al., 1999).
2.1.3.3 Immunhistologische Phänotypisierung mesenchymaler, nicht me- ningothelialer Tumoren
Immunhistologisch färben sich Fibrosarkome mit mesenchymalen Markern wie Vi- mentin an. Bei der diffusen, meningealen Sarkomatose trägt die Immunhistologie dazu bei, Lymphome (CD3- oder CD79 -positiv) und maligne Histiozytosen (Lyso- zym-, Alpha 1-antitrypsin- und Lektin RCA-1-positiv) differentialdiagnostisch abzu- grenzen (KOESTNER et al., 1999).
2.1.4 Lymphome und hämatopoietische Tumoren
Zu den primären Gehirntumoren werden auch Lymphome gezählt, die nicht syste- misch, sondern nur im Gehirn vorkommen (JOHNSON, 1990; LECOUTEUR, 1990).
Bei der Katze gehören die Lymphome zusammen mit den Meningeomen zu den häufigsten ZNS-Tumoren (TIPOLD, 2000). Hingegen beschreiben TROXEL et al.
(2003) in einer retrospektiven Studie das Lymphom nur als zweithäufigsten felinen
stamm, das Zerebellum und die Meningen (meist sekundär-metastatisch) sind die topographisch bevorzugten Lokalisationen (KOESTNER und HIGGINS, 2002; TRO- XEL et al., 2003).
2.1.4.1 Lymphom (Lymphosarkom)
Primäre B- und T-Zell Lymphome kommen bei Hund und Katze vor (VANDEVELDE et al., 1981; COUTO, 1984; FERRER et al., 1993; CALLANAN et al., 1996). 90% der Neoplasien sind aufgrund ihres Immunphänotyps T-Zell Lymphome (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Makroskopisch sind die meist solitär wachsenden Tumoren von grauer Farbe und können aufgrund der Gefäßassoziation eine granuläre Struktur aufweisen (KOESTNER et al., 1999). Eine Ausbreitung über die Meningen ist mög- lich (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Histologisch sind unimorphe, lymphoblastoi- de bis lymphoide, meist perivaskulär akzentuierte Zellinfiltrate mit einer Mitoserate von 2 Mitosen/hpf zu sehen. Einzelne Nekrosen und eine perivaskuläre Retikulinfa- serbildung sind mikroskopisch auffällig (KOESTNER et al., 1999).
2.1.4.2 “Non-B, non-T“ leukozytäre Tumoren (neoplastische Retikulose) Es handelt sich um einen perivaskulär angeordneten, malignen ZNS-Tumor mit un- bekannter Histiogenese. Dieser Tumor wird vorwiegend bei älteren Hunden und nur selten bei Katzen nachgewiesen (KOESTNER und ZEMAN, 1962; KOESTNER, 1975; BRAUND et al., 1978; VANDEVELDE et al., 1978; VANDEVELDE, 1980). Der bevorzugt in der weißen Substanz lokalisierte Tumor tritt als solitärer oder multifoka- ler, gut demarkierter Knoten von grau-weißer Farbe und feingranulärer Textur auf (FANKHAUSER et al., 1972; KOESTNER und HIGGINS, 2002). Histologisch sind konzentrische, perivaskuläre Infiltrationen histiozytoider Zellen markant, zwischen denen Nekrosen auftreten können. Die perivaskulär liegenden Zellen sind groß und elongiert und haben reichlich eosinophiles Zytoplasma und einen prominenten Nukleolus. Mitosen sind selten. Neben den mutmaßlichen neoplastischen Zellen können wenige B- und T-Lymphozyten vorkommen (KOESTNER et al., 1999;
KOESTNER und HIGGINS, 2002).
2.1.4.3 Mikrogliomatose
Die Mikrogliomatose des Hundes hielt man zunächst für einen von der Mikroglia ausgehenden Tumor und teilte sie mit den Retikulosen in eine Klasse ein. Während
die Mikrogliomatose in der Humanmedizin als primäres ZNS-Lymphom klassifiziert wird bildet sie in der Veterinärmedizin eine eigenständige Entität, die aufgrund des Fehlens angiozentrisch angeordneter Tumorzellen von der Retikulose differenziert wird (FRAUCHIGER und FANKHAUSER, 1957; RUSSEL und RUBINSTEIN, 1963;
RUBINSTEIN, 1964; VANDEVELDE et al., 1981). Betroffen sind vorwiegend ausge- wachsene und alte Hunde (WILLARD und DE LAHUNTA, 1982). Die meist nur mik- roskopisch erkennbaren Veränderungen finden sich diffus in der weißen Substanz der zerebralen Hemisphären, dem Hirnstamm oder dem Kleinhirn (VANDEVELDE et al., 1985; SUMMERS et al., 1995). Morphologisch ähneln die Zellen der sogenann- ten “rod-shaped“ Mikroglia mit länglichen, stark basophilen Kernen und undeutlichen Zellgrenzen. Die Zahl der Mitosen variiert. Ob der Tumor nun eine wirkliche mikrogli- omatöse Neoplasie darstellt oder den primitiven neuroektodermalen Tumoren zuge- teilt werden kann, ist noch unklar (KOESTNER et al., 1999).
2.1.4.3.1 Maligne Histiozytose
Dieser Tumor ist kein primärer ZNS-Tumor, sondern gehört zu den generalisierten multizentrischen Erkrankungen. Der Berner Sennenhund ist besonders disponiert für die maligne Histiozytose, jedoch können auch andere Rassen erkranken. Der de- struierend wachsende Tumor infiltriert diffus die Meningen oder bildet große Knoten im Parenchym (SUZUKI et al., 2003). Histologisch sind bizarre, große, histiozytoide und oft multinukleäre Zellen mit abnormalen Mitosefiguren zu finden (CHANDRA et al., 1999; KOESTNER et al., 1999).
2.1.4.3.2 Immunhistologische Phänotypisierung der Lymphome und hämato- poietischen Tumoren
Im Gegensatz zum Menschen sind über 90% der Lymphome bei Hund und Katze mit dem T-Zell Lymphozyten Antikörper (CD3) darstellbar (FERRER et al., 1993; FON- DEVILA et al., 1998; KOESTNER et al., 1999). Primäre zentrale B-Zell-Lymphome treten beim Hund auf und zeigen eine Immunreaktivität mit dem B-Zell-Marker CD79 . Immunhistologische Studien der neoplastischen Retikulose ergaben Hinwei- se auf einen histiozytären und Makrophagen-ähnlichen Ursprung (KOESTNER und HIGGINS, 2002), da die Mehrzahl der Zellen CD18 exprimiert, während eine Fär- bung mit CD3 und CD79 (Klon: HM57) negativ ausfällt. Manche der Tumoren sind
die differentialdiagnostische Abgrenzung der Mikrogliomatose vom Astrozytom wird der Nachweis von GFAP herangezogen (KOESTNER und HIGGINS, 2002). Die Zel- len der Malignen Histiozytose reagieren mit histiozytären Markern wie Lysozym, Al- pha 1-Antitrypsin und dem Lektin RCA-1 (SUZUKI et al., 2003).
2.1.5 Selläre Tumoren
2.1.5.1 Suprasellärer Keimzelltumor
Dieser Tumor geht von dem ektopischen Keimdrüsenepithel aus. Man erklärt sich das extragonadale Auftreten solcher Tumoren mit der ektopischen Migration und An- siedlung von Keimdrüsenepithel in andere Areale. Die Tumoren liegen meist supra- und perisellär in der Mittellinie des Gehirns (CORDY, 1984). Betroffen sind junge bis mittelalte Hunde von 3-5 Jahren (VALENTINE et al., 1988). Die Rasse Dobermann scheint besonders prädisponiert zu sein. Makroskopisch sind Keimzelltumoren von grau-weißer Farbe und komprimieren durch ihre Größe häufig die Hypophyse und den Hypothalamus. Das heterogene Bild ist durch eine Septierung und gelegentlich durch Nekrosen und fokale Mineralisation gekennzeichnet. Histologisch können germinative, hepatoide und epitheliale Zellen unterschieden werden (PATNAIK und NAFE, 1980; VALENTINE et al., 1988; HARE, 1993). Die germinativen Zellen stellen eine mäßig polymorphe Population mit runden bis ovalen Kernen, granulärem Chro- matin, einem Nukleolus und unterschiedlich viel Zytoplasma dar. Es können bis zu 4 Mitosen 4/hpf zu sehen sein. Die in Nestern liegenden, hepatoiden Zellen haben ei- nen runden Kern und wenig Zytoplasma mit lipid-haltigen Vakuolen. Die säulenför- migen, epithelialen Zellen können azinöse und tubuläre Strukturen bilden (SUM- MERS et al., 1995).
2.1.5.2 Hypophysenadenom
Der benigne Tumor der Hypophyse kommt beim Hund häufiger als bei der Katze vor (MOORE et al., 1996). Während beim älteren Tier der häufigste Tumor das hormo- nell aktive Adenom des Hypophysenvorderlappens ist, tritt beim Menschen vorwie- gend und bei der Katze gelegentlich das azidophile Adenom auf (ZAKI und HUR- VITZ, 1976; SCHMIDT und DAHME, 1999). Histologisch besitzen die Tumoren aus polygonalen bis spindelförmigen Zellen einen runden bis ovalen Kern mit 1 bis 2 Nukleoli. Mitosefiguren sind selten (SARFATY et al., 1988; KOESTNER et al., 1999).
2.1.5.3 Hypophysenkarzinom
Das seltene Hypophsenkarzinom zeigt eine entlang der Gehirnbasis bis in das Os sphenoidale reichende Invasion, einen Einbruch in die Gefäße und Metastasierung (SARFATY et al., 1988; KOESTNER et al., 1999).
2.1.5.4 Kraniopharyngeom
Dieser selten beim Hund vorkommende Tumor geht von den Resten der Epithelzel- len des embryonalen Hypophysenganges aus (ZÜLCH, 1956; KOESTNER et al., 1999; SCHMIDT und DAHME, 1999). Der Tumor wächst infiltrativ und expansiv in das umliegende Gewebe und besteht aus polygonalen bis säulenförmigen, solide wachsenden Zellen mit fokalen, zystischen oder tubulären Arealen (ZAKI, 1977;
HAWKINS et al., 1985). Nekrosen, Mineralisation und Entzündungszellen werden häufig gesehen (KOESTNER et al., 1999).
2.1.5.4.1 Immunhistologische Phänotypisierung sellärer Tumoren
Der wesentliche Marker der kaninen, suprasellären Keimzelltumoren ist - Fetoprotein ( -FP). Eine Markierung mit den Antikörpern Humanes, choriogenes Gonadotropin (HCG) und Plazentale, alkalische Phosphatase (PLAP) fällt im Gegen- satz zu den humanen Keimzelltumoren negativ aus (VALENTINE, 1988). Hypophy- senadenome und –karzinome können immunhistologisch für adrenokortikotrophes Hormon (ACTH), Thyroid stimulierendes Hormon (TSH), luteinisierendes Hormom (LH), ß-Endorphin und das ß-Lipoprotein positiv sein (KOESTNER et al,. 1999). Ka- nine, feline und auch humane Zellen des Kraniopharyngeoms exprimieren immunhis- tologisch Zytokeratin (Panzytokeratin) (KOESTNER et al., 1999; KLEIHUES und CAVENEE, 2000).
2.1.6 Andere primitive Tumoren und Zysten 2.1.6.1 Vaskuläres Hamartom
Das Hamartom (Angiomatose, meningozerebrale Angiomatose) des ZNS ist eine sehr selten vorkommende Umfangsvermehrung mit exzessivem, aber limitiertem Wachstum lokaler Gewebeelemente. Das pleomorphe histologische Bild ist durch stark pigmentierte Melanozyten, große Nervenzellen und Zellen mit astrozytärer und
