Herr Brüstle, weshalb drän- gen Sie derzeit so darauf, dass wissenschaftspolitische Entscheidungen in Richtung embryonaler Stammzellfor- schung getroffen werden?
Brüstle:Seit eineinhalb Jahren wird bereits intensiv über dieses Thema disku- tiert. Inzwischen arbeiten international zahlreiche Teams an der Umsetzung der Stammzell-Technologie, aus embryona- len Stammzellen des Menschen Spender- zellen für die Transplantationsmedizin herzustellen. Wir haben in der Vergan- genheit Erfolge im Bereich des Nerven- systems am Tiermodell erzielen können.
Jetzt sind wir stark daran interessiert, die- se Befunde auf menschliche Zellen um- zusetzen. Wenn die Diskussion weiterhin hinausgezögert wird, sehe ich die Gefahr, dass wir uns langfristig abkoppeln.
DÄ:Sie waren gemeinsam mit dem NRW-Ministerpräsidenten Wolfgang Clement in einem Labor in Haifa, Israel.
Warum ist dieses für Sie so interessant?
Brüstle:In Haifa ist eine der Grup- pen, der es gelungen ist, humane emb- ryonale Stammzellen herzustellen.
Und wir sind im Moment auf der Suche nach Partnern, mit denen sich unsere Vorstellungen verwirklichen lassen.
DÄ:Sie haben derzeit einen Partner in den USA. Wollen Sie den auswechseln?
Brüstle: Wir halten weiterhin Kon- takt zu dem Campus an der Universität Madison, Wisconsin. In Israel handelt es sich lediglich um Sondierungsge- spräche. Wir sind daran interessiert, ei- nen Partner zu finden, mit dem sich eine langfristige, faire Partnerschaft ver- wirklichen lässt, ohne in eine zu starke Abhängigkeit zu geraten. Hier bieten sich in Israel möglicherweise andere Perspektiven als in den USA.
DÄ:Wo liegt der Unterschied?
Brüstle:Der Austausch von Zellen ist an strenge Auflagen gebunden. Quasi
alle Ergebnisse, die mit diesen Zellen erzielt werden, fallen an den Partner in den USA. Auch das Forschungsprojekt selbst, das man bearbeiten will, muss von dem Partner genehmigt werden.
Diese ausgeprägte Abhängigkeit spielt die eine Rolle, zudem sind aber die Zell- linien in Haifa sehr erfolgversprechend – sofern man das nach dem ersten Be- such beurteilen kann. Es geht aber um mehr als um einen Austausch von Zellli- nien. Es ist ein sehr intensiver personel- ler Austausch mit Israel möglich. Auch dazu wurden bereits erste Gespräche geführt. Momentan sind jedoch noch keinerlei Vereinbarungen getroffen worden. Keinesfalls sollen aber Dinge durchgeführt werden, die den rechtli- chen Rahmen in Deutschland umgehen würden. Es geht nicht um die Herstel- lung neuer ES-Zelllinien, es geht nicht um Embryonenforschung, sondern um die Nutzung pluripotenter Zelllinien.
DÄ:Welche Projekte planen Sie mit Haifa?
Brüstle: In der Vergangenheit ist es uns gelungen, Spenderzellen für das Nervensystem aus embryonalen Stamm- zellen der Maus herzustellen und am Tiermodell einzusetzen. Dort wollen wir anknüpfen und prüfen, ob es mög- lich ist, aus humanen embryonalen Stammzellen in gleicher Weise Vorläu- ferzellen des Nervensystems in der Zellkultur herzustellen. Im nächsten Schritt müssten diese Zellen am Tier- modell erprobt werden. Erst dann kann abgewogen werden, inwieweit diese Technik verbreitert werden soll, und ob diese Zellen für zukünftige Behand- lungsstrategien infrage kommen.
DÄ:Wie lange wird das dauern?
Brüstle: Insgesamt rechne ich mit mindestens fünf bis zehn Jahren, bis überhaupt abgeschätzt werden kann, in welcher Art und Weise und in welchem
Umfang embryonale Stammzellen kli- nisch relevant sind. Das schließt auch den Vergleich mit adulten Stammzellen ein. Dann erst würden klinische Studien folgen.
DÄ:Über die klinische Relevanz der Stammzellforschung wird viel speku- liert. Wo liegen die realen Chancen?
Brüstle: Die große Perspektive ist, Spenderzellen für Zellersatz – nicht für Organersatz – in nahezu unbegrenzter Menge herzustellen. Es bietet sich die Möglichkeit, eines der Kernprobleme der Transplantationsmedizin langfristig zu lösen, nämlich den Mangel an Spen- dergewebe. Die zweite Perspektive ist, Probleme der Abstoßungsreaktion zu umgehen, indem Zellen mit identischer Erbinformation hergestellt werden.
Dies ist im Bereich der adulten Stamm- zellen durch Gewinnung der Zellen di- rekt vom Patienten, im Bereich der em- bryonalen Stammzellen durch Kernre- programmierungsstrategien möglich.
DÄ:Kernreprogrammierung – wäre das nicht therapeutisches Klonen?
Brüstle:Es läuft im weitesten Sinne darauf hinaus. Doch ich glaube nicht, dass dieses Konzept jemals therapeu- tisch eingesetzt wird. Und zwar aus zwei Gründen: Erstens wären Eizellspenden in großer Zahl nötig, zweitens würden auf diese Weise Blastozysten erzeugt, also Embryonen. Beides ist aus ethi- scher Sicht hochproblematisch und soll- te nach meiner Ansicht nicht durchge- führt werden. Auch eine naturwissen- schaftliche Argumentation spricht da- gegen: Bis heute sind die Prozesse der Kernreprogrammierung völlig unver- standen. Fehlentwicklungen können nicht ausgeschlossen werden. Zellen, die auf diese Weise hergestellt werden, bergen unter Umständen Schäden, die wir im Zellkulturstadium gar nicht er-
kennen können. ✁
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Embryonale Stammzellforschung
Die Mechanismen entschlüsseln und auf adulte Zellen anwenden
Interview mit dem Bonner Neuropathologen Prof. Dr. med. Oliver Brüstle
DÄ:
DÄ:Sollte man auf dem Gebiet der Kernreprogrammierung forschen?
Brüstle:Meine Vorstellung geht da- hin, die unbekannten Mechanismen durch Kernreprogrammierungs-Studi- en an tierischen Zellen zu entschlüs- seln, um sie dann langfristig auf adulte humane Zellen anzuwenden. Es be- steht die Idee, adulte Zellen direkt in ein pluripotentes Stadium umzupro- grammieren, das dem einer embryona- len Stammzelle entspricht. Die Erzeu- gung der Blastozyste würde so umgan- gen. Wir hätten dann eine Fusion von adulter und embryonaler Stammzell- technologie, die es uns erlauben würde, die Vorteile pluripotenter Stammzellen zu nutzen und gleichzeitig die ethisch kritischen Bereiche zu umgehen.
DÄ:Reichen für die Kernreprogram- mierungs-Studien Zellen tierischen Ur- sprungs aus?
Brüstle:Zunächst schon. Es wäre aus meiner Sicht unverantwortlich, Unter- suchungen auf humane Zellen auszu- weiten, bevor nicht alles erdenklich Mögliche am Tierexperiment gemacht worden ist. Natürlich müssen die Er- gebnisse schließlich am Menschen vali- diert werden. Beim therapeutischen Klonen besteht allerdings die Hoff- nung, dass dies ohne Erzeugung von Embryonen möglich sein wird.
DÄ:In den USA haben Sie eine Me- thode entwickelt, mit der man durch Zellkultur aus embryonalen Stammzel- len Nervenzellen herstellen kann. Wie funktioniert diese?
Brüstle: Embryonale Stammzellen können prinzipiell in alle Gewebetypen ausreifen. Das Schüsselproblem ist, die- se Entwicklung in die gewünschte Rich- tung zu steuern und die Zellpopulation so aufzureinigen, dass keine unreifen embryonalen Zellen mehr vorhanden sind. Denn diese könnten nach der Transplantation Teratome erzeugen.
DÄ:Wie steuern Sie die Ausreifung?
Brüstle:Die Zellen werden zunächst unter der Anwesenheit von Wachs- tumsfaktoren auf embryonalen Fibro- blasten beliebig vermehrt. Dann wer- den die Zellen zu Embryoidkörperchen zusammengelagert. Dies sind Zellag- gregate, in denen spontan die Ausrei- fung in verschiedene Gewebetypen stattfindet. Nach einigen Tagen werden die Embryoidkörperchen in Zellkultur-
lösungen überführt, die so zusammen- gesetzt sind, dass bevorzugt Zellen des Nervensystems überleben. Diese wer- den dann durch Wachstumsfaktoren ge- zielt vermehrt.
DÄ: Werden Zellen, die nicht ge- wünscht sind, während des Verfahrens vernichtet?
Brüstle: Um zur Zelltyp-Spezifizie- rung zu kommen, gibt es zwei Strategi- en: Zum einen werden Faktoren einge- bracht, die eine bestimmte Zellpopula- tion bevorzugen und andere während des Kulturverfahrens ausmerzen. Bei der anderen Strategie werden Marker in embryonale Stammzellen eingefügt, die nur von bestimmten Zelltypen ex- primiert werden, beispielsweise ein An- tibiotikaresistenz-Gen oder ein grün fluoreszierendes Protein, das aus- schließlich in den entstandenen Ner- venzellen exprimiert wird. Durch Gabe eines Antibiotikums oder durch ein Sortierverfahren ist es möglich, diese Zelltypen anzureichern.
DÄ:Wäre nach der Transplantation dieser gewonnenen Zellen nicht auch noch eine Eigendifferenzierung oder gar eine Tumorbildung denkbar?
Brüstle:Dies ist ein ernst zu nehmen- des Problem. Deshalb müssen vor einer klinischen Anwendung Langzeitunter- suchungen stehen, die gewährleisten, dass diese Zellen über Jahre hinweg stabil in ihrem Zelltyp verankert blei- ben. Eine Tumorbildung ist bei den von uns hergestellten hochaufgereinigten Gliazellen im Tierversuch bisher in kei- nem Fall vorgekommen.
DÄ:In Großbritannien ist man be- reits in die klinische Anwendung gegan- gen und hat Parkinson-Patienten fetale dopaminproduzierende Zellen trans- plantiert, von denen sich dann wohl auch einige zu Knochen- und Knorpel- zellen entwickelt haben . . .
Brüstle:Das sind Experimente, die nicht sauber durchgeführt wurden. Da- bei handelt es sich um einen Ansatz, der nicht auf Stammzellen aufbaut, sondern auf der Isolation von Zellen aus dem fe- talen Nervensystem. Wird das Verfah- ren – die Entnahme von Zellen aus der Hirnregion, aus der sich später die dopaminergen Neurone entwickeln – nicht sachgemäß durchgeführt, besteht die Gefahr, dass andere Gewebeteile mit transplantiert werden und sich spä-
ter entwickeln. In dieser Hinsicht unter- scheidet sich die embryonale Stamm- zelltechnik. Dort müssen wiederum die undifferenzierten Zellen aussortiert werden, da diese nach Transplantation in alle möglichen Zellen ausreifen könnten.
DÄ:Wie hoch ist die Gefahr der Ab- stoßung nach der Transplantation?
Brüstle:Die Abstoßung ist ein Kern- problem der Transplantationsmedizin überhaupt. Um sie zu verhindern, wäre es bei den embryonalen Stammzellen denkbar, Banden von Zellen aufzubau- en, in denen verschiedene Gewebety- pen vorhanden sind, und dann für den jeweiligen Patienten einen gematchten Donor zu finden. Weiterhin ist es mög- lich, die Oberflächenstruktur dieser Zellen genetisch so zu verändern, dass Abstoßungsreaktionen zumindest ge- hemmt werden. Es ist über die Kernre- programmierung langfristig möglich, pluripotente Zellen mit dem Erbgut desselben Patienten herzustellen.
DÄ: Das wäre auch mit adulten Stammzellen möglich. Warum forscht man dann nicht zunächst an diesen?
Brüstle:In der momentanen Diskus- sion werden die adulten Stammzellen oft als den embryonalen Stammzellen ebenbürtig dargestellt. Aus naturwis- senschaftlicher Sicht kann man in mei- nen Augen jedoch nicht auf die For- schung an embryonalen Stammzellen verzichten. Diese haben wichtige Vor- teile: eine uneingeschränkte Vermehr- barkeit über lange Zeiträume und die Möglichkeit der gezielten Ausreifung in der Zellkultur.
DÄ:Doch neuen Publikationen zufol- ge sollen auch adulte Stammzellen in an- dere Gewebe einwandern und dort nicht nur Ursprungsgewebe bilden können . . .
Brüstle:Es ist aber noch nicht mög- lich, diesen Transdifferenzierungspro- zess gezielt in der Zellkultur zu steuern.
Es gibt wohl einzelne Fälle, bei denen aus adulten Stammzellen verwandte Gewebszellen gezüchtet wurden. Es scheinen jedoch gravierende Unter- schiede zu den embryonalen Stammzel- len zu bestehen, da es sich bei diesen um eine Programmierung von einer unrei- fen in eine reife Zelle handelt. Bei den adulten Stammzellen handelt es sich um eine Umprogrammierung von einer spezifischen Zelle in eine andere gewe- P O L I T I K
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bespezifische Zelle. Diesen Prozess kann man heute noch nicht gezielt in ei- ner Zellkultur ablaufen lassen. Auch die Vermehrbarkeit ist eingeschränkt.
Seit vielen Jahren wird bereits versucht, Knochenmarks-Stammzellen außer- halb des Körpers zu vermehren. Die Er- folge sind jedoch sehr ernüchternd.
Diese Kernprobleme müssen gelöst werden, bevor die adulten Stammzellen Äquvalenz erreichen können.
DÄ:Mit den embryonalen Stammzel- len taucht aber die ethische Problematik auf. Verletzt man in Ihren Augen ethi- sche Normen mit der embryonalen Stammzellforschung?
Brüstle: Mit der Gewinnung dieser Zellen ist sicher eine ethische Proble-
matik verbunden. Darüber denken wir sehr ernsthaft nach. Einerseits ist auch bei bereits existierenden Zelllinien letztlich ein Embryo verbraucht wor- den. Auf der anderen Seite steht die ärztliche Verpflichtung, nach neuen Be- handlungsstrategien zu suchen. Im Ner- vensystem ist die Situation besonders prekär, da dort so gut wie keine Rege- neration stattfindet.
DÄ:Könnte man dann nicht alles und jedes mit der ärztlichen Behand- lungspflicht und dem Wunsch zu Heilen begründen, auch therapeutisches Klo- nen oder Keimbahninterventionen?
Brüstle:Da müssen ganz klare Gren- zen gezogen werden. Für mich wäre ein Einsatz nur unter klar definierten Be- dingungen zu akzeptieren.
DÄ:Welche wären das?
Brüstle:Weder für Forschungs- noch für therapeutische Zwecke dürfen Emb- ryonen gezielt hergestellt werden. Ein- griffe in die Keimbahn und reprodukti-
ves Klonen müssen verboten bleiben.
Auf der anderen Seite halte ich es durchaus für erwägenswert, so genannte überzählige Embryonen, für die keiner- lei andere Verwendung vorgesehen ist, mit Zustimmung der Eltern in begrenz- ter Zahl und unter strenger Kontrolle für die Gewinnung von Zelllinien einzu- setzen. Dabei handelt es sich nicht um eine verbrauchende Embryonenfor- schung im großen Maßstab. Wenige Zell- linien würden genügen, um alle Zentren in Europa mit Zellen auszustatten.
DÄ: Der Import von pluripotenten Zellen nach Deutschland würde also genügen?
Brüstle:Im ersten Schritt ist der Im- port die einzige Lösung, die überhaupt
praktikabel ist, auch aufgrund der rechtlichen Situation. Zunächst geht es darum, die prinzipielle Übertragbarkeit der Befunde von Mauszellen auf menschliche Zellen zu überprüfen.
Dafür kann man auf bestehende Zellli- nien zurückgreifen. Wenn sich zeigt, dass diese Zellen halten, was die Maus- zellen versprechen, kann darüber nach- gedacht werden, ob es in begrenzter Zahl, unter strengen Auflagen und nur an ausgewählten Zentren möglich sein soll, solche Zelllinien auch in Deutsch- land herzustellen. Es scheint mir – wenn wir uns für die Technologie entscheiden – zudem wenig konsequent, jetzt kriti- sche Bereiche ins Ausland zu verlagern oder sie gar moralisch zu verurteilen, um dann in fünf bis zehn Jahren den Nutzen zu reimportieren. Wenn wir uns gegen die Forschung an embryonalen Stammzellen entscheiden, sollte das auch konsequent sein. Auch die DFG spricht sich in ihrer Stellungnahme
dafür aus, eine begrenzte Herstellung eigener Zellinien zu überdenken, wenn der Import nicht ausreiche.
DÄ:In Deutschland gibt es nach dem Embryonenschutzgesetz keine oder nur ganz wenige überzählige Embryonen.
Könnten diese überhaupt ausreichen?
Brüstle: Nach den Ergebnissen in Haifa zu urteilen, könnte eine geringe Zahl von Embryonen genügen, um dau- erhaft vermehrungsfähige Zelllinien zu erzeugen. Allerdings hat meine Ar- beitsgruppe keinen Anteil bei der Her- stellung von embryonalen Stammzel- len, sondern wir arbeiten ausschließlich mit bereits existierenden Zelllinien.
DÄ:Würde mit der Herstellung von Stammzellen in Deutschland der „Em- bryonenindustrie“ das Tor geöffnet?
Brüstle:Gerade dies muss verhindert werden. Wenn wir den Bereich für eine therapeutische Nutzung öffnen, halte ich es für unabdingbar, dass die Gren- zen klar gezogen werden. Es dürfte nur auf Embryonen zurückgegriffen wer- den, die aus anderen Gründen überzäh- lig sind.
DÄ:Glauben Sie , dass die DFG am 4. Juli Ihr Projekt und damit den Import der embryonalen Stammzellen billigt?
Brüstle:Ja, ich bin optimistisch. Mei- ne Befürchtung aber ist, dass das Pro- jekt zwar nicht abgelehnt wird, aber sich ein erneuter zeitlicher Aufschub anbahnt. Der Antrag liegt jetzt bereits elf Monate bei der DFG. Die Entwick- lung auf diesem Gebiet schreitet aber so rasant voran, dass es jetzt schon frag- lich ist, ob wir überhaupt den Vor- sprung, den wir auf tierexperimentel- lem Niveau hatten, noch halten kön- nen. Wenn wir die Diskussion weiter hinziehen, wird sie sich selbst totlaufen.
Dann haben die Dinge, die wir machen wollten, andere Instituten im Ausland durchgeführt.
DÄ:Würden Sie bei einem „Nein“ der DFG auf Ihre Forschung verzichten?
Brüstle:Wenn es tatsächlich die de- mokratische Entscheidung gäbe, dass wir in Deutschland diese Technologie nicht wollen, dann muss sich der einzel- ne Wissenschaftler dieser Entscheidung auch anschließen. Aus persönlichen Gründen ins Ausland zu gehen, ist je- dem selbst überlassen. Ich bin da im Moment noch unentschieden.
DÄ-Fragen: Dr. med. Eva A. Richter, Norbert Jachertz P O L I T I K
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Brüstle will embryonale Stammzellen importieren. Fotos: Eberhard Hahne
