Archiv "Infektionen mit humanen Papillomaviren bei Kopf-Hals-Karzinomen" (15.03.2013)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Infektionen mit humanen Papillomaviren bei Kopf-Hals-Karzinomen

Silke Tribius, Markus Hoffmann

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Der kausale Zusammenhang zwischen Karzi- nomen der Zervix uteri und Infektionen mit humanen Pa- pillomaviren (HPV) ist hinlänglich bekannt. Es gibt Daten, die auch auf eine kausale Verbindung zwischen HPV-Infek- tionen und Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (KHPK), insbesondere Oropharynxkarzinome (OPKs), hin- weisen. Die Entwicklung prophylaktischer Vakzine gegen ausgewählte HPV-Genotypen hat die Strategie im Manage- ment von HPV-bedingten Erkrankungen der Zervix uteri geändert. Dieser Ansatz wird nun auch zur Prävention von HPV-bedingten Erkrankungen im Kopf-Hals-Bereich in Er- wägung gezogen.

Methoden: Der Artikel basiert auf einer selektiven Litera- turrecherche nach Phase-II- und -III-Studien, von denen Daten über einen Zusammenhang zwischen HPV-Infekti- onsstatus und Überlebensraten von Patienten mit OPKs vorliegen. Sieben Studien haben die Suchkriterien erfüllt;

vier Studien sind Phase-III-Studien mit retrospektiver HPV- Analyse, drei sind Phase-II-Studien mit prospektiver und retrospektiver HPV-Bestimmung.

Ergebnisse: Patienten mit HPV-positiven OPKs zeigen im Vergleich zu HPV-negativen signifikant längere Überle- benszeiten. Das Rauchen von Tabak wurde als prognos- tisch ungünstiger Faktor bei HPV-positiven und -negativen Patienten identifiziert.

Schlussfolgerung: Die gegenwärtigen Therapiestrategien für OPKs bei Patienten mit und ohne die klassischen Risi- kofaktoren Tabak- und Alkoholkonsum werden vor dem Hintergrund der Erkenntnisse zur Bedeutung einer HPV-In- fektion hinterfragt. Ergebnisse aktueller und geplanter kli- nischer Studien mit Stratifizierung nach Risikofaktoren könnten künftig etablierte Behandlungsstrategien beeinflussen. In weiterführenden Studien sollte der Frage nach- gegangen werden, ob HPV-Infektionen im Kopf-Hals-Be- reich für die Karzinogenese verantwortlich sein können.

►Zitierweise

Tribius S, Hoffmann M: Human papilloma virus infection in head and neck cancer. Dtsch Arztebl Int 2013;

110(11): 184–90. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0184

D

ie kausale Verbindung zwischen Karzinomen des Anogenitaltraktes, insbesondere die des Zervixkarzinoms, und Infektionen durch humane Pa- pillomaviren (HPV) ist unter Ärzten in Deutschland weitestgehend bekannt (1). Die Bedeutung der Im- munisierung der Bevölkerung durch Impfprogramme gegen HPV im Management HPV-assoziierter Er- krankungen hat dabei einen besonderen Stellenwert.

Zunehmende Beachtung findet neuerdings die Rolle von HPV auch in der Genese verschiedener Platten- epithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches (KHPK), insbesondere des Oropharynxkarzinoms (OPK).

HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome Mehr als 90 % der malignen Neoplasien im Kopf- Hals-Bereich sind Plattenepithelkarzinome. Sie stehen an sechster Stelle der häufigsten Tumorerkran- kungen weltweit (1, 2). Die karzinogene Wirkung des Alkohols und Tabakrauches sind früh bei Patien- ten mit KHPK als Hauptrisikofaktoren erkannt worden und spielen bei über 75 % der Patienten eine Rolle (3, e1). Dabei führen die karzinogenen Sub- stanzen des Tabakrauchs zu einer Mutation des Tu- morsuppressorgens p53 (4).

In der aktuellen Globocan-Statistik stehen die KHPK der Lippe und Mundhöhle an 15. Stelle (2,1 %), die Larynxkarzinome an 20. (1,2 %) und die OPKs an 22. Stelle (1,1 %). In Deutschland ist für das Jahr 2008 die geschätzte Inzidenz von KHPK mit 15 583 Erkrankungs- und 6 100 Todesfällen angegeben worden (2).

Während die Anzahl der neu diagnostizierten Mundhöhlen-, Larynx- und Hypopharynxkarzinome als klassische nikotin- und alkoholassoziierte Kar - zinome in vielen Ländern zurückgeht, wird welt - weit von einem Inzidenzanstieg von OPKs berichtet (Grafik 1). Epidemiologische Studien lassen vermu- ten, dass dies einerseits auf einen Anstieg der HPV- bedingten OPKs und andererseits auf einen Rück- gang des Tabakkonsums zurückzuführen ist (5). Dies wurde unter anderem in Großbritannien (6, e2) den Niederlanden (7) den USA (8), Dänemark (9), Schweden (10) und Deutschland (11) gezeigt.

Es sind mehr als 180 Papillomavirustypen bekannt, von denen 150 beim Menschen vorkommen.

HPV16 ist nach einer internationalen Metaanalyse in bis zu 86,7 % (95-%-Konfidenzintervall [KI] = 82,6–90,1) der Oropharynx-, 68,2 % (95-%-KI =

Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf: Dr. med. Tribius

Klinik für Hals-, Nasen-,Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie, Christian-Albrechts Universität zu Kiel: PD Dr. med. Hoffmann

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64,4–71,9) der Mundhöhlen- und in 69,2 % (95-%-KI = 64,0–74,0) der Larynxkarzinome nach- gewiesen worden (Zervixkarzinom: 58 %; [1, 12, 13, e3, e4]). HPV-Infektionen des Anogenitaltraktes gel- ten als sexuell übertragen und Anogenitalkarzinome damit als sexuell übertragene Erkrankungen. Im Ge- gensatz dazu ist ein Zusammenhang zwischen Sexu- alverhalten und HPV-Infektionen im Kopf-Hals-Be- reich nicht hinreichend untermauert. In Deutschland haben drei Studien die HPV-DNA-Prävalenz bei KHPK untersucht und mit 20–60 % angegeben (14–16), wohingegen die HPV-RNA-Prävalenz als Hinweis auf die biologische Aktivität der Infektion bei OPKs gering und bei Nicht-OPKs deutlich unter der DNA-Prävalenz liegt. Eine aktuelle US-amerika- nische populationsbasierte Studie (N = 271) be- schreibt einen Anstieg HPV-positiver OPKs zwischen 1984–2004 um 225 % (0,8 zu 2,6/100 000) auf 70 %. Im gleichen Zeitraum ist die Inzidenz HPV- negativer OPKs um 50 % zurückgegangen (17, e5).

Die Autoren schätzen, dass die Jahresinzidenz HPV- bedingter OPKs die des Zervixkarzinoms im Jahr 2020 überschritten haben wird, was die zunehmende, auch sozioökonomische Bedeutung dieser Infektion verdeutlicht. Aufgrund der verhältnismäßig geringen Fallzahl, die zu dieser Schlussfolgerung führt, müs- sen die Daten vorsichtig interpretiert und in weiteren epidemiologischen Studien bestätigt werden.

Aus den das OPK betreffenden epidemiologischen Verschiebungen ergibt sich die Konsequenz, dass sich HPV-bedingte OPKs bezüglich Ätiologie und Klinik von HPV-negativen Tumoren als eigene Tu- morentität abgrenzen lassen. In der erwähnten US- amerikanischen Studie (18) wurde gezeigt, dass Pa- tienten mit HPV-positiven Karzinomen im Vergleich zu Patienten mit HPV-negativen Karzinomen regel- mäßig jünger sind, was mit einem durchschnittlichen Anstieg von Lebenszeit-Oralsexualpartnern und einem frühen Beginn mit dieser Sexualpraxis in Ver- bindung gebracht wird. Die Risikofaktoren für HPV- positive und HPV-negative Karzinome sind im Kas- ten zusammengefasst (19). Daten aus Deutschland oder Europa, die einen Zusammenhang zwischen Se- xualverhalten und HPV-Infektionen im Hals-Kopf- Bereich bestätigen, liegen nicht vor.

Das Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, den aktuellen Kenntnisstand hinsichtlich der Rolle der HPV-In- fektion bei Patienten mit OPKs in Deutschland zu beschreiben und die Bedeutung für die klinische Pra- xis aufzuzeigen. Gleichzeitig soll die Relevanz der HPV-Immunisierung von Männern und Frauen mit dem Ziel der Prävention auch von Erkrankungen des Kopf-Hals-Bereiches, bestenfalls sogar von HPV-bedingten Karzinomen in dieser Region, aufgezeigt werden.

Methode

Der Artikel basiert auf einer selektiven Literaturre- cherche. Gesucht wurde nach Phase-II- und -III-Stu- dien, von denen Daten über einen Zusammenhang

zwischen HPV-Infektionsstatus und Überlebensraten von Patienten mit lokal fortgeschrittenen OPKs vorliegen. Sieben Studien haben die Suchkriterien er- füllt; vier Studien sind Phase-III-Studien mit retrospektiver HPV-Analyse (20–23), drei sind Phase-II- Studien mit initialer oder retrospektiver Bestimmung des HPV-Status (24–26). Die Ergebnisse stammen somit von homogenen, prospektiv erfassten Patien- tenkollektiven mit klar definierten Einschluss- und Ausschlusskriterien wie zum Beispiel Alter, Tumor- stadium und Allgemeinzustand. Die Patienten wurden standardisiert behandelt und erhielten eine Nachsorge. Eine ausführliche Übersicht des Studien- designs und der Ergebnisse der im Folgenden disku- tierten Studien ist in der Tabelle dargestellt.

Ergebnisse

Prospektive Studien, die den Erkrankungsverlauf bei HPV-positiven und HPV-negativen Oropharynxkarzinomen vergleichen

Erste Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen HPV und KHPK wurden bereits in den 1980iger Jah- ren veröffentlicht (27, e6). Seit den Publikationen von Gillison und Mitarbeitern sowie Lindel und Mitarbei- tern (28, 29), die die HPV-assoziierte KHPK als eigene Entität vermuten lassen, erscheinen zunehmend klinische Studien, die die Therapierergebnisse in Ab- hängigkeit des HPV-Status untersuchen (30). Diese zeigen, dass Patienten mit HPV-positiven Karzino- men eine deutlich bessere Prognose haben. Man führt den Überlebensvorteil auf ein besseres Ansprechen auf Strahlen- und Chemotherapie und damit auf eine bessere lokoregionäre Kontrolle zurück (5). Die zu- grundeliegenden molekularen Mechanismen für die erhöhte Strahlenempfindlichkeit sind derzeit nicht bekannt und aktuell Gegenstand intensiver Forschung.

KASTEN

Risikofaktoren für HPV-positive and HPV-negative Oropharynxkarzinome

●

HPV-positive Oropharynxkarzinome – Anzahl der oralen Sexualpartner – viele vaginale Sexualpartner (Lebenszeit) – jüngeres Alter bei erstem Sexualkontakt – anogenitale Warzen

– Marihuana-Konsum

●

HPV-negative Oropharynxkarzinome – Nikotinkonsum

– Alkoholkonsum – höheres Alter

– schlechte orale Hygiene

HPV, humanes Papillomavirus

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Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Studie 2399 Die ECOG-Studie 2399 war eine der ersten Studien, die das Behandlungsergebnis von Patienten mit Oro- pharynx- oder Larynxkarzinomen im Stadium III/IV in Abhängigkeit des Tumor-HPV-Status untersucht haben (24). Die Patienten erhielten zwei Zyklen Pa- clitaxel und Carboplatin, woran sich bei gutem An- sprechen eine Radiochemotherapie mit Paclitaxel anschloss. Von den 105 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten 60 (66 %) OPKs, deren Gewebe auf HPV-DNA und p16^INK4A-Expression (zelluläres Tumorsuppressorprotein, das unter anderem aufgrund von HP-Virusaktivität in OPK häufig überex- primiert wird) untersucht wurde; 38 dieser Patienten (63 %) waren HPV-DNA-positiv und 22 (37 %) HPV-DNA-negativ. Patienten mit HPV-DNA-positiven Karzinomen hatten im Vergleich zu Patienten mit HPV-negativen Karzinomen nach zwei Jahren statistisch signifikant längere Gesamtüberlebenzei- ten (95 % versus 62 %; p = 0,005).

TAX 324

Posner und Mitarbeiter haben in der randomisierten Phase-III-Studie TAX 324 ebenfalls retrospektiv das Behandlungsergebnis in Abhängigkeit des HPV- DNA-Status untersucht (20). Von insgesamt 264 Pa- tienten mit OPK standen von 111 Patienten (42 %) Tu- morgewebeproben zur HPV-Diagnostik zur Verfü- gung, von denen 56 (50 %) HPV-DNA-positiv und 55

(50 %) HPV-negativ waren. Patienten mit HPV-DNA- positiven Tumoren hatten im Vergleich zu HPV-DNA- negativen Patienten vergleichbare TNM-Stadien, waren allerdings jünger (54 versus 58 Jahre; p = 0,02), hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (77 % versus 49 %; p = 0,003) und überwiegend kleine Pri- märtumoren (T1/2; 49 % versus 20 %; p = 0,001).

Das 2-Jahres-Gesamtüberleben war bei HPV- DNA-positiven Patienten signifikant besser (89 % versus 48 % p = 0,0001; Grafik 2a). Nach zwei Jah- ren waren 83 % der Patienten mit HPV-DNA-positiven Tumoren rezidivfrei, während es 35 % der Pa- tienten mit HPV-DNA-negativen Tumoren waren (p < 0,0001; Grafik 2b).

Trans Tasman Radiation Oncology Group (TROG) 02.02 Die prognostische Bedeutung des HPV-DNA-Status ist auch in der randomisierten Phase-III-HeadSTART- Studie evaluiert worden, in der Patienten mit Radio- chemotherapie (Cisplatin) mit und ohne Tirapazamin behandelt wurden (21). Von den 861 eingeschlossenen Patienten hatten 172 ein OPK, von denen Gewebe- schnitte zur HPV- und p16ÎNK4A-Analyse zur Verfü- gung standen. Dabei waren 106 Patienten (61,2 %) p16ÎNK4A-positiv und 79 (45,9 %) p16ÎNK4A-negativ.

Die 2-Jahresüberlebensrate war in der Gruppe der Pa- tienten mit einer p16^INK4A-Überexpression im Ver- gleich zu Patienten mit p16^INK4A-negativen Tumoren signifikant besser (91 % versus 74 %; Hazard Ratio [HR] = 0,36; 95-%-KI = 0,17–0,74; p = 0,004).

Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0129

Eine weitere Studie ist die randomisierte Phase-III- Studie der RTOG 0129, in der Patienten mit lokal fortgeschrittenen KHPK eine simultane Radiochemothe- rapie (Cisplatin 100 mg/m² Körperoberfläche) nach einem konventionellen oder einem akzelerierten Frak- tionierungsschema erhalten haben (22). Retrospektiv haben Ang und Mitarbeiter den HPV-DNA-Status der insgesamt 323 Patienten als wichtigen prognostischen Marker für Patienten mit OPKs (64 % der Gesamtstu- dienpopulation, n = 206) beschrieben. Wie auch von Posner und Mitarbeitern berichtet, waren die Patien- ten mit HPV-DNA-positiven Tumoren in der RTOG-0129-Studie jünger, in besserem Allgemeinzu- stand, männlich und überwiegend kaukasischer Ab- stammung. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben betrug für Patienten mit HPV-positiven Tumoren 84,2 % und 57,1 % für die mit HPV-negativen Tumoren (p < 0,001). Die 3-Jahresrate für die lokoregionäre Kontrolle war ebenfalls in der Gruppe HPV-positiver Patienten signifikant besser (p < 0,001).

Die Autoren haben hervorgehoben, dass das Rau- chen von Tabak den Erkrankungsverlauf sowohl in der HPV-positiven als auch in der HPV-negativen Gruppe negativ beeinflusst (19, 22). In Abhängigkeit von vier Risikofaktoren ist das Risiko der Patienten, infolge des Tumors zu sterben, in die Kategorien niedrig, intermediär und hoch eingestuft worden:

HPV-DNA-Status, Packungsjahre (Definition Pa-

Inzidenz pro 100 000 Personen pro Jahr

12

10

8

6

4

2

0

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 UK Deutschland USA GRAFIK 1

Trend für die Inzidenz von Oropharynxkarzinomen bei Männern in Deutschland, Großbritannien und den USA zwischen 1996 und 2005

Datenquelle: Deutschland: Analyse aus dem Thüringer Krebsregister (Oropharynxkarzinome), aus (11): Guntinas-Lichius O, Wendt T, Buentzel J, et al.: Head and neck cancer in Germany:

a site-specific analysis of survival of the Thuringian cancer registration database. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136: 55–63, Abdruck der Grafik mit freundlicher Genehmigung von Springer Science and Business Media. (Großbritannien [alle Kopf-Hals-Tumoren; 22,5 % der Kopf-Hals-Tumoren bei Männern 2007 waren Oropharynxkarzinome]: Cancer Research UK [6]).

US Daten: SEER 13; http//seer.cancer.gov.faststats [8]).

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ckungsjahre: entspricht der Anzahl der konsumierten Zigarettenschachteln pro Tag multipliziert mit der Anzahl der Jahre, über die der Konsum stattgefunden hat), T- und N-Stadium. Aus diesen Ergebnissen wurde abgeleitet, dass das Rauchen von Tabak und ein höheres N-Stadium zumindest teilweise dem bes- seren Therapieansprechen bei HPV-Infektion entge- genwirken, wodurch das Mortalitätsrisiko der Pa- tienten auf ein Niveau ansteigt, das dem von HPV- negativen Nichtrauchern entspricht.

Danish Head and Neck Cancer Study Group (DAHANCA) 5 In den Placebo-Arm dieser Studie wurden 195 Patien- ten randomisiert, die eine alleinige Strahlen therapie erhalten haben (23). Von 156 Patienten konnte der HPV-Status bestimmt werden, von denen 74 (47 %)

OPKs waren. Von diesen waren 24 (32 %) Patienten HPV-positiv und 50 (68 %) HPV-negativ. Auch hier waren die Überlebensraten signifikant besser bei Pa- tienten mit p16^INK4A-positiven Tumoren (5-Jahres- Überleben: 58 % versus 28 %; p = 0,0005).

In zwei weiteren, monozentrischen, prospektiven Phase-II-Studien, die die Wirksamkeit von Indukti- ons-Chemotherapie in Abhängigkeit vom HPV-Sta- tus untersucht haben, konnte ein Vorteil für Patienten mit HPV-positiven Tumoren gezeigt werden:

Die Studie von Gilbert und Mitarbeiter (25) hat 47 Patienten, davon 27 (57 %) mit OPKs eingeschlos- sen. Bei insgesamt besserem Therapieansprechen betrug die mittlere Überlebenszeit für Patienten mit HPV-positiven Tumoren 34,1 Monate und für HPV- negative Patienten 20,3 Monate (p = 0,039).

TABELLE

Prospektive Studien, die den Erkrankungsverlauf von Patienten mit HPV-positiven und HPV-negativen Oropharynxkarzinomen verglichen haben (prospektiv und retrospektiv)

HPV: humanes Papillomavirus; CRT: Radiochemotherapie; TPF: Docetaxel, Cisplatin, + 5-Fluorouracil; IHC: Immunohistochemie; ISH: In-situ-Hybridisierung; k. A.: keine Angabe;

PCR: Polymerasekettenreaktion; PF: Cisplatin + 5-Fluorouracil; LV: Leukovorin; RT: Radiotherapie; HR: Hazard Ratio Studie

TAX324 Posner et al. 2011 (20) TROG 02.02 Rischin et al. 2010 (21) RTOG 0129 Ang et al.

2010 (22)

ECOG 2399 Fakhry et al. 2008 (24) DAHANCA 5 Lassen et al. 2009 (23)

Gilbert et al.

2012 (25)

Jo et al.

2009 (26)

Design randomisierte Phase-III-Studie, retrospektive HPV-Analyse randomisierte Phase-III-Studie, retrospektive HPV-Analyse prospektive Phase-III-Studie, retrospektive HPV-Analyse prospektive Phase-II-Studie

randomisierte Phase-III-Studie, retrospektive HPV-Analyse

prospektive Phase-II-Studie

N 111

206

721

96

156

42

24

Zeitraum 1999–2003

2002–2005

k. A.

1986–1990

2007–2009

2000–2003

Tumor- Lokalisation Oropharynx

Oropharynx

Mundhöhle (6 %) Oropharynx (60 %) Hypopharynx (8 %) Larynx (26 %) Oropharynx (65 %) Larynx (35 %)

Oropharynx (47 %) Larynx (30 %) Hypopharynx (13 %) Nasopharynx (10 %)

Oropharynx (71 %) andere (29 %)

Oropharynx (58 %) andere (42 %)

Tumor- Stadium T1/2 (35 %) T3/4 (65 %)

T1/2 (28 %) T3/4 (72 %)

T2 (23 %) T3 (45 %) T4 (31 %)

T2 (43 %) T3/4 (57 %)

T1/2 (46 %) T3/4 (54 %)

T1/2 (50 %) T3/4 (50 %)

T1/2 (54 %) T3/4 (46 %)

Nachweis- methode E6/E7 PCR

p16 IHC, ISH

ISH

p16 IHC, ISH

p16 IHC

E6/E7 PCR

Therapie TPF oder PF, gefolgt von Carboplatin + RT RT + Cisplatin ± Tirapazamin

Cisplatin + akzelerierte RT oder normo - fraktionierte RT Paclitaxel + Carboplatin gefolgt von Paclitaxel + RT

RT

Pemetrexed + Oxaliplatin

Docetaxel + Cisplatin and 5-FU/

LV gefolgt von Operation + RT

Ergebnis Gesamtüberleben besser bei HPV-positiven vs. -negativen Patienten (HR 0,20; p < 0,0001) 2-Jahres-Überleben besser bei Patienten mit p16^INK4A-positiven vs.

-negativen Tumoren (HR 0,36; p = 0,004) 3-Jahres-Überleben besser bei Patienten mit HPV-positiven vs.

-negativen Tumoren (HR = 0,38; p < 0,001) 2-Jahres-Gesamt - überleben besser bei Patienten mit HPV-positiven vs.

-negativen Tumoren (p = 0,005)

lokoregionäre Kontrolle (p = 0,0005) und Gesamtüberleben (p = 0,0003) signifikant besser bei

p16^INK4A-positiven Patienten

medianes Überleben 20,3 Monate für p16^INK4A-negative und 34,1 Monate für p16^INK4A-positive Patienten (p = 0,039) Trend für besseres Gesamtüberleben (HR = 0,14; p = 0,10) bei HPV-positiven vs.

-negativen Patienten

(5)

Eine weitere Phase-II-Studie wurde von Jo und Mitarbeitern (26) veröffentlicht. Es wurde ein klei- nes Patientenkollektiv untersucht (n = 31) mit 14 (45 %) OPKs, von denen 13 p16^INK4A-positiv waren.

Patienten mit HPV-positiven Tumoren zeigten ein besseres Gesamtüberleben, das allerdings statistisch nicht signifikant war. Erwähnenswert ist, dass dies die einzige Studie war, bei der die Operation, die sich der Induktions chemotherapie anschloss, Teil der Therapie war.

Diskussion

Der weltweit zu verzeichnende Inzidenzanstieg von Oropharynxkarzinomen wird vielfach auf den eben- so zu verzeichnenden Prävalenzanstieg von HPV-In- fektionen im Kopf-Hals-Bereich zurückgeführt (31).

Patienten mit HPV-assoziierten Karzinomen unterscheiden sich von Patienten, deren Karzinogenese auf klassische Risikofaktoren wie Nikotin- und Al- koholkonsum zurückzuführen ist, insofern, als dass erstere jünger zu sein scheinen und bessere Behand- lungsergebnisse nach Strahlen(chemo)therapie zeigen (5). Es wird zunehmend die Meinung vertreten, dass solche Patienten einem individuellen, dem HPV-Status angepassten Therapieregime zugeführt werden sollten, das sich von der Behandlungsstrate- gie sowohl HPV-negativer Patienten als auch solcher mit den klassischen Risikofaktoren unterscheiden soll.

Die gegenwärtige Behandlung von lokal fortgeschrittenen KHPK besteht in einem multimodalen Therapieansatz und ist eine Kombination aus Opera- tion und Radio(chemo)- oder Radioimmuntherapie (EGFR-Antikörper Cetuximab). Mit der zunehmen- den Intensivierung des Therapieregimes hat sich das Risiko für Komplikationen verfünffacht (32). Vor al- lem bei Patienten mit HPV-bedingten Oropha- rynxkarzinomen mit sehr guter Prognose wird die Wertigkeit einer intensivierten Therapie mit den entsprechend zu erwartenden negativen Langzeitkonse- quenzen, insbesondere auf die Lebensqualität, nach- vollziehbar kritisch hinterfragt. Daher ist zu hoffen, dass alle künftigen prospektiven Studien zur Be- handlung von Kopf-Hals-Tumoren, insbesondere Oropharynxkarzinomen, die von Ang und Mitarbei- tern aufgezeigten Risikofaktoren berücksichtigen und entsprechend stratifizieren (22).

Die globale Einführung von Impfprogrammen zur Prophylaxe von HPV-Infektionen zeichnet für die In- zidenzreduktion zervikaler intraepithelialer Neopla- sien (CIN) I–III bei geimpften Frauen im Vergleich zu ungeimpften Frauen verantwortlich. Dies stützt die in die Vakzine gesetzte Hoffnung, zur Reduktion auch von Zervix-uteri-Karzinomen beizutragen. Stu- dien zur Beurteilung der Effektivität der Impfung hinsichtlich der Reduktion HPV-bedingter Erkran- kungen des Kopf-Hals-Bereiches existieren noch nicht.

Die Impfung mit dem quadrivalenten HPV4- Impfstoff (33) und dem bivalenten Impfstoff (34) re- sultiert in einem effektiven Schutz gegen HPV- Infektionen bei Frauen. Für den quadrivalenten HPV4-Impfstoff ist die Effektivität auch bei Män- nern bestätigt worden (35, e7) und ist in den USA über die bisherige Zulassung zum Schutz gegen Zervix-, Vaginal- und Vulvakarzinome bei Frauen hinaus dementsprechend zur Prävention von Anoge- nitalwarzen auch bei Männern zugelassen. In Europa hingegen ist der quadrivalente HPV4-Impfstoff für Mädchen zur Prävention von Zervixkarzinomen und anderen von den HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 verur- 1,00

0,80

0,60

0,40

0,20

0,00

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

p = 6,63e-8

HPV+

HPV–

Überlebenswahrscheinlichkeit

Überlebenszeit (Monate) 56

55 53 38

51 27

49 23

42 22

40 20

35 10

20 6

13 3

3 2 Anzahl der Risikopatienten

HPV+

HPV–

a

1,00

0,80

0,60

0,40

0,20

0,00

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

p = 5,64e-7

HPV+

HPV–

Wahrscheinlichkeit für progressionsfreies Überleben

Zeit bis Progress (Monate) 56

55 47 29

46 20

44 19

40 18

39 15

35 8

20 6

13 3

3 2 Anzahl der Risikopatienten

HPV+

HPV–

b

GRAFIK 2

Kaplan-Meier-Kurven für (a) Gesamtüberleben und (b) progressionsfreies Überleben für Patienten mit HPV-DNA-positiven und HPV-DNA-negativen Tumoren, die in der TAX-324-Stu- die behandelt wurden. HPV = humanes Papillomavirus. Aus: Posner et al.: Survival and human papillomavirus in oropharynx cancer in TAX 324: a subset analysis from an international phase III trial. Ann Oncol 2011; 22: 1071–7 (20). Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Oxford University Press.

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sachten Erkrankungen zugelassen, während der biva- lente Impfstoff zur Prävention von prämalignen und malignen Zervixkarzinomen zugelassen ist. Die Ständige Impfkommission des Robert-Koch-Instituts empfiehlt in Deutschland die Impfung von Mädchen im Alter 12–17 Jahren vor dem ersten Geschlechts- verkehr. Die HPV-Impfung ist entsprechend in den nationalen Impfkalender für Mädchen aufgenommen worden.

In Deutschland ist die Impfrate mit geschätzten 25–45 % (e8) der mit drei Dosen geimpfter Patien- tinnen der Zielgruppe als gering zu erachten. Die Gründe hierfür sind für Deutschland nicht erarbeitet;

in den USA beeinflussen die ablehnende Haltung der Eltern hinsichtlich einer Impfung ihrer Töchter gegen eine potenzielle Geschlechtskrankheit und Kostengründe im Fall der Nichtübernahme durch Versicherungen die Impfbereitschaft negativ. Im Gegensatz zu Deutschland ist in Großbritannien die Impfaufnahmerate mit drei Dosen des bivalenten Impfstoffes als hoch zu werten, was auf das dort seit 2008 bestehende nationale Schulimpfprogramm zurückzuführen ist, das allen 12–13-jährigen Mäd- chen im Opt-out-Verfahren die Impfung anbietet.

Darüber hinaus gibt es ein „catch-up“-Programm, das die Impfung aller Mädchen bis zu einem Alter von 18 Jahren ermöglicht. Über 84 % der Mäd - chen im Alter von 13–14 Jahren haben in Groß - britannien inzwischen die 3-Dosis-Impfung abge- schlossen (e9).

In Deutschland wird die Prävalenz von HPV-In- fektionen an der Zervix-uteri bei Frauen mit norma- ler Pap-Zytologie derzeit mit 6,3 % angegeben (1, 36, 37). Falls die HPV-Infektionsrate in Deutschland in einem ähnlichen Ausmaß ansteigt wie in den USA, wird es von Bedeutung sein, die Akzeptanz der Imp- fung innerhalb der Gruppe der 12–17-jährigen Mäd- chen zu intensivieren und sich der Diskussion zu öff- nen, zumindest männliche Risikopatienten in die Impfempfehlung einzuschließen (38–40).

Resümee

Gegenwärtig stehen die Konzepte zur Behandlung von Oropharynxkarzinomen aufgrund der prognostischen Bedeutung einer HPV-Infektion auf die Gene- se und den Verlauf der Erkrankung bei Patienten mit und ohne klassische Risikofaktoren wie Nikotin und Alkohol auf dem Prüfstand. Wenn künftig klinische Studien neben den klassischen Risikoparametern auch den HPV- und Raucherstatus berücksichtigen, könnten die Ergebnisse dieser Studien zu Änderun- gen der derzeit gängigen Therapiestrategien führen.

In Deutschland sollte nach Auffassung der Autoren das Bewusstsein für die Bedeutung der HPV-Immu- nisierung mit dem Ziel, die Inzidenz HPV-bedingter Erkrankungen zu reduzieren, geschärft werden. Dazu sollte vermehrt Aufklärungsarbeit in der Bevölke- rung und auch bei Ärzten zu HPV, dem Spektrum der assoziierten Erkrankungen und der Möglichkeit der HPV-Impfung geleistet werden.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 6. 8. 2012, revidierte Fassung angenommen: 29. 11. 2012

LITERATUR

1. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre): Human Papillomavirus and Related Cancers in Germany. Summary Report 2010. www.who.int/hpvcentre.

Last accessed 31 October 2012.

2. Globocan: Cancer incidence and mortality worldwide. 2008;

http://globocan.iarc.fr/. Last accessed 24 September 2012.

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KERNAUSSAGEN

●

Es gibt Hinweise, dass die Karzinogenese von Oropha- rynxkarzinomen (OPKs) durch eine Infektion mit humanen Papillomaviren möglich ist.

●

HPV-positive OPKs stellen eine eigene Tumorentität dar und haben eine bessere Prognose als die Platten- epithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches (KHPK), die mit den klassischen Risikofaktoren assoziiert sind.

Rauchen wirkt sich unabhängig vom HPV-Status negativ auf das Überleben aus.

●

Die HPV-Impfung senkt die Inzidenz von benignen und prämalignen Erkrankungen des Anogenitaltraktes, mög- licherweise auch HPV-assoziierter Erkrankungen des Anogenitaltraktes und des Oropharynx.

●

Die Impfempfehlung auf Jungen und Männer auszudeh- nen, beinhaltet die Chance, die Inzidenz HPV-bedingter Erkrankungen der männlichen Bevölkerung zu senken.

●

Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen ohne klassische Risikofaktoren sollten bereits zur Diagnostik speziali- sierten Zentren zugewiesen werden.

(7)

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Anschrift für die Verfasser Dr. med. Silke Tribius

Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52

20246 Hamburg tribius@uke.uni-hamburg.de

Zitierweise

Tribius S, Hoffmann M: Human papilloma virus infection in head and neck cancer. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(11): 184–90.

DOI: 10.3238/arztebl.2013.0184

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit1113

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

(8)

ÜBERSICHTSARBEIT

Infektionen mit humanen Papillomaviren bei Kopf-Hals-Karzinomen

Silke Tribius, Markus Hoffmann

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