Zur Fortbildung Aktuelle Medizin KOMPENDIUM
Die Diagnostik der Hämostasestö- rungen setzt die Kenntnis der phy- siologischen und pathophysiologi- schen Mechanismen der Hämo- stase voraus, ohne die eine richtige Interpretation der Laboratoriums- befunde nicht möglich und eine ge- zielte Therapie nicht durchführbar ist.
Physiologischer Ablauf der Hämostase
Unter Hämostase versteht man die Summe der blutstillenden Funktio- nen der Gefäße, der Thrombozyten und des plasmatischen Gerin- nungssystems. Diese drei Kompo- nenten wirken zusammen, jedoch kann keine von ihnen Funktions- ausfälle der anderen kompensie- ren. Das physiologische Zusam- menspiel der drei Systeme kann nur im Niederdrucksystem des Kreislaufs wirksam werden, also im Bereich der präkapillären Arterio- len, des Kapillarbettes und der Ve- nolen. Bei Verletzung großer Arteri- en und Venen sind die genannten Mechanismen wirkungslos.
Primäre Hämostase
Durch die traumatische Eröffnung von Gefäßen werden Zellen des pe- rivaskulären Gewebes und Kolla- genfasern zerstört. Aus dem Gefäß- system gelangen die zellulären Be- standteile des Blutes und die Plas- maeiweiße in den extravasalen Raum. Vitale Thrombozyten heften
sich an die Kollagenfasern an (so- genannte Adhäsion) und breiten sich an den Faserstrukturen aus.
Durch Sekretion von Adenosindi- phosphat (ADP) aus den Speichern der Thrombozyten kommt es zur reversiblen Thrombozytenaggrega- tion, an der Kalziumionen und der v.-Willebrand-Faktor — ein noch nicht näher charakterisiertes Pro- tein des Blutplasmas — beteiligt sind.
Das über den exogenen Aktivie- rungsweg des Gerinnungssystems entstehende Thrombin leitet die ir- reversible Aggregation der Throm- bozyten und deren „Degranula- tion", also die völlige Entleerung der Speicher, ein. Die Folge ist, daß die einzelnen Thrombozyten zu einer homogenen Masse ver- schmelzen (visköse Metamorpho- se), die das eröffnete Gefäß ab- dichtet. Dieser thrombozytäre Pfropf ist jedoch mechanisch nur wenig stabil und würde fortge- schwemmt werden, wenn nicht das während der Degranulation aus den Thrombozyten sezernierte Se- rotonin eine Vasokonstriktion, die
„Reparaturischämie", im verletzten Gefäßbezirk herbeiführen würde.
Weiterhin wird die plasmatische Gerinnung dadurch eingeleitet, daß aus dem Inneren der Thrombozyten während der Degranulation phos- phatidhaltige Membranstrukturen (Thrombozytenfaktor 3) an die Oberfläche verlagert werden, auf denen die Aktivierung von Faktoren des plasmatischen Gerinnungssy- stems abläuft.
Gefäße, Thrombozyten und plasmatische Gerinnungsfak- toren bilden eine funktionelle Einheit, deren Aufgabe es ist, im Niederdrucksystem des Kreislaufs mikrotraumatische Blutungen zu stillen. Wäh- rend die primäre Hämostase, an der Gefäße, Thrombozyten und das exogene Gerin- nungssystem teilhaben, einen raschen — jedoch mecha- nisch labilen — Defektver- schluß durch Vasokonstrik- tion sowie Thrombozyten- abscheidungsthromben ge- währleistet, wird der Defekt bis zur endgültigen Repara- tur der lädierten Gefäße durch die Mechanismen der sekundären Hämostase, an der die Thrombozyten und das endogene Gerinntangssy- stem beteiligt sind, mecha- nisch stabil gedeckt.
Sekundäre Hämostase
Der Verschluß des Gefäßdefekts durch den aus Thrombozyten ent- standenen hämostatischen Pfropf ist mechanisch labil. Bis zur Bil- dung von Narbengewebe müssen die lädierten Gefäße daher durch ein dreidimensionales Netzwerk von Fibrinfasern abgedichtet wer- den. Dieses Fibrinfasernetz ist das Endprodukt des plasmatischen Ge- rinnungsvorgangs, an dem zwölf Faktoren beteiligt sind (Tabelle 1).
Die Reaktionsschritte bis zur Bil- dung des Fibrins sind in Darstel- lung 1 schematisch wiedergege- ben.
Nur in Kenntnis des Ablaufs der Hämostasemechanismen ist es möglich, gerinnungsphysiologische Untersuchungsergebnisse richtig zu interpretieren. In Darstellung 2 sind daher die Vorgänge in leicht- verständlicher und einprägsamer Form nochmals zusammengefaßt.
Zwei Aktivierungswege sind inner- halb des Gerinnungsprozesses be-
Physiologie der Hämostase
Heiner Trobisch und Wirnt Rick
Aus der klinisch-chemischen Abteilung (Leiter: Prof. Dr. W. Rick)
der I. Medizinischen Klinik A
(Direktor: Professor Dr. med. Franz Grosse-Brockhoff) der Universität Düsseldorf
DEUTSCHES ÄRZTE BLATT Heft 22 vom 30. Mai 1974 1617
Tabelle 1: Am Gerinnungsprozeß beteiligte Faktoren
Faktor Synonyma Plasmakonzentration Bildungsort
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kannt: der exogene und endogene.
Beide Mechanismen werden unmit- telbar nach der Gefäßverletzung ausgelöst, jedoch wird über den exogenen Weg die Aktivierung we- sentlich schneller erreicht als über den endogenen. Im Gegensatz dazu erlischt die hämostatische Aktivität, die über das exogene Ge- rinnungssystem gebildet wird, we- sentlich schneller als diejenige im endogenen System. Die wesentli- che Aufgabe des exogenen Gerin- nungssystems ist es, durch eine ra- sche Bildung von Thrombin den Prozeß der Thrombozytenaggrega- tion und die visköse Metamorphose zu beschleunigen, während das en- dogene System offenbar die Bil- dung von Fibrin über einen länge- ren Zeitraum aufrechterhält.
Exogenes Gerinnungssystem Die durch die Verletzung zerstörten perivaskulären Gewebszellen ge-
ben einen der wirksamsten Aktiva- toren des Gerinnungssystems ab:
das Gewebsthromboplastin (Faktor III). Dieser chemisch nicht einheitli- che „Zellschutt" — überwiegend phosphatidreiche Membranstruktu- ren — aktiviert in einer nichtenzy- matischen Reaktion den mit dem Blut aus dem Gefäßsystem ausge- tretenen Gerinnungsfaktor VII (das Prokonvertin). Bei dieser Reaktion zerfällt das Prokonvertin in kleinere Untereinheiten, deren größte den sogenannten Faktor VII a (Konver- tin) darstellt. Dieses aktive Enzym wird über Kalziumionen an die phosphatidreichen Membranen der zerstörten Gewebszellen gebun- den. Bei diesem Vorgang, dem wir im Gerinnungssystem mehrfach be- gegnen, werden die aktivierten Ge- rinnungsfaktoren am Ort der Ver- letzung gebunden und dadurch an- gereichert. Der so fixierte Faktor VII a aktiviert den Faktor X, der ebenfalls über Kalziumionen an die hydrophilen Anteile der Phospha-
tidmembranen fixiert wird. Zusam- men mit dem Gerinnungsfaktor V, der sich an die hydrophoben Antei- le (Fettsäuren) der Phosphatide an- lagert, bildet der aktivierte Faktor X den Prothrombinaktivator.
In der nun folgenden Reaktion wird Prothrombin — durch den Faktor V an die Phosphatidmembran fixiert
— vom aktivierten Faktor X enzy- matisch gespalten. Bei dieser par- tiellen Proteolyse des Prothrom- bins entstehen neben dem Pre- thrombin, dem unmittelbaren Vor- läufer des Thrombins, Prothrombin- spaltprodukte, die keine physiolo- gische Bedeutung besitzen. Durch Strukturumfaltung des Prethrom- bins entsteht das aktive proteolyti- sche Enzym Thrombin.
Endogenes Gerinnungssystem Der kontaktlabile Gerinnungsfaktor XII wird durch „unphysiologische"
Fibrinogen Prothrombin Thrombin Gewebefaktor Kalziumionen Akzelerin Prokonvertin
Antihämophiler Faktor A Antihämophiler Faktor B Stuart-Prower-Faktor Plasma-Thrombo- plastin Antecedent Hageman-Faktor
Fibrin-stabilisierender Faktor Plasmatransglutaminase
200-400 mg/100 ml 10-15 mg/100 ml
nicht im Plasma vorhanden unbekannt
unbekannt unbekannt unbekannt etwa 10 mg/100 ml unbekannt etwa 1 mg/100 ml 1-2 mg/100 ml
Leber
Leber, Vitamin-K-abhängig Zellen
Leber?
Leber, Vitamin-K-abhängig Milz/RES
Leber, Vitamin-K-abhängig Leber, Vitamin-K-abhängig RES?
RES?
Leber II a
III IV V VII VIII IX X XI XII XIII XIII a
Die am Gerinnungsprozeß beteiligten Faktoren wurden nach der Reihenfolge ihrer Entdeckung mit römi- schen Ziffern gekennzeichnet. Soweit die aktiven Formen der einzelnen Gerinnungsfaktoren isoliert und charakterisiert werden konnten, wurden sie mit dem Index „a" in die Tabelle aufgenommen. Faktor VI ist kein selbständiger Faktor, sondern wahrscheinlich mit Faktor V identisch.
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Oberflächen, wie Kollagen und Phosphatide, auf die er beim Ver lassen des Gefäßsystems im Be- reich der Verletzung trifft, aktiviert.
Zusammen mit dem Faktor XI akti- viert er den Faktor IX (antihämophi- ler Faktor B), der, über Kalzium- ionen an die hydrophilen Gruppen von Phosphatidmembranen fixiert, zusammen mit dem Faktor VIII (an- tihämophiler Faktor A) den "endo- genen" Aktivator des Faktors X dar- stellt. Faktor X wird in einer enzy- matischen Reaktion durch die Fak- toren IX a und VIII in seine aktive Form überführt. Auf dieser Stufe fließen die Aktivierungswege des exogenen und endogenen Systems zusammen.
Fibrinbildung
Das proteelytische Enzym Throm- bin spaltet aus dem Fibrinogenmo- lekül Polypeptide ab. Hierdurch entstehen die aus der wäßrigen Phase des Plasmas ausfallenden Fibrinmonomere, die spontan zu langen Strängen mit dem Durch- messer eines Fibrinogenmoleküls aggregieren. Je zwei dieser Strän- ge bilden einen Doppelstrang.
Durch laterale Anlagerung der Doppelstränge entstehen die Fi- brinfibrillen. Frisch gebildetes Fi- brin ist unstabil. Eine echte Poly- merisation erfolgt erst durch den Gerinnungsfaktor XIII. Faktor XIII liegt im Plasma als Proenzym vor und wird durch Thrombin aktiviert.
Als Transglutaminase knüpft der aktivierte Faktor XIII Isopeptidbin- dungen zwischen den Fibrinmono- meren. Mit dieser Fibrinstabilisie- rung ist der Gerinnungsprozeß ab- geschlossen. Fibroblasten wachsen entlang den Fibrinfasern in den De- fekt ein und decken ihn endgültig durch die Bildung von Kollagenfa- sern. Das nun funktionslos gewor- dene Fibrin wird durch das proteo- lytische Ferment Plasmin abge- baut.
Fibrinolyse
Das Fibrin-spaltende Enzym Plas- min liegt im Plasma als inaktive
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unphysiolog. Oberfläche -- - -- - - -- - -Gewebsläsion--- - - -- - -Gewebefartor III
/ '- I
/ ' I
/ '- I
Fremd-Ober- '-, Thrombin I
flächenkontakt Plättchen- ~:~~~~ f~~:~~h;n- 1
(Kollagen, aggregation morphose (Phospholipid) I
Zellfragmente) - 1
' ' , , ,__________________ I
FXII~I FXIIakt. FXI j
l
FVIIakt. j 1FVII1 Phospholipid J ICa++Phosphollpi'!j
-- ---
F IX - - ' -I FIX akt. F VIII J _____ _
[ Ca++Phospholipij- - -- -
1 - -
1--r--~::-:-~::-:-:--, FX~I FXakt. FV j
I ca++ Phospholipidj
i
Prothrombin- 1
- Thrombin - - -- - - - - - - - - ,
I . .
!
I Ftbnns 1 F XIII akt.J...!- F XIII
} [ Ca++ J
Fibrinogen F1bnn i
Thrombin-Fibrinepeptide A+B
Darstellung 1: Schematische Darstellung des Gerinnungsablaufs
Streptokinase- induzierter Aktivator
Gewebsaktivator Plasmaaktivator zellständig bzw.
in Körperflüssig- keiten sezerniert
F XII akt.
+
Cofaktor
s:eptokinase' Streptokinase- Piasminogen- Komplex = ... ..._
Aktivator -..._ ...
_
..._ _ _ _ _ _ _ Plasminogen - - - + Plasmin
- - - l
i I
Fibrin ----1..
I
r
._
Fibrin- bzw.I
Thrombin - - - - + __.- Fibrinogen-
I
Fibrinogen ..--- spaltprodukte
I
X
I
Cv+o----1
t~+ E __
_jDarstellung 2: Vereinfachtes Schema des Gerinnungsablaufs
Vorstufe - Plasminogen - vor.
Ähnlich wie das Prothrombin kann das Plasminogen auf mehreren We- gen aktiviert werden:
..,.. durch gewebsständige oder von Geweben in Hohlräume sezernierte Aktivatoren,
..,.. sowie auch durch plasmatische Aktivatoren.
Gewebsaktivatoren
Gewebsaktivatoren sind im Orga- nismus weit verbreitet. Man findet sie vor allem in Uterus, Nebennie- DEUTSCHES ARZTEBLATr Heft 22 vom 30. Mai 1974 1619
Endogenes System (Intrinsic-System)
Exogenes System (Extrinsic-System) Plättchenfaktor 3 Gewebefaktor III
XII, XI, IX, VIII
Bildung von Faktor X-Aktivator X, V
Bildung von Prothrombin-Aktivator Bildung von Thrombin
Bildung von' Fibrin VII
Darstellung 3: Schematische Darstellung der Fibrinolysemechanismen Zur Fortbildung
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ren, Lunge und Prostata. Neben diesen gewebsständigen Aktivato- ren sind auch Aktivatoren, die in bestimmte Körperflüssigkeiten se- zerniert werden, nachgewiesen worden.
Hierzu gehört zum Beispiel die Urokinase, die von den Nierenepi- thelien in den Urin abgegeben wird. Lösliche Aktivatoren findet man außerdem in Fruchtwasser, Muttermilch, in Tränenflüssigkeit, Speichel und Sperma. Die gewebs- ständigen und sezernierten Aktiva- toren des Plasminogens zeichnen sich dadurch aus, daß sie spezi- fisch Plasminogen in Plasmin über- führen. Andere hochmolekulare
Proteine — wie etwa Fibrinogen und Fibrin — können durch diese Aktivatoren jedoch nicht hydroly- tisch gespalten werden.
Plasmatische Aktivatoren
Über diese Proteine ist zur Zeit nur wenig bekannt. Es gibt jedoch Hin- weise, daß der aktivierte Hageman- Faktor (Faktor XII a) — zusammen
mit einem Kofaktor — Plasminogen zu Plasmin aktivieren kann.
Aktivierung des Plasminogens durch Streptokinase und andere Kinasen
Streptokinasen aus ß-hämolysie- renden Streptokokken und Lysoki- nasen aus Aszitestumorzellen rea- gieren mit Humanplasminogen un- ter Bildung eines Komplexes, der durch Wasserstoffbrücken und hy- drophobe Kräfte zusammengehal- ten wird. Dieser Komplex besitzt die gleiche Spezifität, Plasminogen zu aktivieren, wie die gewebstän- digen Aktivatoren. Er katalysiert in einer Sekundärreaktion die Um- wandlung des Plasminogens zum Plasmin (Darstellung 3).
Proteolytischer Abbau des Fibrins durch Plasmin
Unter der Einwirkung der Protease Plasmin werden die Fibrinfibrillen durch fortschreitende Proteolyse in die Spaltprodukte X, Y, D und E
zerlegt (Darstellung 3). Neben der Hydrolyse von Fibrin katalysiert Plasmin auch die Spaltung von Fi- brinogen und der Gerinnungsfakto- ren V und VIII.
Wirkung von
Inhibitoren der Blutgerinnung und Fibrinolyse
Das dynamische Gleichgewicht zwischen Hämostase und Fibrinoly- se wird durch plasmatische Inhibi- toren kontrolliert. Diese Proteine haben die Aufgabe, die in geringen Konzentrationen vom Orte des Be- darfs in die Zirkulation gelangten aktivierten Gerinnungs- und Fibri- nolysefaktoren zu hemmen und ins retikuloendotheliale System zu transportieren.
Der wichtigste Inhibitor des Gerin- nungspotentials ist das Antithrom- bin III, das in einer zeitabhängigen Reaktion Thrombin, den aktivierten Faktor X und Plasmin irreversibel bindet.
Durch Heparin, das sich an Anti- thrombin III anlagert, wird die Ge- schwindigkeit der Inaktivierung von Thrombin stark gesteigert. Plasmin wird vorwiegend durch a,-Antitryp- sin inaktiviert.
Nicht nur Antithrombin III, sondern auch a2-Makroglobulin stellt einen Hemmstoff sowohl für Thrombin als auch für Plasmin dar. Die Bedeu- tung der Inhibitoreigenschaft die- ser Proteine liegt darin, daß bei überschießender Thrombinbildung in der Umgebung des betroffenen Gewebsabschnitts beide Inhibito- ren verbraucht werden, so daß durch Verminderung der Hemm- stoffkonzentration lokal . eine kom- pensatorische Hyperfibrinolyse re- sultiert.
Literatur beim Verfasser
Anschrift der Verfasser:
Dr. med. H. Trobisch Prof. Dr. med. W. Rick 4 Düsseldorf 1
Moorenstraße 5
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