Ablauf der Schizophrenie
10 20 30 40 50 60
Gut
Funktion Psychopathologie
Schlecht
Alter (Jahre) Premorbid
Prodromal
Progression Stable Relapsing
Data of J. A. Lieberman
Symptomkomplexe
produktiv / positiv minus / negativ
Wahnvorstellungen Affektverflachung
Halluzinationen Antriebsmangel
Denkstörungen Sozialer Rückzug
___________________________________________________
Kognitive Symptome
Einschränkung der Aufmerksamkeit, Konzentration, Gedächtnis, Abstraktionsvermögen
Affektive Symptome
Dysphorie, Depressivität, Suizidalität
Aggressive Symptome
Symptomatik der Schizophrenie
Schizophrenie - Patienten
• Verlauf: - meist chronisch, wellenförmig
- 25% der Patienten erholen sich vollständig
- 40% haben versch. Krankheitsphasen
- 25% haben chronische Erkrankung
- bis 10% verüben Suizid
Grundlagen effektiver Therapie
• Psychoedukation und Familientherapie
• Effektive Symptomkontrolle und geringe Nebenwirkungen
• Rückfall- Verhinderungs- Strategien
• Wahl des Medikamentes: oral, i.m.,....
• Regelmäßige Kontrolluntersuchungen
Vorteile einer frühzeitiger therapeutischer Intervention
• Lower dose Antipsychotika zeigen besseres therapeutisches Ansprechen:
-Frühes Ansprechen, weniger Resistenzen -Bessere soziale Aussichten
-Weniger Residualsymptome
-Weniger Suizide und weniger forensische Komplikationen
• Psychologische und pharmakologische Intervention kann das Risiko für eine Psychose um 50% reduzieren
• Reduziert Krankenhausaufenthalte, senkt Kosten
• Weniger Relapses, weniger Rehospitalisationen
• Weniger Stress für das familiäre Umfeld
(McGorry)Rückfall hat schwerwiegende Folgen
• Nach jedem Rückfall
– Erholung ist langsamer und unvollständiger – Häufigere Spitalsaufenthalte werden benötigt – Medikamenten- Resistenz kann sich entwickeln – Wiedererlangung des “Ausgangslevels” wird immer
unwahrscheinlicher
– Patient verliert die Selbstachtung und hat soziale Probleme – Erhöhte Belastung für die Familie oder Pflegepersonen
Prognose verbessert sich unter Langzeit- Therapie
• Viele Patienten brauchen lebenslange (lebensbegleitende) antipsychotische Behandlung
• Beenden der Medikation bedeutet Risiko zur Exazerbation und Erhöhung des Risikos eines Relapses
1Davis JM, et al. Drugs 1994;47:741–73
2Kane JM. N Engl J Med 1996;334:34–4
kurzfristig
• Behandlung positiver Symptome
• Schutz des Patienten und der Umgebung
• Angstverminderung
mittelfristig
• Stabilisierung
• Finden des richtigen Medikamentes und dessen Dosierung
• Supportive Therapie und Erziehung
– Akzeptanzförderung – Medikamenteneinnahme
• Behandlung der negativen Symptome
langfristig
• Negative Symptome
• körperliche Gesundheit
• Reintegration – sozial – finanziell – beruflich
Akute Exazerbation Chronische Therapie
Rückfall
Therapieziele entsprechend der Krankheitsphase
Psychopharmakologische Therapieoptionen in der Schizophreniebehandlung
Zielsystem Therapieklasse
Dopamin- Rezeptorsystem
Dopamin- Serotonin- Rezeptorsystem
1954
2002
Konventionelle orale Neuroleptika
Konventionelle Depot-Neuroleptika
Moderne orale Antipsychotika (atyp. NL)
Moderne Depot-Antipsychotika
• Risperidon Microspheres (Risperdal CONSTA™)
• Clozapin, Riperidon, Olanzapin, Amisulprid, Quetiapin, Ziprasidon, Aripirazol (partieller Rezeptor-Agonismus)
• Fluphenazin-Decanoat, Perphenazin-Enanthat, Haloperidol- Decanoat, Flupentixol-Decanoat, Zuclopenthixol-Decanoat
• z.B. Chlorpromazin, Levomepromazin, Haloperidol, Benperidol, Thioridazin, ...
Wichtige dopaminerge Bahnen des ZNS
a) nigrostriatale Bahn Bewegungskontrolle b) mesolimbische Bahn
positive Symptome c) mesocortikale Bahn
negative und kognitive Symptome d) tubueroinfundibuläre
Bahn
Hypothese: postsynaptischer D2-Rezeptor überstimmuliert pos. Sy. // unterstimuliert neg. Sy.
Neurophysiologie der Schizophrenie Dopamin-Hypothese
Hypothalamus d
c Nucl.
accumbens b
Basal Ganglia a
Tegmentum Substantia nigra
Stahl SM Essential psychopharmacology:2000;
Cambridge University Press 2000;2nd ed.:375
reine Dopaminantagonisten Serotonin- und Dopaminantagonisten (SDA)
D2
Konventionelle Antipsychotika
5HT2A
D2
Atypische Antipsychotika
Stahl SM Essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. 2000;Cambridge University Press 2000;2nd ed.:403:414
Neurophysiologie der Schizophrenie Serotonin-Dopamin-Interaktion
Neurophysiologie der Schizophrenie Pharmakologische Interaktion mit SDA
Nigrostriatale Bahn
Wirkung der Serotonin-Dopamin- Antagonisten (SDA):
Blockierung der Serotonin-Rezeptoren Aufhebung des antidopaminergen
Effektes Verminderung der
- EPS - Spätdyskinesien
Stahl SM Essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. 2000;Cambridge University Press 2000;2nd ed.:422
Neurophysiologie der Schizophrenie Pharmakologische Interaktion mit SDA
Mesokortikale Bahn
=> Verbesserung kognitiver und negativer Symptome
PrimärerDopamin-Mangel
Sekundärer Dopamin-Mangel
Dopamin-Freisetzung
Serotonin SDA
Stahl SM Essential psychopharmacology:
neuroscientific basis and practical application.
2000;Cambridge University Press 2000;2nd ed.:425
Atypische Antipsychotika
Sind Antipsychotika mit multiplen therapeuthischen Wirkungen besser als Selektive Dopamin Antagonisten?
Multiple Mechanismen
= NW !
Chlorpromazin
Einzelner selektiver Mechanismus = weniger
NW
Haloperidol
Multiple therapeutische Mechanismen =
verbesserte Wirksamkeit
Clozapin SDA
Risperidon Quetiapin
Olanzapin
„atypische“ Antipsychotika
Geringe EPS-Inzidenz
Breites Wirkprofil - Positiv-Symptomatik - Negativ-Symptomatik - Depressive Begleitsymptomatik - Kognitive Beeinträchtigung
Kein persistierender Prolaktinanstieg
geringere motorische
NW geringere Dysphorie
kognitive Vorteile
Negativ- symptome beeinflussbar
Geringere EPS
HöhereCompliance Geringeres
Risiko von TD
EPS: Vorteile der atypischen Neuroleptika
Tandon et al 1999
Amenorrhöe
Galactorrhöe Impotenz
Prolactin Erhöhung
Sexuelle Dysfunktion
Osteoporose
Mögliche Konsequenzen einer Prolaktin Erhöhung
Gynäkomastie
Die neuroleptische Potenz
• HOCHPOTENT
• Fluanxol (Flupentixol)
• Dapotum (Fluphenazin)
• Haldol (Haloperidol)
• Decentan (Perphenazin)
• Orap (Primozid)
• Risperdal (Risperidon)
• MITTELPOTENT
• Solian (Amisulprid)
• Abilify (Aripiprazol)
• Leponex, Lanolept (Clozapin)
• Zyprexa (Olanzapin)
• Seroquel (Quetiapin)
• Dogmatil, Meresa (Sulpirid)
• Zeldox (Ziprasidon)
• Nipolept (Zotepin)
• Cisordinol (Zuclopenthixol)
• NIEDRIGPOTENT
• Truxal (Chlorproxiten)
• Esucos (Dixyrazin)
• Nozinan (Levomepromazin)
• Buronil (Melperon)
• Dominal (Prothipendyl)
N O
O N
N
N
N N
N
Cl
CH3
N
N S
N
N
N CH3
N
S N
N
CH3 N CH3
N O
H
O N
Cl Cl
N O
Cl
N N
S N H
F
Clozapin
Olanzapin
Quetiapin Risperidon
Ziprasidon Aripiprazol
O H O
M1 kognitive Dysfunktion vegetative Symptome Milderung von EPS a 1 orthostatische Dysregulation 5HT1a Agonismus:
anxiolytisch und antidepressiv Besserung der Negativsymptomatik 5HT2a antipsychotische Wirkung und
Besserung der Negativsymptomatik Milderung von EPS
D2 antipsychotische Wirkung (mesolimbisch) EPS (nigrostriatal)
Prolaktinanstieg (tuberoinfundibulär)
H1 Sedierung, Gewichtszunahme Ziprasidon Haloperidol
Risperidon Clozapin
Quetiapin Olanzapin
Rezeptorprofil Klinische Wirksamkeit vs. Plazebo
-20 -15 -10 -5 0
0 1 2 3 5 6
Wochen 4
*
*
* *
***
***
***
***
***
*
***
Plazebo (n=91)
Ziprasidon 80 mg/Tag (n=104) Ziprasidon 160 mg/Tag (n=103)
PANSS Gesamtscore
(LOCF †,mittlere Ausgangswerte 95,8 - 98,2)Daniel et al (1999)
*p<0.05
***p<0.001 vs placebo
†Last observation carried forward mittlere Veränderung vom Ausgangswert
Positivsymptomatik
mittlere Veränderung von Ausgangswert
–5 –4 –3 –2 –1 0
1
0 2 3 4 5 6
Wochen
*
* * *
***
***
*** ***
*** ***
Plazebo (n=91) Ziprasidon 80 mg/Tag (n=104) Ziprasidon 160 mg/Tag (n=103)
*p<0.05 vs Plazebo
***p<0.001
Daniel et al. (1999)
mittlere Verbesserung der BPRS Kernsymptome nach 6 Wochen (LOCF)
Klinische Wirksamkeit vs. Placebo Negativsymptomatik
Daniel et al (1999)
0
-5.0 -4.0 -3.0 -2.0 -1.0 0.0
1 2 3 4 5 6
Wochen
1.0** *
*
*
***
***
Plazebo (n=91)
Ziprasidon 80 mg/Tag (n=104) Ziprasidon 160 mg/Tag (n=103)
*** *** *** ***
*p<0.05
**p<0.01
***p<0.001 vs Plazebo
mittlere Veränderung vom Ausgangswert
PANSS Negativscore (LOCF †, mittlere Ausgangswerte 24,3 - 25,4)
†Last observation carried forward
Müller,W.E., Psychopharmakotherapie 2002; 9(4): 120-127.
Aripiprazol ist ein partieller Agonist an geklonten humanen D
2-Rezeptoren
0 50 100
% Max. Ansprechen
100 nM Dopamin + Haloperidol
100 nM Dopamin + Aripiprazol
Aripiprazol
10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 Konzentration (M)
Volle Blockade
Stabilisierte Aktivierung
Aripiprazol-Aktivität in Verbindung mit antipsychotischen Effekten
• Aripiprazol zeigt hohe Bindungsaffinität zu D
2-, 5-HT
1A- und 5-HT
2A-Rezeptor-Subtypen
– D
2-Rezeptoren: Aripiprazol ist ein hochaffiner partieller Agonist – 5-HT
1A-Rezeptoren: Aripiprazol ist ebenfalls ein partieller Agonist – 5-HT
2A-Rezeptoren: Aripiprazol ist ein Antagonist
Klinische Studien bei akutem Schizophrenie-Rezidiv
PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale (Positiv- und Negativsyndrom-Skala); CGI-S = Clinical Global Impression–Severity (Klinischer globaler Eindruck – Schweregrad).
Kane et al., J Clin Psychiatry 2002; 63(9): 763-771, Marder et al., Schizophrenia Res 2003: 61(2-3): 123-136, Potkin et al., Arch Gen Psychiatry 2003; 60(7): 681-690.
Baseline
Studie 3
Studie 4
Studie 5 Studie 2
15, 30
20, 30
10, 15, 20 2, 10, 30
Haloperidol 10
Risperidon 6
Keine Haloperidol 10
4
4
6 4
414
404
415 267
100
93
93 91
5
5
5 5 Aripiprazol
(mg/Tag)
Aktive Kontrolle (mg/Tag)
Dauer
(Wochen) n PANSS (Mittelw.)
CGI-S (Median) Placebo
√
√
√
√ Studie 1 Eskalierend
5-30
Haloperidol 5-20 4 103 89 5
√
PANSS-Gesamtwerte
Durchschnittliche Änderung gegenüber des Ausgangswertes -20 -15 -10 -5 0
Beginn 1 2 3 4
Studienwoche
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Der durchschnittliche Baseline-Score lag zwischen 91,6 und 94,1; LOCF-Analysen
* Signifikante Differenz zu Placebo, p < 0,05 Potkin et al., Arch Gen Psychiatry 2003, 60(7): 681-690.
Aripiprazol 20 mg Aripiprazol 30 mg Risperidon 6 mg Placebo
Quetiapin: breite Wirksamkeit
-20 0 20 40 60 80 100
Placebo (n=198)
Quetiapin 150-750 mg/die (n=425)
-20 0 20 40 60 80 100
Placebo (n=198)
Quetiapin 150-750 mg/die (n=425)
% Besserung
**p<0.01 vs placebo
***p<0.001 vs placebo
Data on file (S71) - AstraZeneca
Besserung
***
**
***
**
*
Feindseligkeit Depressive
Symptome Anergie Denk-
störungen Meta-analyse 3 6-Wochenstudien
5 Mod. nach Zimbroff et al, Am J Psychiatry 1997;154:782-91
Serdolect®Fachinformation
Verträglichkeit - QT
c-Verlängerung Phase II/III EKG-Studien
Critical area
> 500msec
Ziprasidon Placebo
QTc-Verlängerung % %
> 30-60 msec
> 60 msec
11.6 (n=5671) 2.6
7.3 (n=688) 1.2 QT-Intevall ≥ 500 msec < 0.1 (n=3095) 0.2 (n=440) Romano S.J., APA New Orleans, 2001
Auswirkungen multipler Rezidive*
auf die Remissionszeit
*Mittlere Zeit bis zur Remission in drei aufeinanderfolgenden Krankheitsepisoden (N=10)
Tage bis zur Remission
Bearbeitet nach Lieberman J, et al., J Clin Psychiatry 1996;57(Suppl. 9):68–71 47,0
76,5
130,0
0 20 40 60 80 100 120 140
erstes Rezidiv zweites Rezidiv drittes Rezidiv
Kontinuierliche antipsychotische Therapie
Geringere Rezidivraten
55 29
30 35 32
33 10
7 15
20
Carpenter et al. (1990) Herz et al. (1991) Jolley et al. (1989, 1990) Pietzcker et al. (1993) Schooler et al. (1993)
Kane JM. N Engl J Med 1996;334(1):34–41
0 10 20 30 40 50 60
Rezidivraten (%)
Intermittierende orale Behandlung kontinuierliche orale Behandlung
Schizophrenie und Nikotinabusus
• Prävalenzrate 50%-80%
• Rauchen als Risikofaktor
– Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und respiratorische Erkrankungen aber auch Krebs
– Erhöhtes Risiko für erhöhten BMI, erhöhte Blutfette, Diabetes und Hypertonie
• Therapieprogramme greifen schlecht/nicht
Schizophrenie
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
• Adipositas
– 42% vs 27% der Allgemeinbevölkerung
• Dyslipidämien
– Häufig, nicht gut charakterisiert bei Schizophrenen – Häufig durch Antipsychotika verstärkt
• Diabetes mellitus
– Ca. 2x Prävalenz Allgemeinbevölkerung
• Nikotinabusus
– 75% vs 25% of general population
• Kardiovaskuläre Erkrankungen
– Ca. 2x Sterblichkeitsrate der Allgemeinbevölkerung
Weitere Faktoren: Psychische Belastungen, Alter, Geschlecht, Familienanamnese
6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3
Placebo Ziprasidon
Fluphenazin Haloperidol
Chlorpromazin Risperidon
Olanzapin Clozapin
Allison D.B. et al., Am J Psychiatry 1999; 156: 1686-1696
Verträglichkeit – Gewicht: Metaanalyse
Erwartete Gewichtszunahme (in kg) in 10 Wochen (95% CI)
0%
5%
10%
15%
20%
Hal Perph Risp Chlorp Quet Cloz Olanz Thiorid
% Diabetes Mellitus
n=47 n=42 n=73 n=18 n=16 n=31 n=194 n=20
6% 7%
8%
11%
12%
16% 17%
20%
Casey. APA. No. NR315, 2001.
Prävalenz von DM bei Antipsychotikatherapie
-6,5 -11,5
-17,0
-3,5
-29,0
-50,0
-6,0 -3,9 -1,9
-50,0 -40,0 -30,0 -20,0 -10,0 0,0 10,0
**
***
Data on File, Pfizer Inc.
Veränderung der Blutfette (ng/mL)
Positive Veränderungen kardiovaskulärer Risikofaktoren
Wechsel zu Ziprasidon von konventionellen NL
N=82 Wechsel zu Ziprasidon
von Olanzapin N=91
Wechsel zu Ziprasidon von Risperidon
N=50
**
*** *
***
Veränderung KG (lb)
2 0 -1 -2 -3 -4 -6
Cholesterin Triglyceride Gewicht
* P<0.05
** P<0.01
*** P<0.001 vs baseline
Stöllberger et al. International Clinical Psychopharmacology 2005, Vol 20 No 5
N = 12649
Geddes J. et al. BMJ, 321,1371-1376, 2000
Sofortiger Beginn mit Standartdosis Ausschleichen
der gegenwärtigen Therapie über zwei Wochen
Aus- schleichen 1 Sofortig
Sofortiges Absetzen des gegenwärtigens Antipsychotikums
Sofortiger Beginn einer Therapie mit 30 mg Aripiprazol
Ausschleichen der gegenwärtigen Therapie über zwei Wochen
Aus- schleichen 2
Strategien des Therapiewechsels
Titration auf Standartdosis über zwei Wochen
Casey DE, Carson WH, et al., Psychopharmacology 2003.
Warum haben Schizophrenie-Patienten Schwierigkeiten bei der Einhaltung des Therapieregimes?
Oehl M, et al. Acta Psychiatr Scand 2000;102(Suppl. 407):83–6 Kompliziertes
Therapieregime
Substanz- missbrauch Intolerable
Nebenwirkungen Geringe Symptom- kontrolle
Keine Krankheitseinsicht
Therapie- versagen
Geringes Urteilsver- mögen
Prävalenz von Non-Compliance bei Schizophrenie
Young et al 41% non-compliant
(review of studies: 1986;1999)
Fenton et al, 1997; >50% non-compliant
Weiden et al, 1995 (Follow up 2 Jahre nach Entlassung) Oehl et al, 2000 1/3 der Patienten hat die vorgeschriebene
Medikation nicht eingenommen Young et al, 1996;
Weiden et al, 1994 40% beendeten die Therapie mit
konventionellen Antipsychotika innerhalb eines Jahres; 75% innerhalb von 2 j
Kahn RS et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomized trial. The Lancet 2008; 371:1085-97.
0 3 6 9 12
Time (months) 0.0
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Proportion without treatment discontinuation
Haloperidol Amisulpride Olanzapine Quetiapine Ziprasidone
EUFEST-Studie:
Abbruchraten unter atypischer antipsychotischer Medikation
Therapietreue unter naturalistischen Bedingungen
Mod. nach: Haro JM et al. 24-Month Results from the Pan-European SOHO (Schizophrenia Outpatient Health Outcomes) Study Poster presented at 2005 International Congress on Schizophrenia Research April 2-6, 2005; Savannah, Georgia USA ROT: Patientenanteil, der nach 24 Monaten Behandlungsdauer nicht mehr auf die initiale Monotherapie eingestellt ist.
Monotherapie unter Olanzapin: geringste Notwendigkeit der Therapieänderung
2 3 % 3 3 %
4 9 % 4 6 %
2 4 %
4 4 % 3 5 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Olanzapin Risp eridon Quet iap in A misulprid Clozapin Orale Typ ika Depot typ ika
Antipsychotische Therapie in der 2-Jahres-Beobachtung:
Beibehaltung, Umstellung oder Absetzen der ursprünglichen Monotherapie
Bitter I et al. Antipsychotic prescription patterns in outpatient settings: 24-month results from the Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes (IC-SOHO) study. European Neuropsychopharmacology 2008, 18:3; 170–180.
Vorteile der Depotmedikation
• gesamthaft geringere Substanzbelastung (kein first pass effect)
• gleichmäßigere Plasmaspiegelverläufe, daher geringere Nebenwirkungsrate
• gesicherte Wirkstoffzufuhr, damit bessere Rezidivprophylaxe
• höhere Therapietreue
• einfachere (patientenfreundlichere) Anwendung
• häufigere Patientenkontakte
• keine akzidentelle oder suizidale Überdosierung möglich
Einführungsdatum
Cisordinol Depot 200mg 6/1984
Cisordinol Depot 500mg 6/1993
Dapotum Depot 25mg 12/1970
Dapotum Depot 50mg,100mg 10/1990
Dapotum Depot 12,5mg 1/1994
Fluanxol Depot 100mg 8/1991
Haldol Decanoat 50mg,150mg 6/1984 Risperdal Consta 25mg, 37,5mg, 50mg 10/2002
Vergleich orale Medikation vs. Depot Plasma Konzentration (simuliert)
Zeitraum (Tage)
Konzentration (ng/mL)
60 50 40 30 20 10 0
Oral
Depotformulierung
70 56 42 28 0 14
Cmax4–5 Wochen
Kurze, geringe (<1%) initiale
Freisetzung
Latenzphase
Wirksam auf alle 5 Faktoren der PANSS- Skala
-3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0
Positiv Symptome
Negativ Symptome
Ungewöhnliche Denkinhalte
Feindseligkeit / Erregung
Angst /Depression
25 mg Risperidon-Microspheres 50 mg Risperidon-Microspheres
**
**
** **
**
** **
**
*
Mittlere Veränderung vs. Baseline
*p<0,01, **p<0,001 vs. Baseline
Fleischhacker WW, et al. Schizophr Res 2002;(Suppl.):174 RIS-INT-57
ConstaTRE: Prophylaxe
Censored subjects quetiapine Censored subjects RLAI Kaplan Meier estimate of relapse free time
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
0 90 180 270 360 450 540 630 720 810
Days
Probability of non-relapse
Quetiapine RLAI
Log-rank test: p < 0.0001
Über 24 Monate ca. doppelt viele Patienten Rückfall unter Quetiapin (31.3%) iVgl. Zu Depot (16.5%)
N=710
Zeit bis Rückfall : Depot: 607 Tage Quetiapin: 533
Tage
Medori et al. Poster presented at APA, May 3–8 2008, Washington DC, USA. Poster NR4094
Paliperidonpalmitat: Produktentwicklung
Paliperidonpalmitat
•Große Partikelgröße
•Nahezu unlöslich
Paliperidonpalmitat NanoCrystal® Partikel
• Oberflächenvergrößerung
• Verbesserte Suspendierbarkeit
• Gesteigerte Absorptionsrate
• Erhöhte Bioverfügbarkeit
Paliperidonpalmitat zur IM Injektion
• Wässrige Suspension
•Keine orale Supplementierung notwendig Paliperidon
Palmitinsäure
Esterbindung
Prozess zur Reduktion der Partikelgröße
Formulierung
Elan Drug Technologies (2009). Technology focus: helping you bring products to market [Brochüre]. Dublin, Irland.
http://www.elandrugtechnologies.com/invisibleray/media/images/_client_specific/TechnologyFocus2.pdf
Der Abbauweg von Paliperidon umgeht zum großen Teil das CYP450-System der Leber1
Reduziertes Risiko für Wechselwirkungen, die über CYP450 Isoenzyme verstoffwechselt werden1
Paliperidon erfordert keine Dosisanpassung bei Slow- oder Fast-Metabolizern oder bei Rauchern1,2
1.Vermeir et al. Drug Metab Dispos 2008; 36:769-779
2. Gilday E et al. Clinical Pharmacology of Paliperidone Palmitate A Parenteral Long-Acting Formulation for the Treatment of Schizophrenia. Reviews on Recent Clinical
Trials, 2012, 7, 2-9
Paliperidon: Interaktionen
Die Dosierung von Paliperidonpalmitat
• Das Ausschleichen der orale Vorbehandlung kann in der Regel mit Beginn der Paliperdonpalmitat-Behandlung begonnen werden.
Sedierende Eigenschaft der Vormedikation berücksichtigen.
• Die empfohlene monatliche Erhaltungsdosis beträgt 75 mg1,2
• Der Dosierungsbereich richtet sich nach dem klinischen Bild des Patienten.
Einige Patienten können auch von niedrigeren oder höheren Dosen innerhalb des Bereichs von 25 – 150 mg profitieren1,2
1. Fachinformation Xeplion®
2. Gopal S et al. Curr Med Res Opin 2010; 26: 377-87
*Bei der Umstellung von oraler Vorbehandlung wird für die Injektionen 1 und 2 eine Verabreichung in den Deltoidmuskel empfohlen, danach wahlweise deltoidale oder gluteale Injektion.
** Nach der zweiten Dosis können die monatlichen Erhaltungsdosen entweder in den Deltoidmuskel oder in den Glutealmuskel verabreicht werden.
Dosisäquivalenzen: ZypAdhera-Olanzapin
Dosis von oralem Olanzapin
ZypAdhera alle 2 Wochen*
ZypAdhera alle 4 Wochen*
10 mg/die 150 mg 300 mg
15 mg/die 210 mg 405 mg
20 mg/die 300 mg -
*At steady-state.
ZypAdhera SPC
The 300 mg/2-weeks, 405 mg/4-weeks and 150 mg/2-weeks doses were all superior to the 45 mg/4 weeks dose.
300 mg/2-wk vs. 45 mg/4-wk OLZ LAI (log-rank test, p<0.001) 405 mg/4-wk vs. 45 mg/4-wk OLZ LAI (log-rank test, p<0.001) 150 mg/2-wk vs. 45 mg/4-wk OLZ LAI (log-rank test, p=0.006)
Zeit bis zum Rückfall (Tage)
0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140 154 168
Anteil an Patienten
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Oral Olanzapine (n=322) OLZ LAI 300 mg/2 wk (n=140) OLZ LAI 405 mg/4 wk (n=318) OLZ LAI 150 mg/2 wk (n=140) OLZ LAI 45 mg/4 wk (n=144)
Zeit bis zur Exazerbation Olanzapin Depot vs Olanzapin oral (1/2 Jahr)
Adapted from Kane J et al. Am J Psychiatry 2010; 167:181–189
P=0.005 150 mg/2 wk vs. 300 mg/2 wk P=0.004 150 mg/2 wk vs. oral OLZ
Olanzapin Depot Post-Injektion Syndrom
• In klinischen Studien: geringe Zahl an Delirien u/o Sedierung
• Klinische Symptomatik entspricht vielen Ssmptomschilderungen bei oraler Gabe in Überdosis
– Zum Beispiel: Sedierung, Benommenheit, Verwirrtheit, Desorientierung, verwaschene Sprache, altered gait, Schwäche, Bewusstlosigkeit (nicht weckbar) – Aber auch: Unruhe, Aggression, Angst, EPMS, Hypertonie, Krämpfe – Aber kein Abfall im Blutdruck, Herzfrequenz oder Atmung
• Symptomstärke abhängig von der Konzentration
Detke H et al. BMC Psychiatry 2010;10:43.
0 5 10 15 20 25 30
<1 1-3 >3
Auftreten von Post-Injektion Syndrom in klinischen Studien*
Anzahl der Fälle
Stunden nach der Injektion
80% von Post- Injektion Syndrom innerhalb 1 Stunde nach Injektion (n=1)
(n=5) (n=24)
*As of 14 October, 2008; 30 events have occurred in 29 patients.
Adapted from Detke H et al. BMC Psychiatry 2010;10:43.
Nachteile der Depotmedikation
• schlechtere Steuerbarkeit (Überdosierung/Umstellung)
• geringere Substanzauswahl
• „paternalistische“ Behandlungsform
• Scheu vor Injektionen bzw. Risken einer invasiven Applikationsform
Patienten bevorzugen häufig Antipsychotika in Depotform
bevorzugen oral bevorzugen Depot Kombination Keine Präferenz fehlende Angabe
0 50 100 Patienten( %)
Walburn J et al Br. J Psychiatr 2001; 179:300-7 Wistedt, 1997
Jacobsson, 1980
Eastwood, 1997
Pereira, 1997 Hoencamp, 1995
Desai, 1999 *
* mit Ausnahme einer Studie, die Depot-NL mit Risperdal oral verglich und in der 80% der Patienten die orale Behandlung bevorzugten
Dauer- Rezidivprophylaxe
nach 1. schizophrenen Episode ≥ 1 Jahr
> 1 schizophrene Episode ≈2 – 5 Jahre
schweren Krankheitskomplikationen (Suizidversuche, Gewalttaten ….) Dauertherapie
