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Zusammenfassung Teil Ristow
Endokrinologie
- endokrin: Abgabe meist ins Blut, Drüsen haben keinen Ausführgang - exokrin: Abgabe in Körperhohlraum, Drüsen besitzen Ausführgang
- Endokrine Erkrankungen: Schilddrüsenerkrankungen, Diabetes Mellitus (Zuckerkrankheit), Diabetes Insipidus (Wasserruhr), Unterzuckerung, Conn-Syndrom (Überproduktion an Aldosteron), Cushing-Syndrom
(Überproduktion an Cortisol), Morbus Addison (Mangel an Nebennierenrindenhormonen), Adrenogenitales Syndrom (Vermännlichung der primären Geschlechtsmerkmale bei Frauen), Akromegalie (übermässig grosse Gliedmassen -> Überproduktion Wachstumshormone) und Riesenwuchs, Kleinwuchs
(Wachstumshormonmangel), Nebenschilddrüsenerkrankungen, Phäochromozytom, Panhypopituitarismus - Hormon: antreiben, aus dem griechischen; 1905 von Ernest Henry Starling; es gibt aber auch inhibierende
Hormone
- chemisch definierte Signalmoleküle, über extrazelluläre Distanzen wirksam (gebildet an Ort A, wirksam in B) - in spezifischen endokrinen Zellen gebildet und in kleinsten Mengen freigesetzt
- wirken an spezifischen Zielzellen in räumlicher Distanz zum Bildungsort (nicht benachbarte Zellen -> wäre parakrin)
- endokrines System: wirksam über Blutweg
- parakrines System: hormonproduzierende Zelle zu Zielzelle mit Rezeptor benachbart
- autokrines System: hormonproduzierende Zelle und Zielzelle dieselbe (typischerweise Feedback-Hemmung) - allgemeine Funktion von Hormonen: Homöostase, Energiestoffwechsel,
Wachstum und Entwicklung, (Embryonal)entwicklung und Wachstum, Reproduktion, Verhalten
- Tropische Hormone: stimulieren Freisetzung eines anderen Hormons an einem zweiten Ort
- nicht-tropische Hormone: stimulieren zelluläre Funktionen (zB Energiestoffwechsel, Zellteilung, Glukoseaufnahme)
- Regelkreis Schilddrüsenhormone: Hypothalamus -> Hypophyse(-vorderlappen) -
> Schilddrüse
- Geschichte der Endokrinologie:
- Aristoteles: Nachweis Fehlentwicklung kastrierter Kücken - 1620er: William Harvey/“humorale Wirkungen“
- 1830/40er: Berthold-Experimente -> Kastration von männlichen Küken -> wo Hoden vorhanden = Hahn, keine Hoden = Huhn -> Hoden produzieren Hormon für Männlichkeit
- 1902: Entdeckung von Epinephrin (Adrenalin) - 1910/1921: Entdeckung Insulin
- bis 1930: Entdeckung aller Steroidhormone (basieren auf Steroidgrundstruktur, unterscheiden sich in Seitenketten; Geschlechtshormone)
- 1958: Aufklärung der Insulinstruktur
- 1963: Synthese von Insulin (Polypeptid, für viele Behandlungen wichtig) - 1960er: Entwicklung des Radioimmunoassays (RIA, Nobelpreis 1977) - Radioimmunoassays:
- Ziel ist Bestimmung einer Antigenkonzentration in Lösung
- Prinzip: kompetitiver Bindungsassay (Antigen – Antikörper – Bindung) - Erforderlich: „Tracer“ -> radioaktiv markiertes Antigen, definierter Antikörper gegen Antigen
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„Standard“ -> unmarkierte Antigen bekannter Konz. Proben mit unbekannter Antigen- Konz.
- Antikörper chemisch an Oberfläche gebunden, binden spezifisch Antigenprobe ->
Radioaktivitätsbestimmung
- Enzyme-Linked Immuno-Sorbent Assay (ELISA):
- ohne Radioaktivität, stattdessen photometrische Bestimmung eines enzym-vermittelten Farbumschlags - Sandwich-ELISA: ähnlich wie RIA, Antigen wird gemessen, bindet an befestigte Antikörper, binden enzym- gebundene Antikörper, welche Farbe abgeben
- Indirekter ELISA: Antikörper werden gemessen, Antigen an Wand befestigt, bindet Antikörper, bindet an enzym-gebundene Antikörper, welche Farbe abgeben
- Leptin:
- im Fettgewebe gebildet, in Blutkreislauf abgegeben, Funktion im Hypothalamus (Gefühl von ausreichend Fettgewebe = keine Nahrungsaufnahme nötig) - Parabiose-Experiment: zwei Mäuse miteinander vernäht -> Hormone wirken in beiden Mäusen
- ob Maus (Mangel an Leptin) kann Leptin von dünner Maus brauchen - db Maus (Mangel an Rezeptoren, Leptinüberschuss) kann nichts anfangen mit Leptin, normale Maus
verhungert, da Leptinüberschuss vorhanden ist
- ob Maus wird dünner weil Leptinüberschuss wegen db Maus vorhanden ist
- Zentren der hormonellen Regulation:
Hypothalamus, Hypophyse
- …RH -> Releasing Hormon, vorderster Buchstabe gibt Achse an
- …SH -> Stimulatin Hormon, vorderster Buchstabe gibt Zielorgan an
- Hypophyse als Kommandozentrale für die Regulation der Hormonausschüttung
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- Hormone werden meist in biologischen Zyklen ausgeschüttet
- Cortisol: Anstieg in frühen Morgenstunden = Weckreiz; steigender Spiegel steigert Wachheitszustand, langanhaltender Stressmarker, abhängig von Zeitverschiebung -> muss sich daran gewöhnen
- Einteilung nach strukturellen Aspekten:
- Glykoproteine: TSH, Gonadotropine: LH, FSH, betaHCG
- Peptidhormone: Wachstumshormone (GH), Prolaktin, Insulin, ACTH, Calcitonin - Aminosäurederivate: Thyroxin, Trijodthyronin, Adrenalin, Noradrenalin
- Steroidhormone: Estrogene, Gestagene, Androgene, Glucocorticoide, Mineralkortikoide - Einteilung nach Position der Rezeptoren:
- Membranständige Rezeptoren (hydrophile Hormone)
- Intrazelluläre („nukleäre“) Rezeptoren (Hormon kommt über versch. Wege in die Zelle, hydrophobe Hormone)
- Signalübertragung:
- Hydrophile Hormone: regulieren meist Aktivität vorhandener Enzyme = schnelle Regulation in Sekunden/Minuten; Aktivierung unterschiedlicher Stoffwechselwege durch Veränderungen vorhandener Proteine
Bsp: Insulin generiert Signal in Zelle -> Wirkung über second messenger - Ionen-Kanal-modulierende Hormone: Hormon bindet an Kanal, Konformationsänderung = Öffnen des Kanals -> Effekte
Bsp: Acetylcholin bindet an Na+-Kanal, öffnet, Na+ strömt ein = Depolarisation der Zelle -> Effekte auf Wasser- und Elektrolythaushalt - G-Protein-gekoppelte Hormone: Guaninnukleotid-bindende Proteine, die von den extrazellulären Hormonen über deren Rezeptor aktiviert werden; Hormon bindet aussen an Rezeptor, setzen innen G-Proteine frei (second messenger)
Bsp: Adrenalin bindet an Rezeptor und aktiviert Adenylatcyclase -> cAMP (second messenger)
- lipophile Hormone: sind zunächst in der Lage, die Zellwand ohne Rezeptor zu durchdringen, können allerdings erst nach dem Kontakt mit dem
intrazellulären Rezeptor als Signalstoff wirken und nehmen dann Einfluss
auf z.B. die Proteinbiosynthese, durch die dann vermehrt das benötigte Protein/Enzym neu gebildet wird;
v.a. Transkriptionsfaktoren werden so angeschaltet -> initiieren Transkription eines Gens -> Proteine werden über RNA neu gebildet, keine schnellen Reaktionen
- Biosynthese von Steroidhormonen: Progesteron wird aufgespaltet in Geschlechts- und Nichtgeschlechtshormon -> Testosteron
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Schilddrüse
- TSH-Wert: zu hoher Wert -> zu wenig T3 und T4 produziert = Schilddrüsenunterfunktion
Zu wenig TSH -> zuviel T3/T4 vorhanden = Überfunktion - Iodid ist in Natur negativ geladen, durch Enzym wir daraus Iod gemacht
- Tyrosine werden von Phenyalanin gebildet -> Tyrosin ist Grundlage für andere Hormone, kommt in sehr vielen Proteinen vor, aber in geringem Masse
- Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin sind Hormone, wirken aber auch als Neurotransmitter
- L-Phenylalanin -> L-Tyrosin -> L-DOPA -> Dopamin -> Noradrenalin ->
Adrenalin
- T3 ist aktive Form -> T4 muss zuerst überführt werden; Umbau passiert in Zielzelle, T3 induziert Transkription in Zelle, freigesetztes Iod wird recycled
- Schilddrüse:
- Tyrosin wird in Epithelzellen produziert und in Innenraum sezerniert - Zellen können sich gutartig verändern -> Tumorentstehung = autonome Produktion von Hormonen (nicht von oben gesteuert) ->
Schilddrüsenüberfunktion (TSH tief, T3/T4 normal); selten auch bösartige Tumor, produziert keine Hormone
- Iodid wird in oxidierender Reaktion Iodinat, gebunden an Thyroglobulin, Endozytose in Zelle, Vesikel erkennt Zustand und entscheidet, was passiert -> Beladung mit Iod bis
T3 oder T4 vorhanden ist
- täglicher Jodbedarf 150 – 300 µg - Wirkungen von Schilddrüsenhormonen:
- Steigerung von Grundumsatz und
Gesamtstoffwechsel (Energiekonversion des Körpers beeinflusst durch Bewegung, Nahrung) - Förderung von Wachstum und Entwicklung (Mangel: Kretinismus)
- Wirkung auf Nervensystem : Unterversorgung = Apathie, Überversorgung = Reizbarkeit
- Wirkung auf Muskulatur
- aktivierende Wirkung auf Claciumstoffwechsel (zusammen mit andern Proteinen, Vit. D3)
- hemmende Wirkung auf Proteinsynthese
- hemmende Wirkung auf Glykogensynthese (Umsatz gesteigert) - erhöhte Katecholaminempfindlichkeit des Herzens
- molekulare Wirkung an der Zielzelle (Zellkern): T3/T4 in Blut frei und gebunden, gebunden muss frei werden damit es in Zelle kann; T4 muss in Zelle zu T3 abgebaut werden (Deiodase2); T3 bildet Heterodimer mit RXR, bindet an Gen und Transkription erfolgt; Deiodase1: Iod abspalten, in Schilddrüse
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- molekulare Wirkung an der Zielzelle (Mitochondrien): Mitochondrien haben eigenes DNA System, Schilddrüsenhormon erhöht Transkription -> Mitochondrienzahl steigt
- Hormon hat Wirkung im Kern und in Mitochondrien, Beteiligung in Metabolismus
- Wirkung an Zielzelle: Grundumsatz (52%), Arbeits- und Freizeitumsatz (30%), Nährstoffverarbeitung (10%), Verdauung (8%)
- euthyreote (Jodmangel-)Struma:
Vergrösserung der SD, kann sehr gross werden, Volumen bis zu 1
Liter -> kann Luftröhre zudrücken; Behandlung konservativ (nur Jodid, nur T4, Jodid und T4), operativ, Radiojodtherapie
- Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose):
-angeboren -> Kretinismus
- erworben -> primär (autoimmun/Hashimoto-Thyreoiditis, Antikörper gegen TPO, Thyreoglobulin), sekundär (Hypophysen-Insuffizienz), tertiär (Hypothalamus-Insuffizienz)
- Antriebsarmut, Verlangsamung, Depression, Kälteempfindlichkeit, trockene Haut, Ödeme (Myxödem), Obstipation (erschwerte Darmentleerung), Hypercholesterinämie (erhöhter Cholesterinspiegel im Blut), brüchiges Haar, Fertilitätsstörungen
- Therapie: Substitution von T4
- Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose):
- immunogen (Morbus Basedow): TSH-Rezeptor-AK -> Fettgewebe hinter Augen wegen Überfunktion, Augen weden nach aussen gedrückt
- autonom (adenom, multifokal)
- andere (exogen, zentral/ZNS, neoplastisch/Tumor)
- Struma, Unruhe, Tachykardie, Bluthochdruck, Gewichtsverlust, erhöhte Temperatur, Schwitzen, Durchfälle, Muskelschmerzen, Osteoporose, gestörte Glukosetoleranz, Fettleber, Zyklusstörungen
- endokrine Orbitopathie (fast nur bei M. Basedow, Hervortreten der Augen) - Therapie: Thyreostatika (Perchlorate, Thiamazol), Operation, Radiojod
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Nebenniere
- Mineralkortikoide -> Aldosteron ->
Salzhaushalt
- Glucocortikoide -> Cortisol -> Glukose, chronischer Stress
- Sexualhormone -> Vorläufer: DHEA ->
Reproduktion
- Katecholamine -> Nor-/Adrenalin -> akuter Stress
- Produktion von Aldosteron:
- durch Renin-Angiotensin-System reguliert
- zu wenig Na+ im Blut = Verlust über Schwitzen -> Volumenproblem, Renin wird freigesetzt -> führt zu Signalkaskade, Angiotensinogen wird aktiviert (Renin ist Protease, das Angiotensinogen schneidet), weiterprozessiert zu Angiotensin II ->
steigert arterieller Blutdruck, Aldosteron
bewirkt Rückresorption von Na+, Gefässdurchmesser in Muskulatur fällt (Blutdruck steigt, da Gefässe enger werden)
- Hypophyse reguliert Aufnahme von Wasser, Wasserfreisetzung durch Aldosteron inhibiert, Angiotensin II Freisetzung in Lunge - Versagen im Aldosteron-System kann schwerwiegende Folgen
haben
- Antidiuretisches Hormon reduziert Harnbildung
- Produktion von Aldosteron in der Zona Glomerulosa: Angiotensin bindet an Rezeptor, produziert IP3 (second messenger), setzt Ca2+
frei aus ER, Aldosteronbiosynthese gesteigert, Freisetzung ist schnell reguliert
- es gibt zwei versch. Rezeptoren -> zwei Antworten: akute Antwort
= akute Blutdrucksteigerung
- Hyperaldosteronismus: Conn-Syndrom
- Überproduktion von Aldosteron, Ursache ist meist gutartiger Nebennierenrindentumor
- Folgen: Natrium-Retention (Na+ im Serum steigt), Wasserretention -> Bluthochdruck, gesteigerte Kaliumexkretion (K+ im Serum fällt), Aldosteron im Serum erhöht, Renin im Serum erniedrigt
- Behandlung akut: Aldactone (Aldosteron-Antagonist), kochsalzarme Kost, Kaliumsubstitution, dann chirurgische Entfernung des Tumors
- Corticotrope Achse (Cortico = Rinde):
- Hypothalamus -> CRH; Hypophyse -> ACTH; Zielorgan -> Nebennierenrinde; Effekt -> Ausschüttung von Cortisol (und Aldosteron -> über andere Mechanismen gesteuert)
- durch ACTH stimulierte Synthese von Cortisol:
- über G-Protein Aktivierung, cAMP Anstieg, Protein Kinase A Aktivierung, spaltet aus Lipoprotein freies Cholesterin ab, Transport in Mitochondrium, Synthese von Cortisol; Cholesterin kommt aus Blut (LDL – low- density-lipoprotein), bindet an Rezeptor und wird abgespaltet
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- hauptsächliche Wirkungen der Glucocorticoide:
Funktion, Organ Wirkung
Zentrale Wirkung Einfluss auf das Gehirn mit Veränderung des Verhaltensmusters Hypothalamus Negative Rückkopplung mit der ACTH-Sekretion
Differenzierung Einfluss auf die Organentwicklung in der Fetalperiode sowie auf die allg.
Embryonalentwicklung nach Metabolisierung zu fötalen Östrogenen
Stoffwechsel Spez. Stimulation von Enzymsystemen in der Leber und anderen Organen; z.B. Förderung der Gluconeogenese aus Aminosäuren sowie der Glycogensynthese; Erhöhung der Konzentrationen von Glucose, Aminosäuren, freien Fettsäuren und Harnstoff im Blut (diabetogene Wirkung, negative Stickstoffbilanz)
Gegenspieler des Insulins, Cortisol braucht aber länger für die Freisetzung Peripheres
Gewebe
Hemmung der Synthese von Nucleinsäuren und Proteinen (in Muskulatur, Haut und dem gesamten lymphatischen System); verminderte Glucoseverwertung, erhöhte Lipolyse;
Blockade der Bildung einiger Cytokine
Fettumlagerung und Speicherung in Bauchregion statt Oberschenkel und Oberarm Membranen Stabilisierung von Membranen und Liposomen
- Wirkung der Glucocorticoide auf den Metabolismus und auf spezifische Enzymspiegel in der Leber:
- verstärkte Gluconeogenese, versch. Abbauwege werden aktiviert, vermehrter
Eiweissabbau, Glucosespiegel im Blut steigt, cAMP-Spiegel sinkt -> Glucogensynthese - physiologische und pathologische
Regelkreise bei der Glucocorticoidsynthese:
1) normal
2) Morbus Addison: nicht ausreichend Cortisol, ausreichend ACTH ->
Cortisolspiegel erniedrigt, primäre Unterfunktion 3) Morbus Cushing: Cortisol überproduziert durch Tumor in Hypophysenvorderlappen, hormonelles Problem, ACTH auch überproduziert
4) Nebennierentumor, primäres
Cushingsyndrom: Cortisol überproduziert, Tumor in Nebennierenrinde, Feedbackinhibierung, CRF und ACTH regulieren Cortisolfreisetzung nicht mehr
5) sekundäres Cushingsyndrom: anderes Gewebe (Krebsgewebe, undifferenziert) produziert Hormone, in diesem Fall ACTH, stimuliert Cortisolfreisetzung; sekundär, da ausserhalb der Nebennierenrinde
6) exogene Corticoidzufuhr: Cortisoleinnahme über Tabletten, Cortisolsynthese gehemmt durch weniger ACTH
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- Nebenwirkungen einer Therapie: Unterdrückung der eigenen Glucocorticoidproduktion über negative Rückkopplung, Cushing Syndrom, Ulcus ventriculi (Magengeschwür), Ödeme, Hypertonie, Steroidakne, Steroiddiabetes, Steroidkatarakt (Trübung der Augenlinse), Myopathie, Osteoporose, erhöhtes Infarktrisiko, Übergewicht
- Andreno-genitales Syndrom AGS: erbliche Fehlfunktion der Cortisolbiosynthese, Blutspiegel zu niedrig - Addison-Krankheit -> pathologisch erniedrigte Nebennierenrindenfunktion:
- Mangel von Gluco- und Mineralokortikoiden, sowie Geschlechtshormonen
- Ursache: meist Autoimmunkrankheit, seltener Infektionen, Operationen; auch plötzliches Beenden einer Steroid-Medikation
- Symptome: Müdigkeit, Gewichtsverlust, Bräunung der Haut (MSH), Muskelschwäche, Blutdruckabfall, Na+ &
Blutglukose erniedrigt, K+ erhöht, Androgene vermindert
- Behandlung: lebenslange Substitution von Hydrocortison und Mineralocorticoid, erhöhter Bedarf bei Stress- Situationen, regelmässe Mahlzeiten, Notfallausweis, Notfallinjektor für Hydrocortison
- Morbus Cushing:
- pathologisch gesteigerte Glucocorticoidsynthese
- Symptome: dicke Arme und Beine im jungen Alter, dünne Arme und Beine bei Männern, Schwangerschaftsstreifen (auch bei Männern)
- Modell für entzündungshemmende Wirkung von Glucocorticoiden:
- Entzündung durch Transkriptionsfaktoren induziert (NFkB), GLucocorticoidrezeptor (GR) kann NFkB binden und von DNA lösen, Gene die Entzündung hervorrufen werden inhibiert ->
Transrepression
- NFkB ist aber auch für körpereigene Immunantwort wichtig ->
wird auch inhibiert
- Aldosteron bindet an intrazellulären Mineralocorticoid-Rezeptor (MR), Cortisol bindet ebenfalls an intrazellulären MR ->
unerwünschte Folgen: Aldosteron-Wirkung von Cortisol (Bluthochdruck etc.)
- biologische Antwort: massive Expression der 11β-Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase in Tubuluszellen der Niere -> verändert Cortisol zu Cortisone, dass es fast nicht mehr an MR bindet
- Nebennierenmark:
- Wirkung von Noradrenalin:
- AP kommt an
- Depolarisation öffnet Ca2+-Kanäle
- Ca2+-Influx fördert Exozytose von synaptischen Vesikeln - Norephrine bindet an adrenerge Rezeptoren an der Zielzelle - Aktivität endet, wenn Norephrin von der Synapse
wegdiffundiert
- Norephrin wird ins Axon zurücktransportiert
- kann in Vesikeln gespeichert werden um wieder freigesetzt zu werden - ist metabolisiert von Monoamin Oxidase
- Wirkung von Katecholaminen (Adrenalin, Noradrenalin): Pupillen erweitern sich; Blutgefässe der Haut,
Skelettmuskulatur, Gehirn und Eingeweide ziehen sich zusammen; Schweissbildung verstärkt sich, Bronchien dehnen sich aus; Herzschlagrate wird erhöht; Körperbehaarung richtet sich auf; durch Adrenalinausschüttung erhöhter Blutzucker, Blutdruck und Herzschlag; Verringerung der Ausschüttung von Verdauungsflüssigkeiten;
Verdauungstrakt verlangsam die Peristaltik; Zuckerausschüttung der Leber; exokrine Ausschüttungen aus dem Pankreas werden verringert; Harnblase entspannt sich
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- Phäochromozyten:
- Überproduktion von Adrenalin oder Noradrenalin durch gutartigen Tumor des Nebennierenmarks - Symptome: extremer Bluthochdruck, pochender Herzschlag, Kopfschmerzen, Schweissausbrüche, Sehstörungen, Verstopfungen, Harnverhalt
- Behandlung: chirurgische Entfernung des Tumors, zuvor alpha-/beta-Blocker
Endokrines Pankreas
- endorkines Organ des Pankreas = Langerhans’sche Inseln
- beta-Zellen für Insulinfreisetzung:
- erhöhte Glucose im Blut wird detektiert und via Glykolyse und Citric acid cycle in ATP umgewandelt - ATP schliesst ATP-gesteuerte K+-Kanäle -> weniger K+ fliesst aus der Zelle
- Zelle depolarisiert, Ca2+-Kanäle öffnen sich - Influx löst Freisetzung von Insulinvesikeln frei - freigesetztes Insulin bewirkt, dass Glucose aus dem Blut in Gewebe aufgenommen wird
- Stimulatoren der Insulinsekretion:
- Anstieg von Blutglucose, Aminosäuren, freien Fettsäuren, Ketonkörpern
- Hormone: Gastroinhibitorisches Peptid, Glucagon, Gastrin, Cholecystokinin, Sekretin, Vasoaktives Intestinalpeptid, Epinephrin (βRezeptor) - parasympathisches Nervensystem - Inhibitoren der Insulinsekretion:
- Erniedrigte Glucose, Aminosäuren, freie Fettsäuren - Hormone: Somatostatin, Epinephrin (αRezeptor)
- bi-phasische Insulinfreisetzung: Insulin-Sekretion bei erstem Anstieg von Glucose und bei Höhepunkt von Glucose nochmals - Insulinsynthese:
- Signalsequenz, Kette B, Kette C, Kette A = Preproinsulin - Signalsequenz weg = Proinsulin
- Kette C weg = Insulin -Insulinwirkung:
- Zielorgane: Leber (Glycogensynthese gesteigert,
Gluconeogenese&Glycogenolyse blockiert), (Skelett-)Muskel (GLukoseaufnahme&Oxidation, Glycogensynthese gesteigert), Fettgewebe (Glucoseaufnahme und Lipogenese gesteigert), Gehirn (Regulation von Appetit und Nahrungsaufnahme), gesteigerte Proteinsynthese
- Tumore: gesteigertes Wachstum
- Glukosetransporter: GLUT2 -> Leber, Beta-Zellen; GLUT3 -> Gehirn; GLUT4 -> Muskel, Fett, weitere
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Ageing
- Altern: erhöhte Verminderung der physiologischen Funktionen mit dem Alter; charakterisiert durch eine exponentiell ansteigende alters-spezifische Sterberate und einem verminderten
reproduktiven Output
- Seneszenz: technische Form für den Prozess des Alterns
- Lebensspanne: maximale Lebensjahre, scheint Spezies- spezifisch zu sein; maximale Lebensspanne des Menschen ist
~122 Jahre (Jeanne Calment)
- Bakterien altern nicht, Hydra scheinen nicht zu altern; andere Spezies altern sehr lange: Rockfisch 200+ Jahre (unklar ob sie altern), Sequoiabaum 2000+ Jahre, Borstenkiefer 4000+ Jahre
- Lebenserwartung: Lebensjahre, die ein Individuum erwarten kann, charakteristisch für spezifische Population - Lebensspanne kaum geändert in letzten 100000 Jahren, Lebenserwartung aber fast verdoppelt im letzten Jahrhundert
- Todesursachen:
- Herzkrankheiten, Krebs, Schlag und Cerebrovaskuläre Krankheiten (1-3 ~60%), chronische Atemkrankheiten, Unfälle, Diabetes (Grundlage für andere Krankheiten) etc.
- Mechanismus des Alterns:
- Evolutionär:
- wieso altern wir? -> Erbmaterial muss weitergegeben werden, je länger ein Organismus lebt, desto schwieriger ist es, sich an Umwelteinflüsse anzupassen; verminderte Verfügbarkeit von Ressourcen -> nicht mehr fortpflanzungsfähig, Organismus soll nicht mehr weiterleben können, da er nichts mehr bringt - Physiologisch:
- programmierte Theorie des Alterns: intrinsisches Programm, läuft einfach ab
- stochastische (Schadensbasierte) Theorie des Alterns: je mehr Schädigung, desto mehr Alterung
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- Telomere und Altern:
- Telomere sind wiederholende DNA Sequenzen und am Ende der Chromosomen
- verkürzen sich bei jeder Teilung um etwa 50-150 Basenpaare, weil Polymerase die Enden der linearen DNA nicht replizieren kann
- Seneszenz: Telomer hat bestimmte Länge verloren, hört auf zu wachsen, Zelle lebt weiter, teilungsunfähig (Bsp.: Hautzelle) - Telomerase ist ein Enzym, das verkürzte Telomere reparieren
kann
- somatische Zellen haben sehr kleine Telomeraseaktivität
- keine Korrelation zwischen Telomerlänge und Lebensspanne, keine Korrelation zwischen Telomerlänge und Alter einer Person
- replikative Seneszenz ist ein Tumorblocker:
- Fibroblasten in Zellkulturen machen nur limitierte Zahl von Zellteilungen -> Hayflick Limit
- angetrieben durch verschiedene Belastung: Verlust der Telomere, DNA Beschädigung und Aktivierung von DNA-Beschädigungs-Antwort, De-Repression von Cyclin-abhängigen Kinase Inhibitoren
- Stammzellentheorie des Alterns:
- Alterungsprozess ist Resultat des Unvermögens verschiedener Stammzellen, Gewebe eines Organismus zu ergänzen/nachzufüllen
- konkurrierende Systeme, die Alterung aufhalten und Alterung vorantreiben
- Metabolismus korreliert mit Lebenserwartung -> Stoffwechsel niedrig halten = erhöhte Lebenserwartung - Rate-of-living-Hypothese: Tiere mit hohem Herzschlag leben kurz und umgekehrt -> bisschen weit hergeholt,
kein direkter Zusammenhang
- free radical theory of aging: bei metabolischen Prozessen entstehen freie Radikale -> reagieren mit DNA, Lipiden, Proteinen und oxidieren diese -> führt zu Funktionsverlust und Alterung
- zwei Probleme: Aerober Sport generiert viele Radikale ist aber ohne Zweifel lebensverlängernd;
Antioxidantien sind komplett wirkungslos, halten Alterung und Krankheiten nicht auf - Modellorganismen für Alterungsuntersuchungen: Hefe, Fadenwurm, Maus, Fruchtfliege
- Fibroblasten: Zellteilungen bis Seneszenz erreicht
- Hefe: wie viele Generationen können noch generiert werden -> bei genetischen Modifikationen kann diese Rate sinken; dauert lange und braucht viel Zeit
- Fadenwurm: gibt Mutanten für alles, viele Pathways anschaubar - Fruchtfliege: eingeschränktes Kreislaufsystem
- Maus: Lebenserwartung ist 3 Jahre oder länger -> teilweise zu lang - Hefe in Alterungsuntersuchungen:
- Replikative Lebensspanne: Nummer an Tochterzellen, die eine Mutter vor der Seneszenz produziert ->
Model für mitotisch aktive Zelltypen
- chronologische Lebensspanne: Zeit, die eine Hefenzelle unter nicht-proliferierenden Konditionen überlebt -
> Model für post-mitotische Zelltypen
- Wachstumshormone spielen eine Rolle in Altern und Langlebigkeit - zu wenig Wachstumshormone = langes Leben
- zu viel Wachstumshormone = kurzes Leben - Laron Syndrom:
- autosomal rezessive Krankheit, Unempfindlich für Wachstumshormone wegen verändertem Rezeptor - abnormal kleine Statur
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- 2011 wurde reportiert, dass Leute mit diesem Syndrom in einem ecuadorianischen Dorf Krebs- und Diabetesresistent sind und irgendwie geschützt gegen Altern - Insulinrezeptor wichtig für Langlebigkeit -> Mutation erhöht Lebensspanne
- Mäuse ohne Insulinrezeptor leben länger -Kalorienrestriktion:
- McKay Experiment:
- Mäuse mit limitierte Kaloriendiät, reich an Vitaminen und Mineralien -> limitierte Tiere lebten länger
- Experiment mit Rhesusaffen: Kontrollaffen bekamen irgendwann alle Diabetes, Tiere auf Diät nicht, nicht wirklich Folgen auf das Alter
- erniedrigtes Plasmaglucosespiegel und IGF-1 Level (Insulin); Schutz vor Autoimmunkrankheiten; erhöhtes Level an Apoptose bei Tumoren; reduzierte Angiogenese (wichtig bei Tumorwachstum); verzögertes Einsetzen von alters-bedingten Krankheiten
- Erklärungen dafür: reduzierte oxidative Zerstörung; herunterregulieren der GH/IGF-1 Achse; tiefer Stresslevel
- mTOR Pathway:
- inhibiert durch Rapamycin, Pathway wichtig für Steuerung von Zellwachstum
- Inhibierung von mTOR = Lebensverlängerung - Sirtuin Aktivität:
- modifizieren Enzyme und Proteine
- Deacetylase -> trennen Acetylgruppen von Proteinen - keinen gigantischen Effekt auf verlängerte Lebenserwartung - physisches Training:
- Training hat Zusammenhang mit Mortalität
- fördert metabolische Gesundheit durch erhöhter oxidativer Stress - oxidativer Stress:
- Mitohormesis: Aktivierung von Mitochondrien führt zu Vermehrung von freien Radikalen in Zelle -> Aktivierung der zelleigenen Abwehr gegen Sauerstoffradikale
- Progeria:
- Krankheit mit frühzeitigem Altern
- Hutchinson-Gilford Progeria Syndrom: autosomal dominant/rezessiv, Mutation im Lamin A Gen (LMNA) - Lamin ist Strukturprotein in der Nuklear Lamina, Proteinnetzwerk unter der inneren nuklearen Membran, determiniert nukleare Form und Grösse
- Kleinwüchsig, Haarverlust, grosser Kopf, koronare Arterienerkrankungen, steife Gelenke
