Archiv "Neugeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselkrankheiten" (12.09.1984)

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DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Aktuelle Medizin

Zur Fortbildung

Neugeborenen-Screening auf angeborene

Stoffwechselkrankheiten

Präventivmedizinisch und sozialpädiatrisch relevante Früherkennungs-Untersuchungen*)

Peter Clemens

Aus der Universitäts-Kinder- und -Poliklinik (Ärztlicher Direktor der Kinderklinik:

Professor Dr. med. Franz-Josef Schulte;

Leiter der Poliklinik: Professor Dr. med. Rolf Grüttner) Universitäts-Krankenhaus Eppendorf, Hamburg

Bei jedem Neugeborenen werden am fünften Lebenstag einige Tropfen Fersenblut entnommen zur Screening- Untersuchung auf Hypo- thyreose und angeborene Stoffwechselkrankheiten wie Phenylketonurie, in manchen Bundesländern auch Galak- tosämie, Ahornsirupkrankheit und Homozystinurie. Die Früherkennung dieser .Erkran- kungen ist präventivmedizi- nisch und sozialpädiatrisch relevant, da nur ein früher Therapiebeginn die Chance einer normalen Entwicklung bietet. Bei einem normabwei- chenden Screeningergebnis ist das Vorliegen einer der genannten Krankheiten jedoch noch keineswegs sicher, vielmehr ist zunächst eine Reihe von differentialdia- gnostischen Überlegungen notwendig.

Z

unehmend häufiger kommt es zu früheren Entlassungen aus der Geburtsklinik, und auch die Hausgeburten nehmen ständig zu. Das hat zur Folge, daß sich der niedergelassene Kinder- arzt oder auch der praktische Arzt immer mehr den Aufgaben des Neugeborenen-Screenings ge- genübersieht, das normalerweise in der Klinik durchgeführt wird.

Auch der niedergelassene Arzt sollte daher mit dem Neugebore- nen-Screening vertraut sein, mit der Probenentnahme und der Be- wertung der Untersuchungser- gebnisse; außerdem sollte er eine Vorstellung von der weiteren Dia- gnostik haben, die sich aus einem normabweichenden Screening- befund ergibt.

1. Pathophysiologie und klinische Bedeutung der angeborenen

Stoffwechselkrankheiten

Das Ziel des Neugeborenen- Screenings auf angeborene Stoff-

wechselkrankheiten ist die Früh- erkennung von Phenylketonurie (etwa 1 auf 7000 Kinder [1, 8, 10**)]), Galaktosämie (etwa 1 auf 50 000 [8]), Ahornsirupkrankheit (etwa 1 auf 200 000 [8]) sowie von Homozystinurie (etwa

1

auf 200 000 [12]).

1.1 Phenylketonurie

Phenylalanin wird

normalerweise durch die Phenylalaninhydroxyla- se umgewandelt zu Tyrosin. An dieser enzymatischen Reaktion ist Tetrahydrobiopterin als Kofaktor beteiligt. Tyrosin wird teilweise umgebaut zu dem Pigmentstoff Melanin. Bei einem Fehlen der Phenylalaninhydroxylase staut sich das Phenylalanin stark an, teilweise erfolgt eine Metabolisie- rung zu Phenylbrenztraubensäure

— es kommt zur Phenylketonurie.

*) Mit Unterstützung des Bundesministeriums für Forschung und Technologie — PKE 20

*") Die in Klammern stehenden Ziffern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks.

Ausgabe A 81. Jahrgang Heft 37 vom 12. September 1984 (35) 2625

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Phenylalanin-Erhöhung Erkrankungen und Zustände Bemerkungen

Bei einer Phenylalanin-Zufuhr mit 180 mg/kg die über drei Tage Anstieg des Serum-Phe-

nylalanins über 15 mg/dl; sinnvoll reproduzierbar kann dieser Test erst nach dem 4. Le- bensmonat durchgeführt werden.

Therapie mit phenylalaninar- mer Diät notwendig

Phenylketonurie

Bei einer Phenylalanin-Zufuhr mit 180 mg/kg die über drei Tage Anstieg des Serum-Phe- nylalanins nicht über 15mg/d1.

Therapie mit phenylalaninar- mer Diät bei Werten unter 10 mg/dl sicher nicht notwendig, bei Werten zwischen 10 und 15 mg/dl umstritten

Benigne persistierende Hyperphenylalaninämie

Transitorische

Hyperphenylalaninämie

Extrem selten. Spontane Normalisierung der Phenylala- ninwerte bis zum Alter von 4-12 Monaten

Störung im Stoffwechsel des Kofaktors der Phenylalanin- Hydroxylase, des Tetrahydro- biopterin (THB)

Auf THB-Gabe 7,5 mg/kg erfolgt binnen weniger Stunden ein drastischer Abfall des Se- rum-Phenylalanins. Abnorme Werte für Biopterin bzw.

Neopterin im Urin.

Therapie mit THB und anderen Medikamenten notwendig Hohe Eiweißzufuhr/

Aminosäuren-lnfusion Postnatale

Adaptationsstörung Hyperphenylalaninämie der Mutter

Unreife des für die Phenylala- nin-Eliminierung notwendigen Enzymsystems

Aminosäurenchromatogra- phisch vor allem Tyrosin, weniger auch Phenylalanin er- höht

Tyrosinämie

Tabelle 1: Ursachen für eine Phenylalanin-Erhöhung (2, 3) Neugeborenen-Screening

Leitsymptome einer nicht in den ersten zwei Lebensmonaten be- handelten Phenylketonurie sind Pigmentarmut und mentale Be- hinderung. Die psychomotorische Behinderung wird klinisch ab dem zweiten Trimenon deutlich.

1.2 Galaktosämie

Laktose wird abgebaut zu Gluko- se und Galaktose. Letztere wird durch die Galaktokinase umgewandelt zu Galaktose-1-Phosphat, dieses wird durch die Galaktose- 1-Phosphat-Uridyl-Transferase weiter metabolisiert.

Eine Erhöhung des Galaktokina- sespiegels kann bedingt sein durch einen Defekt der Galaktoki- nase oder einen Defekt der Galak- tose-1-Phosphat-Uridyl-Transfera- se. Bei ersterem Defekt ist nur der Galaktoseserumspiegel erhöht, bei letzterem Defekt, der klassi- schen Galaktosämie, außerdem der Galaktose-1-Phosphat-Spie- gel (meßbar in den Erythrozyten).

Bei einer unbehandelten Galak- tosämie führen die erhöhten Ga- laktosespiegel zu einer Katarakt- bildung ab dem ersten bis zwölf- ten Lebensmonat, erhöhte Galak- tose-1-Phosphat-Spiegel führen zu Leberschädigung und Hirn- schädigung. Die Patienten mit einem Galaktose-1-Phosphat-Uri- dyl-Transferase-Mangel zeigen einige Tage nach Beginn der Milch- zufuhr Erbrechen, Durchfall und Gedeihstörung, darüber hinaus Ic- terus gravis und/oder prolongatus und eine allmählich deutliche psy- chomentale Beeinträchtigung.

1.3 Ahornsirupkrankheit

Die drei verzweigtkettigen Amino- säuren Leuzin, Isoleuzin und Valin werden zunächst in Alphaketo- säuren umgewandelt und dann (mit Vitamin B1 als Kofaktor) weiter abgebaut. Ein Fehlen des Al- phaketosäuren-abbauenden En- zyms führt zu einer Erhöhung des Spiegels von Leuzin, ferner auch

2626 (36) Heft 37 vom 12. September 1984 81. Jahrgang Ausgabe A

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DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Neugeborenen-Scre~ning

Screeningwert

t

f

^Screening-

^... ^~

THB-Test-Gabe Regelmäßige

kontrolle Phenylalanin-

~bis 6 md/dl ~Kein Kontrollen

(80%) ^~^Normal Phenylalalinin- (wöchentlich

~ ^(>^90%⁾ ^Abfall,

-

wahrscheinlich: Phenylalanin jährlich),

.,. Aminosäuren-Infusion/ @Noch unter solange

hohe erhöht,aber - 10 mg/dl > 2 mg/dl

Eiweißzufuhr deutlich _~Ben_i_gne

oder: rückläufig Hyperphenyl

.,. Passagere alaninämie

Adaptationsstörung @ Gleichhoch _- persistierend

oder höher oder

@6-8 mg/dl

IL

Phenylalanin

transitorisch

~

I ._

@Kein Lebenslang

wahrscheinlich:

.,. Benigne ~ quantitativ

I ._

Phenylalanin- phenylalaninarme

persistierende (außerdem Abfall,

...

^Diät.

Hyperphenylalaninämie Screening Phenylalanin ^~Einstellungsziel

oder (selten): kontrolle) über 1-8

.,. Transitorische 15 mg/dl mg/dl.

Hyperphenylalaninämie ~Normal (> 90%) (bis 1 Jahr)

@Erhöht, _r-

+

Phenylketonurie

@ über 8 mg/dl

-

^aber

~ . . rückläufig

0

Phenylalanin- Lebenslang

wahrschemlich Abfall Medikation

Phenylketonurie @ Gleichhoch ~ ^~mit Tetrahydro-

oder

-

^Kofaktor- ^biopterin

höher Mangel u. a.

Darstellung 1: Flußdiagramm zur Bearbeitung eines erhöhten Phenylalanin-Spiegels

Screeningwert j Screeningkontrolle

,.

Enzymbestimmung

~Antibiotikum am Tag der ~Normal in Erythrozyten zur

Screeningabnahme? Lokalisation

~ ^@erh^öht ^t-- des Enzymdefekts

wahrscheinlich Artefakt (Galaktose-1-

~

I .-

^Phosphat-

Jetzt nicht mehr Antibiotika? Galaktose Uridyl-

Jetzt immer noch Antibiotika?

~

^{im Serum} Transferase-

@Kein Antibiotikum,

quantitativ Mangel?

(evtl. außerdem Galaktokinase-

keine klinischen Symptome Screeningkontrolle) Mangel?)

(> 60%)

l

^~Normal

wahrscheinlich: und

- passagere Adaptationsstörung @erhöht _t--- oder lokales

Desinfektionsmittel lebenslang

oder (selten): Bis zur Klärung

I:-

^galaktose-

- Galaktokinase-Mangel galaktosefreie freie

Diät Diät

@Erbrechen? Durchfall? Schwerer Ikterus? Gedeihstörung? (< 10%)

~ wahrscheinlich Galaktose-1-Phosphat- Uridyi-Transferase-Mangel

Darstellung 2: Flußdiagramm zur Bearbeitung eines erhöhten Galaktose-Spiegels. (Die Galaktose-Serum-Bestimmung ist - m1t dem entsprechenden Testk1t- ebenso einfach wie die Glukose-Serum-Bestimmung.)

Ausgabe A 81. Jahrgang Heft 37 vom 12. September 1984 (41) 2627

(4)

Neugeborenen-Screening

Screeningwert

i

Leuzin quantitativ Lebenslang

(außerdem Screeningkontrolle) .... Leuzin-

@über 10 mg/dl lsoleuzin-

oder @Normal Valin-arme

5-10 mg/dl und Diät

Trinkschwäche/ @Erhöht zusammen mit (oder

Erbrechen/ lsoleuzin und Valin selten:

Letharg ie/U ri ngeruch ~ ^Vitam^{in B,)}

~ Ahornsirupkrankheit

wahrschein I ich

Ahornsirupkrankheit

..

Bis zur Klärung aminosäurenfreie

@5-10 mg/dl ohne Diät, evtl. Dialyse, klinische Symptome Austausch-Transfusion oder unter 5 mg/dl

(> 90%)

~

...

Screeningkontrolle

I . -

wahrscheinlich: ^II"'

- Aminosäuren- @Normal(> 90%)

Infusion/hohe

Eiweißzufuhr ®Noch erhöht,

oder: aber deutlich rückläufig ^{f - -}

- Passagere

Adaptatio nsstö ru ng (S)Gieichhoch oder höher

Darstellung 3: Flußdiagramm zur Bearbeitung eines erhöhten Leuzin-Spiegels

Screeningwert

i ....

II"' Screeningkontrolle Lebenslang

@Bis 5 mg/dl (> 80%) @Normal(> 90%)

Vitamin B₆ oder

l

^methionin-

wahrscheinlich: @Noch erhöht, arme

~ Aminosäuren- aber deutlich rückläufig Diät mit

Infusion I hohe Zystin-

Eiweißzufuhr (S)Gieichhoch oder höher Zulage

~ sekundär-hepatogen bei schwerer allgemeiner

Lebererkrankung Methionin quantitativ

...

~ Passagere (außerdem Screeningkontrolle)

Adaptationsstörung

@Normal (> 90%)

@über 5 mg/dl

®Erhöht, zusammen

~ Homozystinurie? mit anderen Aminosäuren, insbesondere Tyrosin sekundär-hepatogen ~

0

Erhöht, Zystinl Homozystinf

~ Homozystinurie

Darstellung 4: Flußdiagramm zur Bearbeitung eines erhöhten Methionin-Spiegels

2628 (42) Heft 37 vom 12. September 1984 81. Jahrgang Ausgabe A

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Hohe Eiweißzufuhr/

Aminosäuren-Infusion

Unreife des für die Leuzin-Eli- minierung notwendigen En- zymsystems

Postnatale

Adaptationsstörung

Leuzin-Erhöhung

Erkrankungen und Zustände Bemerkungen

Anstieg von Leuzin, Isoleuzin und Valin und der zugehöri- gen Alphaketosäuren infolge Dekarboxylierungsdefekt im Stoffwechsel der drei verzweigtkettigen Aminosäuren Ahornsirupkrankheit

Anstieg von Leuzin und Isoleu- zin infolge Transaminierungs- defekt im Stoffwechsel von Leuzin und Isoleuzin Leuzin-Isoleuzinämie

Antibiotische Therapie Keimwachstumshemmung im Test durch Antibiotikum statt durch Galaktose

Galaktose-Erhöhung Erkrankungen und Zustände Bemerkungen Klassische Galaktosämie

durch Galaktose-1-Phosphat- Uridyl-Transferase-Mangel (oder — selten — durch funktio- nell insuffizientes lsoenzym)

Galaktose-Anstieg infolge En- zymdefekt im Galaktose-Stoff- wechsel

Galaktokinasemangel- Galaktosämie

UDP-Galaktose-4-Epimerase- Mangel in den Erythrozyten

Galaktose-1-Phosphat in den Erythrozyten erhöht (wird im Galaktose-Screeningtest aus Vollblut eventuell mitgemes- sen), Galaktose im Serum nicht erhöht. In der Regel keine klinischen Symptome und keine Therapie erforderlich.

Postnatale Adaptationsstörung Unreife des für die Galaktose- Eliminierung notwendigen En- zymsystems

Tabelle 2: Ursachen für eine Galaktose-Erhöhung (4, 9, 15)

Tabelle 3: Ursachen für eine Leuzin-Erhöhung (9, 11)

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

derjenigen von Isoleuzin und Va- lin: Ahornsirupkrankheit.

Patienten mit einer Ahornsirup- krankheit zeigen etwa ab dem fünften Lebenstag Trinkschwä- che, Erbrechen, Lethargie und einen Uringeruch nach Ahornsirup (ähnlich dem Geruch von Lakritz, Maggi, verbranntem Zucker).

1.4 Homozystinurie

Methionin wird nach einigen Stoffwechselschritten zunächst umgewandelt in Homozystin, dies wird mit Hilfe der Zystathionin-Be- ta-Synthetase (mit Vitamin B6 als Kofaktor) weiter umgewandelt zu Zystin und dann weiter abgebaut.

Bei einem Mangel der Zystathio- nin-Beta-Synthetase steigen die Spiegel von Methionin und Homo- zystin und sinkt der Zystinspiegel:

Klassische Homozystinurie.

Eine unbehandelte Homozystin- urie führt zu einer psychomotori- schen Behinderung (ab einem Al- ter von ungefähr sechs Monaten), zu Hochwuchs, zu Langgliedrig- keit und zu Linsenluxation (letzte- res ab dem Alter von ungefähr sechs Jahren) und eventuell zu Thromboembolien.

2. Bestimmungsmethoden Die am 5. Lebenstag kapillar ent- nommenen Tropfen Fersenblut werden auf eine Filterpapierkarte aufgetropft und per Post an eine Neugeborenenscreening-Untersu- chungsstelle gesandt. Dort werden die Spiegel von Phenylalanin, Leuzin und Methionin mit Hilfe des mikrobiologischen Hemmte- stes nach Guthrie und Susi (5) be- stimmt: Ein blutgetränktes Filter- papierblättchen wird auf spezifi- sche bakteriologische Nährböden aufgebracht, deren Keime sich proportional der Konzentration der jeweils zu testenden Amino- säure vermehren; Wachstumshö- fe bilden sich also nur bei den Blutplättchen mit erhöhtem Ge- halt der betreffenden Aminosäu- Ausgabe A 81. Jahrgang Heft 37 vom 12. September 1984 (45) 2629

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re. Die Galaktose-Bestimmung erfolgt auf einem spezifischen bak- teriologischen Nährboden, des- sen Keime durch Galaktose im Wachstum gehemmt werden und also bei den Blutplättchen mit ho- hem Galaktrose-Gehalt Wachs- tumshemmhöfe zeigen (14, 18).

3. Bewertung

Die Normalwerte beim gesunden Neugeborenen liegen für Phenyl- alanin unter 2 mg/dl bzw. unter 4 mg/dl (Festlegung von Labor zu Labor verschieden), Galaktose unter 10 mg/dl, Leuzin unter 2 mg/ dl, Methionin unter 1 mg/dl.

Erkrankungen und Zustände, die einen erhöhten Screeningwert verursachen können, sind in den Tabellen 1 bis 4 aufgeführt (2, 3, 4, 9, 11, 15). Zur Bearbeitung erhöh- ter Screeningwerte haben wir Flußdiagramme erarbeitet, die wir in den Darstellungen 1 bis 4 vor- stellen.

Falsch-negative Testergebnisse sind in folgenden Fällen möglich (3):

~ Abnahme des Screeningtests wesentlich früher als am fünften Lebenstag (dadurch bis zum Test zu geringe Zufuhr an Phenylala- nin, Leuzin bzw. Methionin).

~Unzureichende Durchtränkung der Filterpapierkarte.

~Ernährung mit reiner Glukose- Elektrolyt-lnfusion oder Erbre- chen in den ersten Lebenstagen (unzureichende Aufnahme von Phenylalanin, Galaktose, Leuzin bzw. Methionin).

~ Milchfreie Ernährung (keine Galaktosezufu h r).

~ Homozystinurie-Patienten mit in den ersten Lebenswochen noch normalem Methionin-Spie- gel {1, 8,13, 16).

~ Antibiotikum-Gehalt des Blut- plättchens. ln diesem Fall kann

Methionin-Erhöhung

Erkrankungen und Zustände Homozystinurie

Hepatischer Methionin- Adenosyi-Transferase-Mangel

Schwere allgemeine Lebererkrankung

Hohe Eiweißzufuhr/

Aminosäuren-lnfusion Postnatale

Adaptionsstörung

Bemerkungen

Methionin- und Homozystin- Spiegelanstieg infolge Defekt im Methionin-Homozystinstoff- wechsel

Extrahepatische Methionin- Adenosyi-Transferase nicht be- troffen. Homozystin-Spiegel normal. Keine klinischen Symptome. Keine Therapie erforderlich

Störung des Proteinaufbaus in der Leber und (sekundärer) Mangel der Methionin-abbauenden Leberenzyme

Unreife des für die Methionin- Eiiminierung notwendigen Enzymsystems

Tabelle 4: Ursachen für eine Methionin-Erhöhung (9, 12) trotz erhöhten Aminosäurenge-

halts das Bakterienwachstum aus- bleiben. Dies ist jedoch bei länge- rem lnkubieren der Guthrietest- platte am Auftreten einer Antibio- tikum-typischen Hemmzone fest- zustellen.

ln einem solchen Fall wird entwe- der ein neuer Screeningtest ange- fordert (6); oder das Antibiotikum im Testplättchen wird durch Auto- klavieren zerstört, dann wird das Testplättchen noch einmal aufge- legt, und der Aminosäuren-Spie- gel kann störungsfrei abgelesen werden (7).

Insgesamt sind das Phenylalanin- und Galaktose-Screening eindeu- tig als sinnvoll und empfehlens- wert zu beurteilen (1, 8). Trotz der Seltenheit der Erkrankung und der sehr problematischen Thera- pie erscheint auch das Leuzin- Screening empfehlbar (1, 8). Je-

doch kann das Methionin-Scree- ning wegen der hohen Rate falsch-negativer Testergebnisse, der Seltenheit der Erkrankung und des noch nicht letztlich gesi- cherten Wertes der Frühbehand- lung vorläufig noch nicht allge- mein empfohlen werden (1, 8, 13).

Literatur im Sonderdruck, zu beziehen über den Verfasser.

Anschrift des Verfassers: Dr. med. Peter Clemens Universitätskinderklinik Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52 2000 Harnburg 20 2630 (46) Heft 37 vom 12. September 1984 81. Jahrgang Ausgabe A