DAS28-Remissionsverlust durch erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit - Eine post-hoc Analyse einer parallel multizentrischen Phase 3 Dosisreduktionsstudie bei RA Patienten in stabiler Remission
Universitätsklinik Erlangen Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie
Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Julia Bräutigam
Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Markus F. Neurath
Gutachter: PD Dr. Hans Jürgen Rech
Gutachter: Prof. Dr. Georg Schett
Tag der mündlichen Prüfung: 7. Dezember 2021
Inhaltsverzeichnis
1. Abbildungsverzeichnis ... 1
2. Zusammenfassung ... 2
3. Abstract ... 4
4. Einleitung ... 6
5. Material und Methoden ... 8
5.1. Aufbau und Einschlusskriterien der RETRO-Studie ... 8
5.2. Statistik ... 9
5.3. Kreuztabellen zum Vergleich der Remissionskriterien ... 11
5.3.1. Gruppe I: Patienten in DAS28-ESR Remission ... 11
5.3.2. Gruppe II: Patienten nicht mehr in DAS28-ESR Remission ... 11
5.3.3. Vergleich der Remissionskriterien mit dem MBDA ... 12
5.4. Analyse der Formel für den DAS28-ESR ... 13
5.5. DAS28-ESR Verlauf über Studienzeitraum von einem Jahr ... 14
6. Ergebnisse ... 15
6.1. Beschreibung der Krankheitsaktivität ... 15
6.1.1. Die Remissionskriterien ... 15
6.1.2. Die wichtigen Parameter ... 16
6.1.3. Die verwendeten Entzündungsparameter ... 17
6.2. Demographie, Medikation und Krankheitsschwere des Patientenkollektivs ... 18
6.3. Regressionsanalyse ... 21
6.4. Sensitivität und Spezifität ... 22
6.5. Analyse der Konstellation der Remissionskriterien ... 24
6.5.1. Gruppe I: Patienten in DAS28-ESR Remission ... 24
6.5.2. Gruppe II: Patienten mit Verlust der DAS28-ESR Remission ... 27
6.5.3. Analyse MBDA ... 29
6.6. Aufbau und Analyse des DAS28-ESR ... 30
6.6.1. DAS28-ESR Formel und der Einfluss der vier Komponenten ... 30
6.6.2. Mögliche Konstellation bei Verlust der DAS28-ESR Remission ... 31
6.6.3. ESR und CRP im Patientenkollektiv ... 31
6.6.4. DAS28-CRP Berechnung ... 32
6.6.5. Die Bedeutung der ESR bei der Berechnung des DAS28-ESR ... 33
6.7. Analyse des Remissionsverlauf der Patienten ... 33
7. Diskussion ... 37
7.1. Einflussfaktoren ESR und CRP ... 37
7.2. Konsequenzen zur Beurteilung der Krankheitsaktivität mit Remissionskriterien37 7.3. Ist der DAS28 komplett überholt? ... 38
8. Schlussfolgerung ... 39
9. Literaturverzeichnis ... 41
10. Abkürzungsverzeichnis ... 43
11. Verzeichnis der Veröffentlichungen ... 44
12. Danksagung ... 45
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1. Abbildungsverzeichnis
Abb. 1 Aufbau der Retro-Studie ... 9
Abb. 2 Die DAS28-ESR Formel ... 13
Abb. 3 Patientencharakteristika - Epidemiologie ... 19
Abb. 4 Patientencharakteristika - Therapie ... 19
Abb. 5 Patientencharakteristika - Remissionskriterien... 20
Abb. 6 Patientencharakteristika - Parameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität... 21
Abb. 7 Regressionsanalyse und Flarevorhersage ... 22
Abb. 8 ROC Kurven ... 23
Abb. 9 Tabellen zu den ROC-Kurven ... 24
Abb. 10 Patienten in DAS28-ESR Remission ... 27
Abb. 11 Patienten nicht mehr in DAS28-ESR Remission... 28
Abb. 12 Verlust der DAS28-ESR Remission aber dennoch in ACR/EULAR Boolean Remission ... 28
Abb. 13 MBDA-Analyse ... 29
Abb. 14 ESR und CRP im Vergleich ... 32
Abb. 15 Vergleich DAS28-ESR und DAS28-CRP ... 33
Abb. 16 Verlauf der Patienten in Remission ... 35
Abb. 17 Übereinstimmung des Verlaufs mit dem DAS28-ESR ... 36
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2. Zusammenfassung
Hintergründe und Ziele: Der DAS28-ESR ist der bisher am häufigsten verwendete Aktivitätsindex zur Beurteilung einer klinischen Remission bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). Dennoch können Patienten mit RA, obwohl sie sich in DAS28-ESR Remission befinden, eine erhebliche Restaktivität der Erkrankung aufweisen. Dies führte zur Einführung der deutlich strengeren ACR/EULAR Boolean Kriterien. Es ist bekannt, dass Patienten gleichzeitig die DAS28-ESR aber nicht die ACR/EULAR Boolean Remissionskriterien erfüllen können. [1] [2] Welche Konsequenz hat die Umkehrung dieser Aussage?
Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden): Es werden retrospektiv die Daten von 142 Patienten einer parallelen multizentrischen Phase 3 Dosisreduktionsstudie bei RA Patienten in stabiler Remission - der „RETRO Studie“- analysiert. Das primäre Ziel der Studie besteht in der Untersuchung der Möglichkeit die Medikation zu reduzieren oder zu stoppen. Alle Patienten erfüllen zum Zeitpunkt 0 die Einschlusskriterien einer stabilen Remission mit DAS28-ESR < 2.6 seit > 6 Monaten, 3- mal klinisch bestätigt. Die Krankheitsaktivität wird alle drei Monate anhand folgender Kriterien erhoben: DAS28-ESR, DAS28-CRP, CDAI, SDAI, PAS und ACR/EULAR Boolean (DAS28-ESR Remission war die Voraussetzung weiterhin im Rahmen der Studie behandelt zu werden). In der Gruppe der Patienten, die sich nicht in DAS28-ESR Remission befinden, aber die ACR/EULAR Boolean Remission erfüllen, werden die einzelnen Komponenten vom DAS28-ESR analysiert, die den Verlust der Remission und damit entscheidend die Diagnose eines Krankheitsschubes bedingen.
Ergebnisse und Beobachtungen: Bei 142 (100%) Patienten besteht zum Zeitpunkt 0 eine DAS28-ESR Remission. 140 (98,59%) Patienten erfüllen die DAS28-CRP- Remission, 131 (92,25%) Patienten die CDAI-Remission, 130 (91,55%) Patienten die SDAI-Remission, 109 (76,76%) Patienten die ACR/EULAR Boolean Remission und 66 (46,48%) Patienten die PAS-Remission. Die Gruppe der Patienten, die im Laufe des Beobachtungszeitraumes von einem Jahr ihre DAS28-ESR Remission verlieren, wird analysiert. Insgesamt zeigen 58 Patienten während der 4 Nachuntersuchungen, die innerhalb eines Jahres stattfinden, mindestens einmal einen Verlust der DAS28-ESR Remission. Auffallend ist, dass respektive 24% (3 Monate), 36% (6 Monate), 24% (9
3 Monate) und 28% (12 Monate) der Patienten trotz Verlust der DAS28 Remission, noch immer die ACR/EULAR Boolean Remissionskriterien erfüllen. Als alleiniger plausibler Grund für den Verlust der DAS28-ESR Remission, aber auch für den Erhalt der ACR/EULAR Boolean Remission, liegt eine isolierte Erhöhung der ESR vor. Jedoch zeigen die betroffenen Patienten zu keinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome einer erhöhten Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis. Tatsächlich weisen alle Patienten, die die DAS28-ESR Remission verlieren, aber die ACR/EULAR Boolean Remission beibehalten, eine erhöhte ESR von größer oder gleich 15 mm auf. Wenn jedoch der DAS28-Score unter Hinzunahme des C-reaktiven Proteins bei denselben Patienten berechnet wird, erfüllen sie alle weiterhin die Remissionskriterien.
(Praktische) Schlussfolgerungen: Patienten, die die strengeren ACR/EULAR Boolean Remissionskriterien erfüllen, müssen nicht gleichzeitig die DAS28-ESR Remissionskriterien (DAS28 < 2.6) erfüllen. Grund hierfür ist, dass die erhöhte Erythrozytensedimentationsrate (ESR), ohne klinische Symptomatik für eine erhöhte Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis bei der Beurteilung durch Remissionskriterien, ursächlich sein kann. Hierfür kommen primär systemische Infektionen, Malignome, Veränderungen der Blutzellen und metabolische Entgleisungen in Frage. [3] Daher sollen isolierte Erhöhungen der Blutsenkungsgeschwindigkeit, insbesondere bei longitudinalen Untersuchungen, hinterfragt werden. Diese Daten weisen auf Grenzen der klinischen Kriterien zur Beurteilung der Remission bei RA hin und zeigen, dass Bewertungen der ESR im klinischen Kontext dringend erforderlich sind.
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3. Abstract
Background: DAS28-ESR is up to now the most widely used activity index to assess clinical remission in rheumatoid arthritis (RA) patients. Nonetheless, substantial residual disease activity can be present in RA patients that fulfil the DAS28-ESR remission criteria (DAS28-ESR < 2,6). Therefore, significantly more stringent criteria for remission have been developed, which are known as Boolean or ACR/EULAR remission criteria and do not allow more than 1 tender and swollen joint and require a low CRP and patient global.
While it is known that patients can fulfil DAS28-ESR but fail ACR/EULAR remission criteria, the existence of the reverse, the failure to DAS28-ESR remission while fulfilling ACR/EULAR remission criteria is less known. [1] [2]
Objective: To test the possibility to lose DAS28-ESR remission while staying in ACR/EULAR Boolean remission in patients with RA.
Methods: Data are obtained from the prospective randomized RETRO study (EudraCT:
2009-015740-42), a parallel multicentre phase 3 dose reduction study, which recruits RA patients in stable remission. At time 0, all patients fulfil the inclusion criteria of stable remission with DAS28-ESR < 2.6 for > 6 months, 3 times clinically confirmed. Patients are assigned to either continuing DMARDs, tapering them by 50% or stop them after a 6-months tapering phase over a total period of 12 months. Primary endpoint is the number of patients maintaining DAS28-ESR remission over 12 months. Disease activity is assessed by the following instruments every three months: DAS28-ESR, DAS28-CRP, CDAI, SDAI, PAS, and ACR/EULAR criteria (this is a prerequisite to continue to be treated as part of the study). In the group of patients, escaping DAS28-ESR remission, but fulfilling ACR/EULAR remission, the individual components of DAS28-ESR are analysed that determine their escape from remission and thus actually require the diagnosis of an episode of illness.
Results: 142 patients analysed, which are all in DAS28-ESR remission at baseline. Of them, 140 (98.59%) are in DAS-CRP remission, 131 (92.25%) in CDAI remission, 130 (91.55%) in SDAI remission, 109 (76.76%) in ACR/EULAR Boolean remission and 66 (46.48%) in PAS remission. Patients loosing DAS28-ESR remission over time are analysed: Upon the 1-year follow-up, 58 patients lose DAS-ESR remission at least once
5 during the 4 follow-up visits. Surprisingly, 24% (3 months), 36% (6 months), 24% (9 months) and 28% (12 months) of the patients loosing DAS28-ESR remission, still fulfil the ACR/EULAR Boolean remission criteria. The only plausible reason for failing DAS28-ESR remission but staying in ACR/EULAR Boolean remission is an isolated elevation of the erythrocyte sedimentation rate, which is not accompanied by increased signs and symptoms of disease. Indeed, all patients loosing DAS28-ESR remission but staying in ACR/EULAR Boolean remission have an elevated ESR equal or higher than 15mm. However, if DAS28 scores are calculated by C-reactive protein in the same patients, they all still fulfil remission criteria.
Conclusions: DAS28-ESR remission can be missed even if a patient fulfils the more stringent ACR/EULAR Boolean remission criteria at the same time. The reason for this remarkable constellation is an elevated erythrocyte sedimentation rate without any clinical symptoms. These are primarily systemic infections, malignancies, changes in blood cells, metabolic disorders. [3] Hence, isolated elevations of erythrocyte sedimentation rate should be seen critical when judging remission state by using DAS28- ESR. These data show the limitations of individual instruments to assess clinical remission in RA and show that interpretations of the erythrocyte sedimentation rate need to be done in the clinical context.
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4. Einleitung
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündlich-rheumatische Erkrankung, [4] die unbehandelt zu Gelenkzerstörung sowie systemischen Folgen und damit zur Verkürzung der Lebenserwartung führen kann. [5] Die RA stellt eine wesentliche Beeinträchtigung für das Leben und die Lebensqualität der betroffenen Patienten dar.
Mittlerweile stehen vielfältige Therapiemöglichkeiten, angefangen von konventionellen DMARDs (csDMARDs), biologischen DMARDs (bDMARDs) sowie zielgerichteten synthetische DMARDs (tsDMARDs) den Patienten zur Verfügung. [6] Somit konnte in den letzten beiden Jahrzenten die Behandlung der rheumatoiden Arthritis immer weiterentwickelt und verbessert werden. Eine umfassende Überwachung (unter anderem im Rahmen von klinischen Studien) und ein schneller Beginn der Therapie der Patienten haben eine gezieltere Behandlung ermöglicht, folglich das Outcome der Patienten verbessert: Das Erreichen des Zustands einer stabilen Remission. Hier stellt sich nun die Frage, wie sich der Zustand der stabilen Remission erkennen lässt, um Patienten in Remission von denen mit einer niedrigen Krankheitsaktivität erfolgreich zu unterscheiden. Wie aussagekräftig ist die Vorhersage und wie leicht lässt sie sich beeinflussen?
Derzeitige Therapiemöglichkeiten mittels sogenannten disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) haben das primäre Ziel, dass Patienten schnell eine klinische Remission erreichen, sowie diese Remission dann weiter beibehalten, auch wenn eine Dosisdeeskalation vorgenommen wird. [7] Notwendig hierfür ist eine zuverlässige Beurteilungsmöglichkeit anhand klinischer Verlaufskriterien. Daher gibt es bereits viele Remissionskriterien (zur genaueren Beschreibung und Erläuterung der Unterschiede der Remissionskriterien siehe Kapitel 6.1.1), um die Remission und die Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis zu beurteilen. [8] Insbesondere in der klinischen Praxis bereitet die Fülle an Remissionskriterien Schwierigkeiten zu entscheiden, welche Kriterien für den einzelnen Patienten am besten geeignet sind. Stärken und Schwächen verschiedener Remissionskriterien bei dem Krankheitsbild der rheumatoiden Arthritis werfen die Frage auf, ob und welches dieser Remissionskriterien die beste Vorhersagequalität hat. Der Grad der Krankheitsaktivität entscheidet, ob eine Verringerung oder das Einstellen der medikamentösen Therapie denkbar ist. Besonders
7 zu beachten ist, dass das Risiko, die Remission zu verlieren und einen erneuten Krankheitsschub zu bekommen, nicht ignoriert oder unterschätzt wird.
In den letzten Jahren gab es bereits zahlreiche Studien, die sich mit dieser Thematik der Dosisreduktion befassten und nachweisen konnten, dass dieses Vorgehen nicht nur klinisch, sondern auch sozioökonomisch relevant ist. [9]
Abgesehen von den standardmäßigen klinischen Remissionskriterien, gibt es Laborparameter, die eine Krankheitsaktivität ankündigen können. Die Vorhersage der Krankheitsaktivität bezüglich Autoantikörperstatus (ACPA) in Kombination mit dem Multibiomarker Disease Activity (MBDA) Score erkennt somit eine residuelle
„serologische“ Entzündung und hilft, die Vorhersage zum Risiko eines Flares zu verbessern. [10] Hierzu siehe auch Kapitel 6.3 und 6.5.3. Diese Tatsache wird auch in Untersuchungen der RETRO-Studie unterstrichen, die belegen, dass das Vorhandensein von ACPA, mittlere bis hohe MBDA Aktivität bei Reduktion der Dosis der eingesetzten Therapien Prädiktoren für einen Schub sind. [11]
Damit stellt sich die Frage, wie sich die Remissionskriterien (DAS28-ESR, DAS28-CRP, ACR/EULAR Boolean, CDAI, SDAI, PAS) longitudinal zu einem vorgegebenen Patientenkollektiv („RETRO-Studie“) und vorgegebener Dosisänderung hinsichtlich ihrer jeweiligen Aussagekraft unterscheiden. In der klinischen Praxis sehen wir den Patienten und die Klinik, was ist aber bei der Beurteilung von Studien? Hier interpretieren wir Daten, Werte sowie Fakten. Remission oder nicht Remission? Eine mögliche Fehleinschätzung aufgrund von Störgrößen ist hier zu hinterfragen. Außerdem sollten weitere Remissionskriterien in die Beurteilung der Krankheitsverläufe einfließen und verglichen werden. Im Folgenden werden wichtige Aspekte hierzu ausgearbeitet, erläutert und auf die klinische Relevanz hingewiesen.
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5. Material und Methoden
5.1. Aufbau und Einschlusskriterien der RETRO-Studie
Die RETRO-Studie ist eine multizentrische, randomisierte, offene, prospektive, kontrollierte Parallelgruppen-Studie der Phase III (EudraCT-Nummer 2009-015740-42).
Nach erfolgter Zustimmung der Ethikkommission sowie Einverständniserklärung der Patienten wurden die Patienten auf eine der drei Arme (Fortführung der aktuellen Therapie, Dosisreduktion um 50% der Therapie bzw. Dosisreduktion der Therapie um 50%, mit nach 6 Monaten bei weiter bestehender Remission, Absetzen der kompletten Therapie der RA) verteilt. Das primäre Ziel der Untersuchung bestand darin zu untersuchen, inwieweit eine strukturierte prospektive randomisierte Dosisreduktion bei vorbestehender Remission möglich ist. Voraussetzung für die Teilnahme an dieser Studie war eine stabile Remission der Patienten über 6 Monate hinweg, die in diesem Zeitraum dreimal bestätigt werden musste. Als Nachweis dafür diente der DAS28-ESR mit einem Wert kleiner 2,6. Zur Definition der Remissionskriterien siehe Kapitel 6.1.1. Die Teilnahme an der Studie war darüber hinaus nur Patienten erlaubt, bei denen die Diagnose der rheumatoiden Arthritis seit mindestens 12 Monaten bestand. Die Dosierung der
„disease modifying antirheumatic drugs“ (DMARDs Medikamente) wie z.B.
konventionelle (Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin) oder biologische (Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Certolizumab, Tocilizumab) DMARDs sollte dabei in den letzten 6 Monaten vor der Studie unverändert gewesen sein. Ausgeschlossen blieben Patienten, die als Medikation Rituximab, Abatacept (wurde nach Zulassung der s.c. Verabreichungsmöglichkeit ebenfalls mit aufgenommen), tsDMARD (zielgerichtete synthetische DMARDS wie JAK-Inhibitoren (Tofacitinib, Baricitinib) oder Steroide >5mg/d erhielten. Zu Studienbeginn wurden die Probanden in drei Studienarme (1: 1: 1) randomisiert (siehe Abb. 1 Aufbau der Retro- Studie). Konventionelle DMARDs, Tocilizumab und Steroide mit einer Dosierung von <
5mg/d wurden auf 50% reduziert, die Zeitintervalle zur Applikation bei der Therapie mit TNF wurden verdoppelt. Nichtsteroidale Antirheumatika durften sowohl vor als auch nach der Studie bei Bedarf genommen werden. Befanden sich die Patienten nicht mehr in Remission, wurde die ursprüngliche Medikation wieder aufgenommen. Die Teilnehmer wurden über einen Zeitraum von 12 Monaten mit fünf regelmäßigen Studienbesuchen V0 bis V4 (Baseline, nach 3, 6, 9 und 12 Monaten) zur Datenerhebung beobachtet. [11]
9 Die Auswertung der Daten erfolgte im Rahmen einer Interimsanalyse.
Abb. 1 Aufbau der Retro-Studie
5.2. Statistik
Um die Verteilung der Patienten über die Studienarme zu analysieren und auf signifikante Unterschiede zwischen den randomisierten Gruppen zu prüfen, werden ausgewählte demographische Merkmale näher analysiert (siehe Kapitel 6.2). Als deskriptive Analyse wird bei numerischen Variablen der Mittelwert und bei nominalen Variablen der prozentuelle und absolute Anteil dieser Merkmale im Gesamtkollektiv (Kontrollgruppe), dem zweiten Arm (Gruppe 1) und dem dritten Arm (Gruppe 2) berechnet. Bei numerischen Variablen wird zusätzlich die Standardabweichung ermittelt. Zunächst werden die epidemiologischen Charakteristika der Patienten verglichen, hierzu zählen Alter, Geschlecht und die Krankheitsdauer (siehe Abb. 3 Patientencharakteristika - Epidemiologie). Des Weiteren werden Parameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität betrachtet (siehe Abb. 5 Patientencharakteristika - Remissionskriterien und Abb. 6 Patientencharakteristika - Parameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität ): Der Wert des DAS28-ESR [mm], der Anteil der Patienten in ACR/EULAR Boolean Remission, die Anzahl der geschwollen (SJC28) und der schmerzhaften (TJC28) Gelenke, der Patient Global Assessment (PtGA), die Entzündungsparameter ESR [mm] und CRP [mg/dl], der Anteil der Patienten mit positiven Rheumafaktor (RF) und positiven ACPA (anti- citrullinated protein antibodies). Die Definitionen der Parameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität werden in Kapitel 6.1 erläutert. Mit der Anzahl der Patienten, die
10 Methotrexat, konventionelle oder biologische DMARDs bekamen, findet auch die derzeitige Behandlung der Patienten Berücksichtigung (siehe Abb. 4 Patientencharakteristika - Therapie). Als statistische Tests wird zur Berechnung der Signifikanz für numerische Variablen der Kruskal-Wallis-Test und für nominale Variablen der X²-Tests angewendet. P-Werte werden in der letzten Spalte der Tabelle angegeben. Getestet wird mit einem Signifikanzniveau von p = 0.05. Im Rahmen der Analyse der Regressionen werden Remissionskriterien und deren Bedeutung für die Risikofaktorstruktur bezüglich Flare-Vorhersage genauer betrachtet (siehe Abb. 7 Regressionsanalyse und Flarevorhersage und Kapitel 6.3). In der Auswertung der Regression werden dabei folgende Parameter berücksichtigt: Das Geschlecht, die Krankheitsdauer, die Remissionsdauer, das Alter, der RF, der anti-CCP, die Therapie mit biologischen DMARDs, der MBDA, Teilnehmer der Studiengruppe 1 oder 2, und fünf standardisierte Remissionsbeurteilungskriterien (ACR/EULAR Boolean, CDAI, SDAI, PAS und der DAS28). Die Modelle zur Flarevorhersage 1-5 unterscheiden sich dabei, da sie jeweils ein anderes Remissionskriterium zu V0 betrachten.
Schließlich werden Sensitivität und Spezifität für CDAI-, SDAI-, ACR/EULAR Boolean- und PAS-Remission im Vergleich zur DAS28-Remission berechnet und graphisch dargestellt (siehe Kapitel 6.4). ROC Kurven dienen dabei zur Veranschaulichung. Als abhängige Variable wird in diesem Fall der DAS28-ESR, als unabhängige Variablen werden der CDAI, SDAI, ACR und PAS gewählt (siehe Abb. 8 ROC Kurven). Die Wahl des DAS28-ESR als abhängige Variable hat zur Folge, dass die Aussagekraft des CDAI, SDAI, ACR/EULAR und PAS in Abhängigkeit der Krankheitsaktivität gemäß des DAS28-ESR untersucht wird. Ein tabellarischer Vergleich (siehe Abb. 9 Tabellen zu den ROC-Kurven) der Sensitivität und Spezifität der Remissionskriterien kommt ergänzend hinzu. Mittels der AUC wird schließlich die Diskriminierungsfähigkeit der Parameter verglichen. In Abb. 9 Tabellen zu den ROC-Kurven sind für den CDAI, SDAI, ACR/EULAR und PAS jeweils die Mittelwerte mit Standardabweichung für die Sensitivität, Spezifität und AUC aufgelistet.
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5.3. Kreuztabellen zum Vergleich der Remissionskriterien
Bei dieser Betrachtung wird das Patientenkollektiv in zwei Gruppen aufgeteilt: Gruppe I mit den Patienten, die sich in DAS28-ESR Remission befinden (siehe Abb. 10 Patienten in DAS28-ESR Remission und Kapitel 6.5.1) und Gruppe II mit denjenigen, die die DAS28-ESR Remission im Studienverlauf mindestens einmal nicht erfüllen (siehe Abb.
11 Patienten nicht mehr in DAS28-ESR Remission und Kapitel 6.5.2). Mithilfe von Kreuztabellen wird das Verhalten der anderen Remissionskriterien dargestellt.
5.3.1. Gruppe I: Patienten in DAS28-ESR Remission
Gruppe I enthält alle Patienten, die sich in DAS28-ESR Remission befinden. Zu den in der Versuchsreihe festgelegten fünf verschiedenen Zeitpunkten der Datenerhebung (V0, V1, V2, V3, V4) wurde eine Analyse in Form einer Kreuztabelle vorgenommen (siehe Abb. 10 Patienten in DAS28-ESR Remission und Kapitel 6.5.1). Horizontale und vertikale Achse der fünf einzelnen Tabellen zeigen die folgenden 5 Remissionskriterien:
DAS28-ESR, CDAI, SDAI, ACR/EULAR Boolean und PAS. Der Anteil der Übereinstimmung der Remissionskriterien ist sowohl absolut als auch prozentual angegeben. Der Prozentsatz errechnet sich hierbei aus der Übereinstimmung beider Remissionskriterien als Prozentwert und dem Grundwert, der sich aus der Zeile ablesen lässt. Die Methodik zur Clusterung von Ergebniswerten (grün: Hohe Übereinstimmungen (100-90%), gelb/orange: Mittlere Übereinstimmungen (89-80%), rot: Niedrige Übereinstimmungen (<79%)) gibt einen schnellen Überblick über die Gemeinsamkeiten/Abweichungen bei den Testergebnissen der unterschiedlichen Remissionskriterien.
5.3.2. Gruppe II: Patienten nicht mehr in DAS28-ESR Remission
Gruppe II enthält alle Patienten, die die DAS28-ESR Remission im Studienverlauf mindestens einmal nicht erfüllen (siehe Kapitel 6.5.2). Die Methodik zur Analyse der Daten entspricht der in Kapitel 5.3.1. Abweichend zu Kapitel 5.3.1 werden hier die Patienten betrachtet, die sich nicht mehr in DAS28-ESR Remission befinden. Es wird verdeutlicht, welche der folgenden fünf Remissionskriterien (CDAI, SDAI, ACR/EULAR Boolean, PAS) dennoch erfüllt werden (siehe Abb. 11 Patienten nicht mehr in DAS28-ESR Remission). Um die Bedeutung dieser Konstellation auf das
12 Gesamtkollektiv zu veranschaulichen, wird im nächsten Schritt dieser Prozentsatz am Gesamtkollektiv als Grundwert berechnet (siehe Abb. 11 Patienten nicht mehr in DAS28- ESR Remission unten). Als Sonderfall ist dabei die folgende Konstellation zu betrachten:
Patienten, die sich nicht in DAS28-ESR Remission, aber in der ACR/EULAR Boolean Remission befinden. Ein Balkendiagramm dient hierbei zur Darstellung der Ergebnisse (siehe Abb. 12 Verlust der DAS28-ESR Remission aber dennoch in ACR/EULAR Boolean Remission). Auf der vertikalen Achse ist dabei die Anzahl der Patienten, auf der horizontalen Achse die unterschiedlichen Zeitpunkte der Datenerhebung (V1, V2, V3, V4) aufgetragen. V0 findet hier keine Berücksichtigung, da diese Patienten die DAS28- ESR Remission alle erfüllen müssen (siehe Einschlusskriterien Kapitel 5.1). Zu den vier verschiedenen Zeitpunkten werden in „blau“ die Anzahl der Patienten, die sich nicht mehr in DAS28-ESR Remission befinden, in „rot“ die Anzahl der Patienten, die sich aber dennoch in ACR/EULAR Boolean Remission befinden, dargestellt.
5.3.3. Vergleich der Remissionskriterien mit dem MBDA
Auch beim Vergleich der Multibiomarker Disease Activity (MBDA) mit den Kriterien DAS28, CDAI, SDAI, ACR/EULAR Boolean, PAS wird auf Kreuztabellen zurückgegriffen (siehe Abb. 13 MBDA-Analyse und Kapitel 6.5.3). Rechts ist die Definition der Krankheitsaktivität nach dem MBDA beschrieben. Die Tabelle oben zeigt, wie sich der MBDA verhält, wenn die Patienten sich in DAS28-ESR, CDAI, SDAI, ACR/EULAR Boolean oder PAS Remission befinden. In der Mitte wird dargestellt, wie sich der MBDA bei Remissionsverlust der oben genannten Remissionskriterien entwickelt. Übereinstimmungen sind sowohl prozentual als auch absolut angegeben.
Zusätzlich wird hier in der unteren Tabelle noch verdeutlicht, welche Remissionskriterien erfüllt sind, wenn ausgehend vom MBDA eine niedrige Krankheitsaktivität erfasst wird.
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5.4. Analyse der Formel für den DAS28-ESR
Weshalb Patienten die DAS28-ESR Remission verlieren, aber dennoch in der ACR/EULAR Boolean Remission verbleiben, kann seine Ursache im Aufbau der DAS28-ESR Formel haben. Aus diesem Grund werden die der Formel zugrunde liegenden vier Summanden einzeln betrachtet und ihre Gewichtung an der Gesamtberechnung ermittelt (siehe Kapitel 6.6.1). Diesen Aufbau der Formel zeigt Abb.
2 Die DAS28-ESR Formel. Jeder dieser Summanden berechnet sich aus einer Konstanten multipliziert mit einem variablen Anteil (z.B. 0,56*√(28TIC)). Auf Basis dieser Formel kann die mögliche Gewichtung im Rahmen der Studienergebnisse des jeweiligen Summanden ermittelt werden (z.B. 0%-21,54%). Um diesen Prozentsatz zu berechnen, wurde für den DAS28-ESR der Grundwert 2,6 festgelegt, da Patienten bei Werten größer gleich 2,6 ihre Remission verlieren. Um zu zeigen, wann Patienten von Remission zu Rezidiv wechseln, kommt dem ESR-Wert eine besondere Bedeutung zu. Dabei wird der Wert der Blutsenkungsgeschwindigkeit bestimmt, ab dem die Patienten ihre Remission verlieren (siehe Kapitel 6.6.2). Da für die ACR/EULAR Boolean Kriterien der CRP-Wert verwendet wird, wird zusätzlich der DAS28-CRP für die gleiche Gruppe der Patienten berechnet. Diese Werte werden mit den DAS28-ESR-Werten verglichen. Auch das Verhalten der Entzündungsparameter ESR und CRP wird gegenübergestellt (siehe Kapitel 6.6.3 und 6.6.4).
Abb. 2 Die DAS28-ESR Formel
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5.5. DAS28-ESR Verlauf über Studienzeitraum von einem Jahr
Zielsetzung ist es, nicht nur die einzelnen Zeitpunkte punktuell zu betrachten, sondern auch eine Übersicht über den individuellen Remissionsverlauf der Patienten über das Jahr hinweg zu erarbeiten. Dabei werden die Patienten in sechs unterschiedliche Gruppen eingeteilt, um die Verläufe vergleichbar zu machen: Patienten, die zu jeder Zeit (1), zu vier Zeitpunkten (2), zu drei Zeitpunkten (3), zu zwei Zeitpunkten (4), zu einem Zeitpunkt (5) oder niemals (6) in Remission sind. Fehlende Werte zu einem Zeitpunkt V0-V5 werden als nicht in Remission bewertet. In einem Säulendiagramm (siehe Abb. 16 Verlauf der Patienten in Remission) werden die sechs Gruppen auf der horizontalen Achse, die Anzahl der Patienten auf der vertikalen Achse dargestellt. In jeder dieser sechs Gruppen zeigen jeweils 6 Säulen die Verteilung der Remissionskriterien pro Gruppe. In einem nächsten Schritt wird geprüft, ob es sich wirklich um die gleichen Patienten handelt. Abb. 17 Übereinstimmung des Verlaufs mit dem DAS28-ESR zeigt die Übereinstimmung des Remissionsverlaufes des DAS28-ESR mit dem DAS28-CRP, dem ACR/EULAR Boolean, dem CDAI, dem SDAI und dem PAS. Dargestellt wird, ob die Werte übereinstimmen, ob keine Übereinstimmung vorliegt oder ob eine Auswertung nicht erfolgen kann, da mindestens ein Wert nicht vorhanden ist. In den Fällen, in denen keine Übereinstimmung festgestellt wird, wird prozentuell berechnet, welches Remissionskriterium aber dennoch erfüllt wird.
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6. Ergebnisse
6.1. Beschreibung der Krankheitsaktivität
Im Folgenden werden die für die weiteren Auswertungen wichtigen, im Rahmen der RETRO-Studie (siehe Kapitel 5.1) erhobenen Remissionskriterien und Parameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität erläutert. Remission beschreibt die Abwesenheit von Krankheitsaktivität. Bei einem „Relapse“ leiden die Patienten erneut unter einer Krankheitsaktivität und ein Flare definiert sich durch eine erhebliche Zunahme der Krankheitsaktivität. [1]
Es wird unterschieden zwischen strengen Kriterien, zu denen der SDAI, CDAI, PAS und ACR/EULAR Boolean gehören und lockereren Kriterien, zu denen der DAS28 zählt. [1]
[2]
6.1.1. Die Remissionskriterien
Jeder Score definiert das Vorhandensein einer Remission bei Patienten und liefert Informationen über die Krankheitsaktivität. Vorerst wird der Fokus auf den Disease Activity Score 28 (DAS28) gelegt. Zur Dokumentation des DAS28 werden die klinische Begutachtung der Gelenke durch eine medizinische Untersuchung, die Beurteilung der Krankheitsaktivität durch die Patienten selbst sowie die Entzündungsparameter mit Laborwerten erfasst. Dabei fließen die folgenden Parameter mit ein: 28SJC, 28TJC, PtGA und GH (mit einer 10cm VAS) jeweils in Verbindung mit dem CRP (mg/dl) oder der ESR (mm). Für die Berechnung des DAS28-ESR findet dabei die folgende Formel Anwendung: 0.56 * √(28TJC) + 0.28 * √(28SJC) + 0.70 * ln(ESR) + 0.014 * GH. Der DAS28-CRP dagegen wird über die Formel 0.56 * √(28TJC) + 0.28 * √(28SJC) + 0.36
* ln(CRP+1) + 0.014 * GH + 0.96 berechnet. Rechnerisch können DAS28-ESR und DAS28-CRP Werte zwischen 0 und 9.4 annehmen. Patienten mit einem DAS28 < 2.6 werden als in Remission definiert. Eine niedrige Krankheitsaktivität ist mit 2.6 ≤ DAS28
< 3.2, eine mittlere mit 3.2 ≤ DAS28 ≤ 5.1 und eine hohe mit einem DAS28 > 5.1 festgelegt. Eine Änderung des Wertes um 1.2 wird als signifikante und damit bedeutende Abweichung bewertet. [8]
Zudem wurde im Rahmen der Auswertungen der RETRO-Studie die ACR/EULAR Boolean basierende Definition berücksichtigt. Diese besagt, dass Patienten zu jedem Zeitpunkt die folgenden vier Kriterien erfüllen müssen: (1) 28TJC ≤ 1, (2) 28SJC ≤ 1, (3)
16 CRP ≤ 1mg/dl und (4) ein Patient Global Assessment ≤ 1 (auf einer Skala von 0-10). [12]
[13]
Neben dem DAS28 und dem ACR/EULAR Boolean wird in dieser Studie auch der Simple Disease Activity Index (SDAI) am Rande betrachtet. Er setzt sich aus den folgenden fünf Variablen zusammen: 28SJC, 28TJC, PtGA, Provider Global Assessment (PrGA) auf einer 10cm VAS und dem CRP. Zur Berechnung des SDAI wird die folgende Formel angewendet: 28SJC + 28TJC + PrGA + PtGA + CRP. In diesem Falle befinden sich Patienten mit dem Wert SDAI ≤ 3.3 in Remission, weisen mit 3.3 < SDAI ≤ 11 eine geringe, mit 11 < SDAI ≤ 26 eine mittlere und mit SDAI > 26 eine hohe Krankheitsaktivität auf. [8]
Ähnlich dem SDAI setzt sich der Clinical Disease Activity Index (CDAI) aus den folgenden 4 Parametern zusammen: 28SJC, 28TJC, PtGA und PrGA auf einer 10cm VAS. Im Vergleich zum DAS28 und SDAI werden keine Laborparameter bestimmt.
Patienten sind in Remission bei CDAI ≤ 2.8, haben eine geringe Krankheitsaktivität mit 2.8 < CDAI ≤ 10, eine mittlere Krankheitsaktivität mit 10 < CDAI ≤ 22 und eine hohe Krankheitsaktivität mit einem CDAI > 22. Für die Auswertung vom CDAI wird folgende Formel benutzt: 28SJC + 28TJC + PrGA + PtGA. [8]
Im Gegensatz zu den oben beschriebenen Remissionskriterien fließen beim Patient Activity Scale (PAS) ausschließlich vom Patienten selbst beurteilte Parameter ein. Dazu gehören die Schmerzbeurteilung, der PtGA anhand einer 10cm VAS sowie der HAQ. [8]
Der Patientenfragebogen für die Beurteilung des HAQ umfasst acht wichtige alltägliche Fähigkeiten und misst damit die physische Funktionskapazität bei Rheumatoider Arthritis. [14] Der PAS kann Werte von 0-10 annehmen. Berechnet wird er wie folgt:
[(HAQ + 3.33) + pain VAS + PtGA VAS] / 3. Dabei beschreiben Werte ≤ 1.25 den Remissionszustand, Werte zwischen 1,25 und 1.75 eine geringe Krankheitsaktivität. [8]
6.1.2. Die wichtigen Parameter
Die wichtigsten Parameter, um die Krankheitsaktivität bei RA mit zu beurteilen, werden in diesem Kapitel aufgelistet. Bei den Parametern Patient Global Assessment of Disease Activity (PtGA) und Provider Global Assessment of Disease Activity (PrGA) handelt es sich um visuelle Analogskalen (VAS) von 10cm, die beschreiben, wie die Krankheit der RA das Leben der Patienten aktuell beeinflusst. Die Werte dieser Parameter können
17 zwischen 0 und 10 liegen, hohe Werte gehen laut Definition mit einer erhöhten Krankheitsaktivität einher. [8]
Die Parameter 28TJC (28-tender joint count) und der 28SJC (28-swollen joint count) geben Auskunft über die Anzahl der schmerzhaften bzw. geschwollen Gelenke. Hierbei sind Werte von 0-28 möglich. [8]
Bei der Beurteilung der Krankheitsaktivität der RA gewinnen weitere Parameter an Bedeutung. Zu diesen zählt der ACPA (Anticitrullinierte Protein/Peptid-Antikörper). Der ACPA ist ein hochsensitiver und hochspezifischer Marker für die RA [15], wird im Serum bestimmt und ist für die gute Vorhersagbarkeit für einen Verlust der Remission bekannt [11]. Ebenso ist der Rheumafaktor ein Autoantikörper im Serum zur Beurteilung der Krankheitsaktivität der RA. Der MBDA (multibiomarker disease activity) wird aus 12 Entzündungsmarkern aus dem Serum bestimmt und dokumentiert ebenfalls die Krankheitsaktivität der RA. Der MBDA kann Werte auf einer Skala von 1-100 erreichen.
Mäßig bis hohe MBDA Werte finden sich bei ca. rund 33% der Patienten mit RA.
Auffällig ist, dass mäßig bis hohe MBDA Werte bei doppelt so vielen Patienten auftreten, die sich nicht mehr in Remission befinden, im Vergleich zu denen, die sich in Remission befinden. Zusammen mit der Bestimmung des ACPA ermöglicht der MBDA bei 80% der Patienten eine Vorhersage über den Verlust der Remission. [10]
6.1.3. Die verwendeten Entzündungsparameter
Im Folgenden soll detaillierter auf die, bei der Definition der Remissionskriterien zur Verwendung kommenden Entzündungsparameter eingegangen werden.
6.1.3.1. Die Erythrozytensedimentationsrate (ESR)
Als Referenzbereich wird bei männlichen Patienten ein 1h-Wert bis 15mm und bei weiblichen Patienten ein 1h-Wert bis 20mm angegeben. Bei Patienten, die älter als 50 Jahre sind, erhöhen sich die Referenzwerte auf 20mm bei Männern und 30mm bei Frauen.
Die ESR hängt dabei von der Beschaffenheit der Erythrozyten und dem Vorkommen von Akute-Phase-Proteine ab. Methodische Fehler stellen ein geringes Risiko für Fehlerquellen dar. Veränderung der Erythrozytensedimentationsrate können physiologisch, iatrogen oder durch Erkrankungen hervorgerufen werden, beispielsweise durch Entzündungen sowohl infektiös als auch nicht infektiös, Tumoren, Neoplasien,
18 Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen des blutbildenden Systems und beim nephrotischem Syndrom. Bei ca. 5% der Patienten mit einer erhöhten ESR lässt sich keine Ursache finden. [3]
6.1.3.2. Das C-reaktive Protein (CRP)
Das CRP ist bekannt als klassisches Akut-Phase-Protein, das in der Leber, stimuliert durch Interleukin 6, gebildet wird. In diesem Fall ist abzuklären, ob die Patienten mit IL- 6-modulierenden Medikamenten behandelt werden, um fehlerhafte Werte auszuschließen. Das CRP spiegelt eine unspezifische Immunantwort auf Entzündungen, Tumoren oder operativen Eingriffen wider. Im Gegensatz zur ESR kommt es bei Entzündungen schneller zu einem Anstieg des CRPs und nach Abklingen auch wieder zu einem Abfall des Akute-Phase-Proteins. Folglich spielt es eine wesentliche Rolle in der Akutdiagnostik. Weiterer Unterschied zur ESR besteht darin, dass weniger physiologisch oder iatrogen bedingte Erhöhungen des CRP bekannt sind. [3]
6.2. Demographie, Medikation und Krankheitsschwere des Patientenkollektivs 142 Patienten nehmen an der 12 Monate laufenden Studie teil. Der ersten Gruppe werden 45 Patienten (Arm 1), der zweiten 49 Patienten (Arm 2) und der dritten Gruppe 48 Patienten (Arm 3) zugeordnet. Um die Vergleichbarkeit der Ergebnisse über die drei Studienarme hinweg sicherzustellen, werden Patientencharakteristika für das Gesamtkollektiv, Arm 1, Arm 2 und Arm 3 mittels Durchschnittswerten ermittelt und miteinander verglichen (siehe Kapitel 5.2). Für jeder dieser Kriterien wird der p-Wert errechnet.
Zunächst werden die übergeordneten Charakteristika - Alter,
- Geschlecht und - Krankheitsdauer
untersucht. Bei der Auswertung dieser Kriterien sind gruppenübergreifend (Gesamtkollektiv, Arm 1, Arm 2 und Arm 3) keine signifikanten Unterschiede festzustellen. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Werte im Detail:
19
Abb. 3 Patientencharakteristika - Epidemiologie
Im Gesamtkollektiv sind die Patienten im Mittel 60.7 ± 12.8 Jahre, in der Kontrollgruppe 59.1 ± 13.4 Jahre, in der ersten Gruppe 60.9 ± 12.6 Jahre und in der zweiten Gruppe 61.8
± 12.5 Jahre. Patienten sind zu 55.0% (Gesamtkollektiv), 50.0% (Arm 1), 54.2% (Arm 2) und 60.4% (Arm 3) weiblich. Die Krankheitsdauer bei den 142 Patienten beträgt im Mittel 7.6 ± 7.3 Jahre, in der Kontrollgruppe 7.2 ± 5.9 Jahre, in der ersten Gruppe 8.5 ± 7.1 Jahre und in der zweiten Gruppe 7.1 ± 8.5 Jahre.
Neben den allgemeinen Charakteristika ist auch das Verabreichen von Medikamenten mit - Methotrexat
- herkömmlichen und - biologischen DMARDs
von Bedeutung. Hier ergibt sich das gleiche Bild wie bei den übergeordneten Charakteristika: Gruppenübergreifend (Gesamtkollektiv, Arm 1, Arm 2 und Arm 3) sind keine signifikanten Unterschiede feststellbar. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Werte im Detail:
Abb. 4 Patientencharakteristika - Therapie
Im Durchschnitt erhalten 80.3% der 142 Patienten Methotrexat, 86.7% im ersten Studienarm, 75.5% im zweiten Studienarm und 79.2% im dritten Studienarm. Die Einnahme der konventionellen DMARDs fällt mit 12.0% (Gesamtkollektiv), 8.9 % (Arm 1), 12.2% (Arm 2) und 14.6% (Arm 3) geringer aus. Dazwischen fällt die Medikation mit biologischen DMARDs mit 41.5% (Gesamtkollektiv), 37.8% (Arm 1), 46.9% (Arm 2) und 39.6% (Arm 3) aus.
Epidemiologie Gesamtkollektiv (n=142)
Arm 1 (n=45)
Arm 2 (n=49)
Arm 3
(n=48) p-Wert
Alter, Jahre 60.7 ± 12.8 59.1 ± 13.4 60.9 ± 12.6 61.8 ± 12.5 0.728
Weiblich, % (N) 55.0
(77 Patienten)
50.0 (22 Patienten)
54.2 (26 Patienten)
60.4
(29 Patienten) 0.598
Krankheitsdauer, Jahre 7.6 ± 7.3 7.2 ± 5.9 8.5 ± 7.1 7.1 ± 8.5 0.127
Therapie Gesamtkollektiv (n=142)
Arm 1 (n=45)
Arm 2 (n=49)
Arm 3
(n=48) p-Wert Methotrexat, % (N) 80.3
(114 Patienten)
86.7 (39 Patienten)
75.5 (37 Patienten)
79.2
(38 Patienten) 0.386 Konventionelle
DMARDs, % (N)
12.0 (17 Patienten)
8.9 (4 Patienten)
12.2 (6 Patienten)
14.6
(7 Patienten) 0.698 Biologische
DMARDs, % (N)
41.5 (59 Patienten)
37.8 (17 Patienten)
46.9 (23 Patienten)
39.6
(19 Patienten) 0.629
20 Bei der Betrachtung sollen selbstverständlich auch Indikatoren für die Krankheitsaktivität nicht fehlen. Dazu gehören die im Rahmen der Auswertung wichtigsten Remissionskriterien
- DAS28-ESR
- ACR/EULAR Boolean.
Auch in diesem Fall wird das gleiche Ergebnis wie bei den Charakteristika zuvor erreicht.
Die Werte sind gruppenübergreifend (Gesamtkollektiv, Arm 1, Arm 2 und Arm 3) annähernd gleich. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Werte im Detail:
Abb. 5 Patientencharakteristika - Remissionskriterien
Zu Beginn der Studie zeigt sich im Gesamtkollektiv und in der Kontrollgruppe ein DAS28-ESR von 1.7 ± 0.7 mm, in der ersten Gruppe von 1.6 ± 0.7 mm und in der Zweiten 1.8 ± 0.7 mm. Die ACR/EULAR Boolean Remission erfüllen insgesamt zu Beginn 77.3%
der Patienten, im ersten Studienarm sind es 75.0%, im zweiten Studienarm 79.6% und im dritten Studienarm 77.1%.
Ergänzend neben den Remissionskriterien, werden auch die Krankheitsaktivität beschreibenden Parameter untersucht. In der Betrachtung werden die folgenden Parameter einbezogen:
- TJC28 - SJC28 - PtGA
- ESR
- CRP
- Rheumafaktor - und ACPA
Ebenfalls hier gibt es keine gruppenübergreifenden (Gesamtkollektiv, Arm 1, Arm 2 und Arm 3) Auffälligkeiten. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Werte im Detail:
Remissionskriterien Gesamtkollektiv (n=142)
Arm 1 (n=45)
Arm 2 (n=49)
Arm 3
(n=48) p-Wert
DAS28 ESR, mm 1.7 ± 0.7 1.7 ± 0.7 1.6 ± 0.7 1.8 ± 0.7 0.643
ACR/EULAR Boolean Remission, % (N)
77.3 (109 Patienten)
75.0 (33 Patienten)
79.6 (39 Patienten)
77.1
(37 Patienten) 0.869
21
Abb. 6 Patientencharakteristika - Parameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität
56.7% der 142 Patienten sind bei Studieneinschluss Rheumafaktor positiv, 50.0% im ersten, 65.3% im zweiten und 54.1% im dritten Studienarm. Die Verteilung eines positiven ACPA beläuft sich auf 55.4% im Gesamtkollektiv, 56.8% in Arm 1, 55.3% in Arm 2 und 54.1% in Arm 3. Sowohl der TJC28 als auch der SJC28 sind zu Beginn in allen Gruppen bei 0.0. Der VAS patient global beträgt 5.44 ± 9.2 mm (Gesamtkollektiv), 7.13 ± 9.8 mm (Arm 1), 4.96 ± 10.2 mm (Arm 2) und 4.33 ± 7.3 mm (Arm 3). Zu Beginn werden die Entzündungswerte ESR und CRP betrachtet und auf Unterschiede in den Gruppen geprüft. Das Gesamtkollektiv hat im Mittel eine ESR von 12.9 ± 9.1 mm, die Kontrollgruppe von 12.30 ± 9.1 mm, die erste Gruppe von 12.65 ± 8.9 mm und die zweite Gruppe von 13.69 ± 9.4 mm. Ebenso weisen die CRP Werte auf keine erhöhte Entzündungsaktivität hin: 0.37 ± 0.5 mg/dl (Gesamtkollektiv), 0.25 ± 0.2 mg/dl (Arm 1), 0.40 ± 0.5 mg/dl (Arm 2) und 0.43 ± 0.6 mg/dl (Arm3).
Auf Grundlage der Untersuchung der Personencharakteristika ist eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse über die 3 Gruppen hinweg sichergestellt.
6.3. Regressionsanalyse
Des Weiteren werden die Remissionskriterien und deren Bedeutung für die Risikofaktorstruktur bezüglich des Flares ausgewertet. Die Vorgehensweise wird in Kapitel 5.2 erläutert. Die Regressionsanalyse zeigt (siehe Abb. 7 Regressionsanalyse und Flarevorhersage ), dass CCP und MBDA unabhängig vom Remissionsscore eine wichtige Rolle bei der Flarevorhersage spielen. Die Studienarmzuteilung hat an dieser Stelle keine Signifikanz mehr. Auch das Geschlecht, die Dauer der Erkrankung sowie die Dauer der Remission, das Alter und der Rheumafaktor zeigen hier keine Signifikanz. Dieses Ergebnis soll jedoch bei weiterer Datenerhebung mit einer höheren Anzahl an Patienten
Parameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität
Gesamtkollektiv (n=142)
Arm 1 (n=45)
Arm 2 (n=49)
Arm 3
(n=48) p-Wert
Tender joint count 28 0.0 ± 0.5 0.0 ± 0.7 0.0 ± 0.1 0.0 ± 0.4 0.301
Swollen joint count 28 0.0 ± 0.3 0.0 ± 0.3 0.0 ± 0.4 0.0 ± 0.4 0.995
VAS patient global, mm 5.44 ± 9.2 7.13 ± 9.8 4.96 ± 10.2 4.33 ± 7.3 0.128
ESR, mm 12.90 ± 9.1 12.30 ± 9.1 12.65 ± 8.9 13.69 ± 9.4 0.773
CRP, mg/dL 0.37 ± 0.5 0.25 ± 0.2 0.40 ± 0.5 0.43 ± 0.6 0.251
Positiver RF, % (N) 56.7 (80 Patienten)
50.0 (22 Patienten)
65.3 (32 Patienten)
54.1
(26 Patienten) 0.300 Positives ACPA, % (N) 55.4
(77 Patienten)
56.8 (25 Patienten)
55.3 (26 Patienten)
54.1
(26 Patienten) 0.968
22 nochmals verifiziert werden. Von allen Remissionskriterien (ACR/EULAR Boolean, CDAI, SDAI, DAS28 und PAS) ist lediglich der PAS knapp signifikant und kann damit im Gegensatz zu den weiteren betrachteten Remissionskriterien in dieser Auswertung als Prädiktor für Flares gelten. Perspektivisch ist zu erforschen, wie sich diese Annahme im Ergebnis einer weiteren Datenauswertung verhält.
Abb. 7 Regressionsanalyse und Flarevorhersage
6.4. Sensitivität und Spezifität
Um einerseits die Testqualität der Remissionskriterien sicherzustellen als auch andererseits die Remissionskriterien vergleichbar zu machen, werden die Patienten als krank definiert, wenn sie sich nicht mehr in DAS28-ESR Remission befinden (zur genaueren Methodik siehe Kapitel 5.2). Die vier Graphen (siehe Abb. 8 ROC Kurven) zeigen die Sensitivität und Spezifität des CDAI, SDAI, ACR/EULAR Boolean und PAS zu vier Zeitpunkten im Studienverlauf: Nach 3 Monaten (V1), nach 6 Monaten (V2), nach 9 Monaten (V3) und nach 12 Monaten (V4). Die einzelnen Remissionskriterien sind unterschiedlich farbig gekennzeichnet. Die zu den Kurven gehörigen Werte werden im Folgenden erläutert.
Sowohl bei Sensitivität als auch Spezifität werden Mittelwert und Standardabweichung über den Studienzeitraum hinweg verglichen (siehe Abb. 9 Tabellen zu den ROC- Kurven). Die Sensitivität ist beim SDAI mit 0.888 ± 0.01 am größten, gefolgt vom CDAI mit 0.872 ± 0.04. Dem schließt sich der ACR/EULAR Boolean mit Werten von 0.761 ±
Flarevorhersage Modell 1
Flarevorhersage Modell 2
Flarevorhersage Modell 3
Flarevorhersage Modell 4
Flarevorhersage Modell 5
Konstante * * * * *
Geschlecht Krankheitsdauer Remissionsdauer Alter (V0) RF
CCP * * * * *
Therapie mit biolo- gischen DMARDs (V0) Gruppe 1 (Arm 2) Gruppe 2 (Arm 3)
MBDA * * * * *
ACR/EULAR Boolean (V0) CDAI (V0)
SDAI (V0)
PAS (V0) *
DAS28 (V0)
23 0.02 und zuletzt der PAS mit Werten von 0.476 ± 0.02 an. Diese Werte lassen den Schluss zu, dass Patienten, die die DAS28-ESR Remission verloren haben (als an RA erkrankt definiert) am besten durch den SDAI und CDAI als an RA erkrankt erkannt werden. Eine vergleichsweise geringere Vorhersagequalität für die Krankheitsaktivität haben ACR/EULAR Boolean und PAS.
Betrachtet man nun die Spezifität, werden beim PAS die höchsten Werte ermittelt (0.900
± 0.04), gefolgt von SDAI (0.761 ± 0.03) und CDAI (0.738 ± 0.06). Verglichen mit den anderen Remissionskriterien weist der ACR/EULAR Boolean mit 0.745 ± 0.05 die schlechteste Spezifität auf. Diese Werte belegen, dass der ACR/EULAR Boolean am wenigsten geeignet ist, gesunde Patienten auch als solche zu erkennen.
Um die diagnostische Testqualität vergleichbar zu machen, wird zuletzt das Verhalten der Fläche unterhalb der ROC Kurven, der sogenannten AUC (Area under the curve), bewertet (siehe Abb. 9 Tabellen zu den ROC-Kurven): Je höher die Werte, desto höher auch die entsprechende Testgüte. Möglich sind Werte von 0.5-1. Die höchste AUC findet sich beim SDAI mit Werten von 0.825 ± 0.03, die zweithöchste AUC beim CDAI mit 0.818 ± 0.02. Eine geringere Testgüte weisen der ACR/EULAR Boolean mit 0.753 ± 0.02 und der PAS mit 0.688 ± 0.02 auf.
Abb. 8 ROC Kurven
24
Abb. 9 Tabellen zu den ROC-Kurven
6.5. Analyse der Konstellation der Remissionskriterien
Im Folgenden werden die Zusammenhänge der Remissionskriterien untersucht. Die Vorgehensweise wird in Kapitel 5.3 beschrieben. Der Schwerpunkt der Analyse liegt bei der Patientenkohorte, die die DAS28-ESR Remission verliert, aber dennoch die ACR/EULAR Boolean Remission erfüllt. Am Ende der Analyse werden die Remissionskriterien mit dem MBDA verglichen, ein Parameter, der zur Beurteilung der Krankheitsaktivität eine entscheidende Rolle spielt. [10]
6.5.1. Gruppe I: Patienten in DAS28-ESR Remission
Die zur Auswertung angewandte Methodik wird in Kapitel 5.3.1 erläutert. Jede Tabelle stellt einen Zeitpunkt der Datenerhebung von V0 (Zeitpunkt nach 0 Monaten) über V1 (nach 3 Monaten), V2 (nach 6 Monaten) und V3 (nach 9 Monaten) bis zu V4 (nach 12 Monaten) und damit bis zum Ende der Studie dar (siehe Abb. 10 Patienten in DAS28- ESR Remission). Die erste Spalte der einzelnen Tabellen beinhaltet ausschließlich Werte von 100%. Diese Werte sind dem Umstand geschuldet, dass diese Spalte dem DAS28- ESR zugeordnet ist und wir hier ausschließlich Patienten betrachten, die sich in der DAS28-ESR Remission befinden. Aus den Tabellen wird deutlich, wie sich die weiteren Remissionskriterien (CDAI, SDAI, ACR/EULAR Boolean und PAS) verhalten, wenn sich die Patienten in DAS28-ESR Remission befinden.
Beispielhaft soll die erste Tabelle zum Zeitpunkt V0 beschrieben werden. 142 Patienten werden in der Analyse berücksichtigt. Zu Beginn der Studie (siehe Tabelle V0) befinden sich alle Patienten in der DAS28-ESR Remission. Grund dafür ist, dass die DAS28-ESR Remission Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie ist. Von den 142 Patienten befinden sich 140 Patienten (98,59%) in der DAS28-CRP-, 109 Patienten (76,76%) in der ACR/EULAR Boolean-, 131 Patienten (92,25%) in der CDAI-, 130 Patienten (91,55%) in der SDAI- und 66 Patienten (46,48%) in der PAS-Remission (Zeile 1). Wenn nun die
Sensitivität Spezifität AUC CDAI 0.872 ± 0.04 0.738 ± 0.06 0.818 ± 0.03 SDAI 0.888 ± 0.01 0.761 ± 0.03 0.825 ± 0.02 ACR/EULAR 0.761 ± 0.02 0.745 ± 0.05 0.753 ± 0.02 PAS 0.476 ± 0.02 0.900 ± 0.04 0.688 ± 0.02
25 Patienten betrachtet werden, die sich zusätzlich zur DAS28-ESR Remission, auch in CDAI Remission befinden, ergibt sich das folgende Bild (Zeile 2): Von diesen Patienten befinden sich 128 Patienten (98%) in SDAI Remission, 109 Patienten (83%) in ACR/EULAR Boolean Remission und 66 Patienten (50%) in der PAS Remission. Die hohe Übereinstimmung von SDAI und CDAI begründet sich darin, dass sich die Formeln zur Berechnung der Remissionswerte nur in einem Parameter unterscheiden (siehe 6.1.1).
Patienten, die in DAS28-ESR Remission sind und zusätzlich noch die SDAI Remission erfüllen, weisen somit ähnliche Werte auf wie die in Zeile 2 (Zeile 3). Nimmt man in die Gruppe der sich in DAS28-ESR Remission befindlichen Patienten noch alle zusätzlich in ACR/EULAR Boolean Remission befindlichen Patienten auf, so fallen die sehr hohen Übereinstimmungen mit dem SDAI und CDAI von 100% auf. Der Wert für die in PAS Remission befindlichen Patienten ist mit nur 61 Patienten (56%) dagegen sehr gering.
Zuletzt werden noch die Patienten in DAS28-ESR Remission und zusätzlich in PAS Remission betrachtet (Zeile 5): Auch hier befinden sich jeweils 100% (66 Patienten) in SDAI und CDAI Remission und 61 Patienten (92%) in ACR/EULAR Remission. Diese Werte liegen analog für alle Zeitpunkte V0-V4 vor.
Besonders hervorzuheben sind die folgenden Aspekte, die sich aus den Tabellen ergeben.
Dazu werden im Folgenden die prozentualen Übereinstimmungen der Remissionskriterien in einem Intervall, das die minimale und maximale Grenze festlegt, notiert. Über den kompletten Studienverlauf wird offensichtlich, dass Patienten, die sich in DAS28-ESR Remission befinden eine hohe Übereinstimmung mit dem CDAI und SDAI haben. Patienten, die sich in DAS28-ESR Remission befinden, erfüllen zu 86-92%
die CDAI Remission und zu 84-92% die SDAI Remission. Diese hohe Übereinstimmung manifestiert sich auch darin, dass sich in CDAI Remission befindliche Patienten auch zu 95-98% in SDAI Remission befinden. Im umgekehrten Fall, ausgehend von in SDAI Remission befindlichen Patienten sind es 97-100% in CDAI Remission. Wie lassen sich diese Zahlenwerte erklären? Der Grund für die hohe Übereinstimmung von CDAI und SDAI kann bereits über die sehr ähnliche Formelzusammensetzung geklärt werden (siehe Kapitel 6.1.1). Die höhere Übereinstimmung des CDAI mit dem DAS28-ESR lässt sich vor allem dadurch erklären, dass der DAS28-ESR mit dem Wert der Blutsenkungsgeschwindigkeit, der SDAI mit dem CRP als Entzündungsparameter berechnet wird.
26 Der Übereinstimmungsgrad bei Patienten, die sich sowohl in DAS28-ESR Remission als auch in ACR/EULAR Boolean Remission befinden, ist eher gering. Die untere Grenze liegt bei 73% und die obere Grenze bei 77%. Begründet wird diese geringere Übereinstimmung damit, dass die ACR/EULAR Boolean Kriterien als die strengsten in der Literatur bekannt sind. [2] Patienten, die sich aufgrund des DAS28-ESR, CDAI, SDAI oder PAS in Remission befinden, müssen nicht automatisch die strengeren ACR/EULAR Boolean Kriterien erfüllen. Die Strenge des Kriteriums, lässt sich dadurch festigen, dass Patienten, die sich in CDAI Remission befinden zu 81-85% die ACR/EULAR Boolean Kriterien erfüllen. Bei Patienten in SDAI Remission sind es 81- 87%. Liegt eine ACR/EULAR Boolean Remission vor, so liegt ein hoher Übereinstimmungsgrad bei den anderen Kriterien (Zeile 4) vor: DAS28-ESR 100%, CDAI 96%-100% und SDAI 98%-100%. Der PAS stellt hier eine Ausnahme dar: Bei Patienten in PAS Remission erfüllen 91-97% die ACR/EULAR Boolean Remission.
Ausgehend von der ACR/EULAR Boolean Remission sind es jedoch nur 55-60%, die sich in PAS Remission befinden.
Vergleiche von PAS und DAS28-ESR weisen mit 43-46% die niedrigste Übereinstimmung auf. Mit dem Remissionskriterium PAS lässt sich eine Remission nicht optimal bestimmen. Dies lässt sich darauf zurückführen, dass der PAS sich ausschließlich aus subjektiv beurteilten Parametern berechnet. Hier ist die Betrachtung aus der Perspektive der PAS Remission zielführend: Von den Patienten, die die PAS Remission erfüllen, befinden sich zu 94-100% in CDAI Remission, 94-100% in SDAI Remission und 92-97% der Patienten befinden sich in ACR/EULAR Remission.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass sich über den kompletten zeitlichen Verlauf, über 12 Monate hinweg, ähnliche Ergebnisse einstellen. Dieses Ergebnis wird durch den gleichartigen Farbverlauf veranschaulicht. Die Repräsentativität der Studie ist damit gegeben und lässt eine allgemeingültige Aussage zu.
27
Abb. 10 Patienten in DAS28-ESR Remission
6.5.2. Gruppe II: Patienten mit Verlust der DAS28-ESR Remission
Ferner werden von der Gruppe der Patienten, die sich mindestens einmal nicht mehr in der DAS28-ESR-Remission (N = 58) befindet (Gruppe II), die Ergebnisse der weiteren Remissionskriterien analog dem Kapitel 6.5.1betrachtet (siehe Kapitel 5.3.2).
Die Tabelle (siehe Abb. 11 Patienten nicht mehr in DAS28-ESR Remission) zeigt zu allen 5 Studienzeitpunkten die Ergebnisse dieser Analyse. Zum Zeitpunkt V0 befinden sich alle Patienten in DAS28-ESR Remission, da dies ein Einschlusskriterium zur Aufnahme in die RETRO-Studie ist. Patienten, die sich über V1-V4 nicht mehr in DAS28-ESR Remission befinden, erfüllen dennoch zu 21-29% den CDAI, zu 19-29% den SDAI, zu 24-36% den ACR/EULAR Boolean und zu 5-14% den PAS. In Relation zur Gesamtzahl der Patienten sind 12% zum Zeitpunkt V1, 10% zum Zeitpunkt V2 und 19% zu den Zeitpunkten V3 und V4 nicht mehr in DAS28-ESR Remission, erfüllen aber dennoch mindestens einen der anderen Remissionskriterien. Es fällt auf, dass Patienten, die die DAS28-ESR Remission verlassen, dennoch in der viel strengeren ACR/EULAR Boolean Remission verbleiben können. Patienten, die die DAS28-ESR Remission nicht mehr erfüllen, erfüllen nach 3 Monaten (V0) noch zu 24% (5 Patienten), nach 6 Monaten zu 36% (5 Patienten), nach 9 Monaten zu 24% (7 Patienten) und nach 12 Monaten zu 28%
(9 Patienten) die ACR/EULAR Boolean Remission (siehe Abb. 11 Patienten nicht mehr
28 in DAS28-ESR Remission und siehe Abb. 12 Verlust der DAS28-ESR Remission aber dennoch in ACR/EULAR Boolean Remission). Wie ist erklärbar, dass Patienten die DAS28-ESR Remission verlassen, aber dennoch die ACR/EULAR Boolean Remission erfüllen? Diese Diskrepanz/Unstimmigkeit wird in Kapitel 6.6.2 genauer erläutert.
Patienten nicht mehr in DAS28-ESR Remission aber dennoch in Remission nach CDAI, SDAI, ACR, PAS nach 0, 3, 6, 9 und 12 Monaten
DAS 28 - CDAI + SDAI + ACR + PAS +
V0 - 0 - 0 - 0 - 0
V1 29% 6 19% 4 24% 5 5% 1
V2 21% 3 29% 4 36% 5 14% 2
V3 28% 8 28% 8 24% 7 10% 3
V4 28% 9 22% 7 28% 9 9% 3
Patienten nicht mehr in DAS28-ESR Remission aber dennoch in Remission nach CDAI, SDAI, ACR, PAS nach 0, 3, 6, 9 und 12 Monaten
(Prozentzahlen bezogen auf Gesamtkollektiv)
Gesamt-kollektiv CDAI + SDAI + ACR + PAS +
V0 0% 0 0% 0 0% 0 0% 0
V1 4% 6 3% 4 4% 5 1% 1
V2 2% 3 3% 4 4% 5 1% 2
V3 6% 8 6% 8 5% 7 2% 3
V4 6% 9 5% 7 6% 9 2% 3
Abb. 11 Patienten nicht mehr in DAS28-ESR Remission
Abb. 12 Verlust der DAS28-ESR Remission aber dennoch in ACR/EULAR Boolean Remission
100% - 80%
80% - 60%
60% - 40%
40% - 20%
20% - 0%
Colour
transformation rule
29 6.5.3. Analyse MBDA
Abb. 13 MBDA-Analyse
Bei der Beurteilung der Krankheitsaktivität mit dem MBDA weisen Werte < 30 auf eine geringe, zwischen 30 und 44 auf eine mäßige und > 44 auf eine hohe Krankheitsaktivität hin (siehe Abb. 13 MBDA-Analyse). [10] Die Übereinstimmung zwischen der Beurteilung der Krankheitsaktivität mittels MBDA und den Remissionskriterien wird im Folgenden analysiert. Die Methodik ist in Kapitel 5.3.3 beschrieben. Befinden sich Patienten in DAS28-ESR Remission oder SDAI Remission, so weisen nach Beurteilung mit MBDA 57% eine geringe Krankheitsaktivität auf. In CDAI Remission und PAS Remission sind es 56% der Patienten. Bei Patienten in ACR/EULAR Boolean Remission ist der Grad der Übereinstimmung mit dem MBDA mit 61% am höchsten (siehe Abb. 13 MBDA-Analyse oben links). Bei Patienten, die die CDAI Remission oder SDAI Remission nicht mehr erfüllen, weisen nach dem MBDA von 40% eine mäßige oder hohe Krankheitsaktivität auf, bei Patienten mit ACR/EULAR Boolean Remissionsverlust liegt der Prozentsatz bei 61% und bei PAS Remissionsverlust bei 42%. Diese Zahlen lassen die größte Übereinstimmung mit dem ACR/EULAR Boolean erkennen. Die Werte des MBDA wurden zur Baseline erhoben, weshalb es in diesem Fall keine Patienten mit DAS28-ESR Verlust gibt (siehe Abb. 13 MBDA-Analyse Mitte links). Zuletzt werden die Patienten betrachtet, die eine geringe Krankheitsaktivität nach dem MBDA haben.
Von ihnen befinden sich 100% in DAS28-ESR, 93% in CDAI, 93% in SDAI, 85% in ACR/EULAR Boolean und 49% in PAS Remission. An dieser Stelle verzeichnen wir die höchste Übereinstimmung mit dem DAS28-ESR (siehe Abb. 13 MBDA-Analyse unten).
30
6.6. Aufbau und Analyse des DAS28-ESR
In der Gruppe der Patienten, die die DAS28-ESR Remission (58 Patienten) verlieren, verbleiben dennoch 36% (21 Patienten) im Verlauf der Studie in ACR/EULAR Boolean Remission. Der Aufbau der DAS28-ESR Berechnungsformel liefert dazu wichtige Hintergründe. Wie bereits in Kapitel 6.1.1 beschrieben, wird der DAS28-ESR über die folgenden Parameter definiert: 28TJC, 28SJC, Erythrozyten Sedimentationsrate (ESR) und GH. Diese fließen dann über Multiplikation mit Konstanten zu der folgenden Berechnungsformel für den DAS28-ESR ein: DAS28-ESR = 0,56 * (28TJC) + 0,28 * (28SJC) + 0,70 * ln (ESR) + 0,014 * GH. Eine Remission ist definiert mit DAS28-ESR
< 2.6 (siehe Kapitel 6.1.1). Die ACR/EULAR Boolean Remission hingegen fordert zu jeder Zeit die Erfüllung der folgenden Kriterien: 28TJC ≤ 1, 28SJC ≤ 1, CRP ≤ 1 mg/dl und PtGA ≤ 10 (siehe Kapitel 6.1.1). Während somit beim DAS28-ESR die ESR als Entzündungsmarker in die Berechnung einfließt, geschieht dies beim ACR/EULAR Boolean über den CRP-Wert. Dieser Unterschied wirft nun die Frage auf, welchen Einfluss CRP und ESR auf die Beurteilung der Krankheitsaktivität haben. Mit welcher Gewichtung fließen CRP und ESR in die Berechnungsformel ein? [8]
6.6.1. DAS28-ESR Formel und der Einfluss der vier Komponenten
Die generelle Struktur der DAS28-ESR Formel, bestehend aus vier Summanden, ist in Kapitel 5.4 beschrieben (siehe Abb. 2 Die DAS28-ESR Formel). Welchen Anteil jeder dieser Summanden am Gesamtwert des DAS28-ESR > 2,6 haben kann, findet sich in Kapitel 5.4. Was sind die Hintergründe für diese doch sehr unterschiedliche Gewichtung der einzelnen Summanden? Wie berechnet sich nun der Anteil des 28TJC, repräsentiert mit „0.56*28TJC“ im ersten Summanden der Berechnungsformel? Im oben beschriebenen Patientenkollektiv variiert der Wert des 28TJC zwischen null und eins.
Daraus ergibt sich ein prozentualer Anteil an der Remissionsberechnung von minimal 0%
und maximal 21,54%. Da der 28TJC theoretisch Werte von 0-28 annehmen kann, wäre auch ein prozentualer Anteil von über 100% möglich. Die prozentuale Gewichtung des zweiten Summanden „0.28*28SJC“ liegt im Bereich von 0% bis 10.77%. Auch in diesem Falle bewegen sich die Werte des 28SJC in der Studie zwischen null und eins. Auch hier wären theoretisch maximale 28SJC Werte von 28 denkbar, die analog zum 28TJC den Anteil auf über 100% Prozent erhöhen würden. Diese beiden Hypothesen können im Rahmen dieser Studie nicht belegt werden. Bei der Analyse des dritten Summanden
