Pharmazeutische Biologie Department Pharmazie Zentrum für Pharmaforschung
LMU München
Prof. Dr. Angelika M. Vollmar
Aggression gegen Selbst und Fremd: Wie
entstehen Autoimmunerkrankungen?
Fremd von Eigen zu unterscheiden
Physiologische Rolle des Immunsystems
Pathogene zu beseitigen
Körpereigene Strukturen unversehrt zu lassen Fremdes aber
harmloses zu
Immunantwort: falsche Zielvorgaben
Autoimmunerkrankung fremd
Gelenks- innenhaut
eigen
pankreas
Zwei wichtige Fragen
Wie schafft es das Immunsystem im normalen Fall gegen „Fremd“
aber nicht „Eigen“ zu reagieren 1.
Und was geht schief bzw. welche Faktoren sind verantwortlich für die
Entwicklung eine Autoimmun- erkrankung
2.
Aufbau des Immunsystem
Ablauf einer Immunantwort
angeboren erworben
Erkennung
Was wird als Fremd erkannt – und von wem?
Makromoleküle (z.B. Proteine, Zucker, Lipide, DNA/RNA) von Erregern = Antigene
Was ?
Von Wem ?
Antigenrezeptoren
auf T- und B-Zellen Zelle B-
T- Zelle
TCR
BCR
Antigenrezeptoren
Mit variablen Bereichen = complementarity determining regions
(CDR) in TCR und BCR
… und konstanten Bereichen, die für die Reaktionen der
B- bzw. T-Zellen verantwortlich sind,
Aktivierung und Proliferation
Bildung löslicher Antikörper
Antigenrezeptoren
Erkennung von Fremd durch TCR und BCR
MHC- II
vesikulär
MHC II
CD4
+T
H2
TCR
CD4
+T
HTCR
CD8 T
CTCR
zytosolisch
APC MHC I
BCR
Zelle B-
Antikörper-vermittelte Abwehr Zell-vermittelte Abwehr
……… und die Folge
Komplement- aktivierung Opsonisierung Neutralisation
Im Laufe unseres Lebens wird unser Immunsystem mit unzählig vielen möglichen Antigenen konfrontiert
Jedes Antigen wird spezifisch erkannt werden, wie kann das sein?
Überlegungen
Pro-T- Zelle
Somatische Rekombination u.a.
Nach dem Zufallsprinzip!
10 8 bis 10 11 unterschiedliche T- bzw. B-Zellen
Naive T-Zelle
Im Laufe unseres Lebens wird unser Immunsystem mit unzählig vielen möglichen Antigenen konfrontiert
Jedes Antigen wird spezifisch erkannt werden, wie kann das sein?
Überlegungen
Wie wird bei einer antigenunabhängigen, zufälligen
Generierung von Antigenrezeptoren gewährleistet,
daß nur auf „fremd“ reagiert wird ?
Toleranzmechanismen
Summe von Prozessen, die zur
Eliminierung oder Neutralisierung
selbstreaktiver Lymphozyten führen
Immunologische Toleranz
• Zentrale Toleranzmechanismen
• Periphere Toleranzmechanismen
Zentrale Toleranzmechanismen
Medulla
Kortex
Antigen-präsentierende Zelle
MHC
Eigen- peptid
mittlere
Affinität
Reifung positive
Selektion
naive reife T-Zelle
überlebende Zellen verlassen den Thymus CD25
+CD4
+T-reg Zelle
TCR
negative Selektion Apoptose
hohe Affinität
T- Zelle
fehlendes
Antigensignal
Apoptose keine
Selektion
T-regulatorische Zellen
Keine Selektion Positive Selektion Negative Selektion Tod durch
Vernachlässigung Aktivierungs-
induzierter Zelltod CD25
-naive
T-Zellen
CD25
+„natürliche“
Avidität des TCR für die MHC-Peptid-Komplexe im Thymus
Überlebenswahrscheinlichkeit
Periphere Toleranzmechanismen
anatomische Barriere APC
autoreaktive T-Zelle
TCR MHC Auto- antigen
Ignoranz
APC
Apoptose durch Aktivierung
FasL Fas
Deletion
APC
autoreaktive Effektor-
zelle
Gewebe- schädigung
APC
Anergie CTLA-4
Inhibierung
autoreaktive Zelle
APC
Anergie
Suppression
autoreaktive Zelle Treg
IL-10 TGF-β CD4+
CD25+
Regulatorische T-Zellen
Aktivierung
natürliche T-reg Zellen
CD4
+CD25
+Thymus
naive reife T-Zelle
autoreaktive Effektor-
zelle
Th
3TGF
Induzierte T-reg
Tr
1IL-10
Tolerogene / Anti-
inflammatorische
Stimuli
Periphere Toleranzmechanismen
anatomische Barriere APC
autoreaktive T-Zelle
TCR MHC Auto- antigen
Ignoranz
APC
Apoptose durch Aktivierung
FasL Fas
Deletion
APC
autoreaktive Effektor-
zelle
Gewebe- schädigung
APC
Anergie CTLA-4
Inhibierung
autoreaktive Zelle
APC
Anergie
Suppression
autoreaktive Zelle Treg
IL-10 TGF-β CD4+
CD25+
Zwei wichtige Fragen
Wie schafft es das Immunsystem im normalen Fall gegen „Fremd“
aber nicht „Eigen“ zu reagieren 1.
Und was geht schief bzw. welche Faktoren sind verantwortlich für die
Entwicklung eine Autoimmun- erkrankung
2.
Beispiel: Rheumatoide Arthritis
normales Gelenk
rheumatoides Gelenk
Pannus Synovial-
membran
Binde- gewebe
TNF α , IL-1 β , IFN γ
Zelle B-
Komplement Blutgefäß
Makrophage
NO, MMP, TNF α
Autoreaktive T- Zellen Auto-
antikörper
Proinflammatorische Zytokine
Zerstörung Knorpel/Knochen
anatomische Barriere
APC APC APC APC APC
autoreaktive Effektor-
zelle
autoreaktive T-Zelle
Apoptose durch
Anergie Anergie
CTLA-4 FasL
Fas
TCR MHC Auto- antigen
Ignoranz Deletion Inhibierung Suppression
autoreaktive Zelle
autoreaktive Zelle Treg
IL-10 TGF-β CD4+
CD25+
Zusamme
nbruch de r Toleranzme
chanisme n
Wodurch ?
_
Infektion
Zusammenhang zwischen Infektionskrankheit und Autoimmunerkrankung
Zusammenhang zwischen Infektionskrankheit und Autoimmunerkrankung
Pathogen Autoimmunerkrankung
Gruppe-A-Streptokokken rheumatisches Fieber, Psoriasis
Hepatitis-C-Virus Myasthenia gravis
Epstein-Barr-Virus Lupus erythematodes
Coxsackie-Virus, Rubella-Virus Diabetes mellitus Typ I
anatomische Barriere
APC APC APC APC APC
autoreaktive Effektor-
zelle
autoreaktive T-Zelle
Apoptose durch Aktivierung
Anergie Anergie
CTLA-4 FasL
Fas
TCR MHC Auto- antigen
Ignoranz Deletion Inhibierung Suppression
autoreaktive Zelle
autoreaktive Zelle Treg
IL-10 TGF-β CD4+
CD25+
Zusammenbruch der peripheren Toleranz - Entzündung
Entzündungsreaktionen Privilegierte Antigene
werden frei Aber auch Stimulation
schützender Zellen Erreger induzierte
Costimulation und inflammatorische
Zytokinfreisetzung
_
Genetische Prädisposition
• HLA-Typ d.h. präferentielle Präsentation von Autoantigenen durch bestimmte HLA-Typen
• Polymorphismen bzw. Mutationen in immunologisch relevanten Molekülen
z.B.
- CTLA4 Polymorphismen assoziert mit Graves
Disease oder Diabetes mellitus Typ 1 - Fas Mutation assoziert mit ALPS =
autoimmune lymphoproliferative syndrome
Genetische Prädisposition
anatomische Barriere
APC APC APC APC APC
autoreaktive Effektor-
zelle
autoreaktive T-Zelle
Apoptose Anergie Anergie
CTLA-4 FasL
Fas
TCR MHC Auto- antigen
Ignoranz Deletion Inhibierung Suppression
autoreaktive Zelle
autoreaktive Zelle Treg
IL-10 TGF-β CD4+
CD25+
Zusammenbruch der peripheren Toleranz
Mutation in Fas
Polymorphismen in CTLA Diabetes mellitus
Graves Disease
_
Defekte in der Toleranz
Kontrolle der Differenzierung
von
T-regulatorischen Zellen
FOXP3
CTLA-4
CD25 +
Defekte in regulatorischen T-Zellen
CD4 +
IPEX
Immune dysregulation,
Polyendocrinopathy,
Enteropathy,
CD4 + CD25 -
Autoimmun- Erkrankung CD4 + CD25 +
Regulatorische T-Zellen
Sahaguchi et al. J Immunol 1995
