des säure

j Original ie |

Serumkonzentrationen von N-Azetylneuramin- säure bei Patienten mit malignen Tumoren

des Urogenitaltraktes

The concentrations of N-acetylneuraminic acid in sera from patients with malignant tumors of the genitourinary tract

K. J. Härtung1, W. Lessei2, G. W. Müller2 und H. Urbahn1

'Institut für Klinische Chemie und 2Klinik für Urologie der Medizinischen Fakultät der Otto-von Guericke-Universität Magdeburg

Zusammenfassung:

Die Konzentration von N-Azetylneuraminsäure (NANA) wurde im Serum von Patienten mit urologischen Neoplasmen bestimmt Hierbei wurden signifikante Erhöhungen bei Tumoren der Niere und Harnblase sowie bei nichtseminomatösen Keimzelltumoren des Hodens mit Ausnahme embryonaler Karzinome gefunden. In diesen Fällen zeigte NANA auch bei Tumoren niedriger Stadien eine relativ hohe diagnostische Sensitivität.

Eine zunehmende Entdifferenzierung der Tumoren (grading) spiegelte sich in anstei- genden -Konzentrationen wider. Der Einsatz der N-Azetylneuraminsäure als Tu- mormaker in der Therapie- und Verlaufskontrolle ist sinnvoll.

Schlüsselwörter:

N-Azetylneuraminsäure - Tumormaker - maligne Tumoren - Urogenitaltrakt Summary:

The concentration of N-acetylneuraminic acid (NANA) was measured in sera from patients with urologic neoplasms. Significant elevations where shown in cancers of kidney, bladderand non-seminomatous germ cell tumors ofthe testicle, with exception of embryonic carcinoma. In all the these cases, including tumors of Iow staging, the sensitivity of NANA was shown to be relatively high. The progress of grading of the tumors resulted in increasing concentrations of NANA, too. The clinical use of N- acetylneuraminic acid in the monitoring of therapeutical effects is profitable.

Keywords:

Acetylneuraminic acid - sialic acid - tumor marker - mal ig n neoplasms - genitourinary tract

Einleitung das bisher nicht für Geschwülste der Niere und Harnbla- se sowie für seminom.^töse Keimzelltumoren.

N-Azetylneuraminsäure (NANA, Sialinsäure) ist ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, die Aussage- obligater Bestandteil der Glykoproteine zellulärer Struktur- fähigkeit von Bestimmungen der N-Azetylneuraminsäure elemente, tritt aber darüber hinaus auch im Blutplasma bei diesen Erkrankungen unter Berücksichtigung von auf. Ihre Konzentration im Plasma bzw. Serum unterliegt Histologie und Stadium der Tumoren zu beurteilen, der Beeinflussung durch eine Vielzahl von Erkrankun-

gen. Insbesondere konnte gezeigt werden, daß viele

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Material und Methoden

der -Konzentration im Serum verbunden sind (1). l v i a u o i i q i UM" ""PUIWUPM Dabei fällt allerdings auf, daß nur wenige Publikationen

das Verhalten von NANA bei Patienten mit urologischen Für die Untersuchungen fand Serum von Patienten mit Tumoren zum Inhalt haben, obwohl gerade hier die folgenden Erkrankungen Verwendung: Nierenzellkarzi- Auswahl an leistungsfähigen Markern sehr begrenzt ist nome'(66 Patienten im Alter von 43 bis 76 Jahren, durch- (2, 3, 4). Während für das Prostatakarzinom mit der schnittliches Alter m = 55,9 Jahre), Urothelkarzinome der Prostata-spezifischen sauren Phosphatase und für Blase (98 Patienten im Alter von 31 bis 88 Jahren, m=64,3 nichtseminomatöse Hodentumoren mit dem AFP und Jahre), Keimzelltumoren des Hodens (30 Patienten im demß-HCGzumindestfürVerlaufs-undTherapiekontrolle Alter von 19 bis 49 Jahren, m = 27,9 Jahre, mit nicht- allgemein akzeptierte Tumormarker etabliert sind, gilt seminorhatösen Tumoren sowie 15 Patienten im Alter 520 Lab.med. 18: 520 (1994)

+ 3s + 2s

- 2s - 3s

Mo Di Mi Do Fr Sa So Mo Di Mi Do Fr Sa So Mo Di Mi Do Fr Sa So Mo Di Mi Do Fr Sa So

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

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XVIII

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von 22 bis 58 Jahren, m = 34,1 Jahre, mit Seminomen).

Die Gruppe entzündlicher Erkrankungen setzte sich.fol- gendermaßen zusammen: Pyelonephritis (12 Patienten im Alter von 23 bis 70 Jahren, m *= 44,5 Jahre), Zystitis (48 Patienten im Alter von 28 bis 81 Jahren, m = 59,2 Jahre), sowie Orchitis und Epididymitis (12 Patienten im Alter von 29 bis 54 Jahren, m = 41,3 Jahre). Die Klassifikation der Tumoren nach dem TNM-System erfolgte entspre- chend Lit. (5)1. Die Blutabnahme geschah stets vor Be- ginn der Primärtherapie. Für die Ermittlung der Referenz- werte wurde das Blut 72 klinisch gesunder Personen im Alter von 18 bis 58 Jahren (m = 30,4 Jahre) verwendet.

Einer Definition dieser Gruppe dienten folgende Kriteri- en: Kein Anhalt für infektiöse Erkrankungen im Zeitraum der letzten 8 Wochen bei der Anamneseerhebung, Un- auffälligkeit im Ergebnis einer klinischen Untersuchung, normale Blutsenkungsgeschwindigkeit, Normalwertefür die klinisch-chemischen und hämatologischen Parameter Transaminasen, Hämoglobin, Zahl derErythrozyten und Leukozyten sowie unauffälliger Urinstatus. Die Auf- bewahrung der Seren erfolgte in 1 ml-Plastikröhrchen bei -24° C.

Zur Bestimmung der Konzentration der NANA im Serum wurde eine modifizierte (6) Methode nach Svennerholm (7) verwendet. Zur Erstellung der Bezugskurve wurden wäßrige Lösungen von N-Acetylneuraminsäure (E. Merck, Darmstadt) verwendet. Selbst hergestellte Poolseren dien- ten der Qualitätssicherung.

Für die serielle Präzision der Methode (n = 20) wurde bei der -Bestimmung in einem Poolserum ( = 2,94 mmol/l) ein Variationskoeffizient von 2,7% ermittelt. Die Präzision von Tag zu Tag (n = 20) betrug 4,6%.

Zur statistischen Auswertung der Untersuchungs- ergebnisse wurden nichtparametrische Verfahren (U- Test nach Mann-Whitney bzw. -Test nach Kruskal und Wallis) verwendet.

Ergebnisse

In Tabelle 1 sind die Ergebnisse der Bestimmung der N- Azetylneuraminsäure im Serum gesunder Personen so- wie Patienten verschiedener Krankheitsgruppen zusam- mengefaßt. Für ein Kollektiv 72 gesunder Erwachsener wurde ein Mediän bei 2,23 mmol/l gefunden, die 95.

Percentile lag bei 2,50 mmol/l. Diese Konzentration wur- de als Entscheidungsgrenze zwischen „normal" und „pa- thologisch" (cut-oft point) festgesetzt.

Eine signifikante Abhängigkeit von Alter bzw. Geschlecht wurde nicht gefunden. Erhöhte -Konzentrationen fanden sich sowohl bei Patienten mit malignen Erkran- kungen als auch bei solchen mit Entzündungsvorgängen.

Im Mittel wurden die größten Anstiege der Serum- konzentration der NANA bei Patienten mit Nieren- zellkarzinomen gefunden. Auch die diagnostische Sensi-

Tab. : Konzentration von N-Azetylneuraminsäure im Serum von Gesunden und Patienten

Gruppe {Anzahl n) NANA (mmol/l)

Mediän Spannweite2) Gesunde Personen (n = 72)

Nierenzellenkarzinom (n = 66) Urothelkarzinom der Blase (n = 98)

Keimzelltumoren des Hodens (n = 45)

Zystitis (n a 48) Pyelonephritis (n = 12) Orchitis und Epididymitis (n = 12)

2,23 3,13 2,81 2,70 2,41 2,95 2,98

1,72-2,81 2,02 - 5,59 1,94-6,02 1,82-4,64 1,80-3,05 2,11-3,74 2,28-4,10

2) Werteumfang vom niedrigsten bis höchsten gemessenen Wert

tivität erreichte in dieser Gruppe mit 77% die höchsten Werte. Bei Entzündungsvorgängen zeigte die Gruppe von Patienten mit einer Zystitis hochsignifikant (p <

0,0005) niedrigere Werte als jene mit Entzündungen parenchymatöser Organe (Pyelonephritis, Epididymitis- Orchitis). Dieses differenzierte Verhalten spiegelte sich auch in der diagnostischen Spezifität der NANA bei den untersuchten entzündlichen Erkrankungen wider (63%

Zystitis einerseits und nur 17% bzw. 25% für Pyelonephritis bzw, Orchitis und Epididymitis andererseits).

Mit zunehmender Invasionstiefe der primären Nierenzell- karzinome (T-Stadium) war eine Erhöhung der diagno- stischen Sensitivität zu beobachten (Tab. 2), die entspre-

Tab. 2: Konzentration und diagnostische Sensitivität (Entscheidungs- grenze 2,50 mmol/l) von N-Azetylneuraminsäure im Serum bei Patienten mit Nierenzellkarzinom

Patientengruppe NANA (mmol/l) Sensitivität (Anzahl n) Mediän Spannweite (%) TNM-Stadium:

pT12 PT3a.3b N /1pfvl ° M.1 4

(n = 44)3) (n = 16) ( n = 5) (n = 41) (n = 19) (n = 14)

2,773,33 3,702,92 3,703,79

2,02 - 5,59 2,25-5,13 3,15-4,21 2,02-5,13 2,60 - 5,59 2,60 - 5,59

7381 10066 10093 Klinisches Stadium (18):

l - I I IIIIV Grading:

t

(n = 34) 2,68 (n = 11) 2,72 (n = 21) 3,70

(n =14) 2,58 (n = 34) 3,18 (n = 16) 3,90

2,02-5,13 2,12-4,30 2,60 - 5,59

2,02-5,13 2,26-4,15 2,60 - 5,59

6864 100

6777 100

3) Anzahl der Fälle im Stadium pT, = 2

1 Die Erstellung der histologischen Befunde erfolgte durch Mitarbeiter des Institutes für Pathologische Anatomie der Medizinischen Fakultät der Otto-von Guericke-Universität Magdeburg

Lab.med. 18: 521 (1994) 521

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chende Zunahme der Konzentrationen im Serum war jedoch nicht signifikant. Im Gegensatz dazu unterschie- den sich die Mediane der Konzentrationen zwischen Patienten mit metastasierenden Geschwülsten (Stadium pN1 4 und/oder M}) einerseits und Patienten mit nicht- metastasierenden (Stadium N0M ) Tumoren andererseits mit deutlicher Signifikanz (p < 0,0005) voneinander. In Übereinstimmung mit diesen Befunden steht auch die positive Trefferquote von nahezu 100% beim Vorliegen von Organmetastasen als auch schon regionärer Lymph- knotenmetastasierung. Eine deutliche Abhängigkeit ließ die Serumkonzentration der NANA auch vom Entdif- ferenzierungsgrad („Tumorgrading") des Nierentumors erkennen (p < 0,01).

Bei Patienten mit einem Urothelkarzinom der Blase ge- langten wir zu ähnlichen Aussagen (Tab. 3). Schon bei Tab. 3: Konzentration und diagnostische Sensitivität von N-Azetyl- neuraminsäure im Serum bei Patienten mitBlasenurothelkarzinom Patientengruppe NANA(mmol/l) Sensitivität (Anzahl n) Mediän Spannweite (%) Staging:

PLP T P TpT

(n = 33) (n = 24) (n = 13) (n = 17)

2,682,74 2,723,37

1,94-4,06 2,05 - 4,43 2,26-3,99 2,30-6,02

6763 8588 Grading:

l

6069 90

oberflächlichen Tumoren (Stadium pTA) war die - Konzentration in 60% aller Fälle pathologisch, wobei mit einem Mediän von 2,68 mmol/l signifikant höhere Werte auch gegenüber der Patientengruppe mit entzündlichen Urothelveränderungen gefunden wurden (p < 0,05). Da- gegen war eine weitere Erhöhung in den Stadien pT., - pT2 nicht zu beobachten. Erst bei Patienten mit einem Tumorstadium pT3a - pT4btrat erneut ein hochsignifikanter Anstieg der Serumkonzentration auf (p < 0,001). Ähnlich wie bei Nierenzellkarzinomen korrelierte die Serum-

auch hier gut mit dem Tumorgrading (p < 0,05). Multi- lokuläre Urothelkarzinome führten, verglichen mit soli- tären Tumoren, nicht zu veränderten -Werten.

Bei Patienten mit Keimzelltumoren des Hodens insge- samt gesehen widerspiegelte die NANA das Krankheits- geschehen schlechter als bei Karzinomen der bisher be- sprochenen Organe (Tab. 4). Insbesondere im Hinblick auf die Sensitivität ließ sich jedoch ein sehr heterogenes Verhalten in Abhängigkeit vom histologischen Typ des Tumors erkennen. Auffällig war vor allem der beträchtli- che Unterschied zwischen embryonalen Karzinomen (Sensitivität 40%) und den übrigen nichtseminomatösen Karzinomen (Sensitivität 80%). Bei Seminomen traten nur mäßig erhöhte -Konzentrationen, verbunden mit relativ geringer Sensitivität, auf. Für die Keimzell- tumoren des Hodens bestand aber offenbar ebenfalls eine Korrelation zwischen Höhe des Konzentrationsan- stiegs der NANA und dem Tumorstadium, wie der Ver- gleich zwischen den klinischen Stadien l - II einerseits und III - IV andererseits (p < 0,05) belegt.

Diskussion

Wie bei vielen anderen malignen Geschwulsterkran- kungen (1) ließen sich auch bei unseren Untersuchungen im Serum von Patienten mit Tumoren des Urogenital- traktes -Konzentrationen ermitteln, die gegenüber denen Gesunder erhöht waren. Das Ausmaß hing jedoch von Art und Lokalisation des Tumors ab. Recht deutli- chen Steigerungen bei Nierenzellkarzinomen standen nur unbedeutende Anstiege bei embryonalen Karzinomen des Hodens gegenüber. Für die klinische Praxis dürfte bedeutsam sein, daß sich die vor allem bei Tumoren von Niere und Blase nachgewiesene günstige Sensitivität auch schon in Frühstadien manifestiert, wo z.T. deutlich über 60% liegende Werte ermittelt wurden. NANA er- weist sich in dieser Hinsicht etablierten Tumormarkern keinesfalls unterlegen, z.B. dem CEA. Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, bei deren Behandlung CEA ein weithin akzeptierter Marker ist, wurden über positive Trefferquoten von nur 5-30% (8-10) und selbst im Falle von Metastasierung von 50-90% (10, 11) berichtet.

Tab. 4: Konzentration und diagnostische Sensitivität von N-Azetyl- neuraminsäure im Serum bei Patienten mit Keimzelltumoren des Hodens

Patientengruppe

(Anzahl n) NANA (mmol/l) Sensitivität

Mediän Spannweite (%) Seminome (n = 15, davon

n = 3 im Stadium III + IV) Nichtseminomatöse Tumoren ohne embryonale Karzinome (n = 15, davon n = 8 im Stadium III + IV Embryonale Karzinome (n = 15, davon n = 13 im Stadium III + IV

2,60 1,95-4,64

2,97 2,00 - 4,26 53

80

Klinische Stadien (14) aller Hodentumoren l + I I (n = 22)

III + IV (n = 23) 2,54

2,82 1,95-3,81

1,82-4,64 50

69

Bei den Keimzelltumoren des Hodens ist eine differen- ziertere Betrachtung erforderlich. Innerhalb der Gruppe nichtseminomatöser*Keimzelltumoren fiel auf, daß embryonale Karzinome trotz ihrer hohen Metastasie- rungsinzidenz kaum Veränderungen der NANA-Konzen- tratipn im Serum bewirkten. Die übrigen nichtsemino- matösen Hpdentumoren ließen sich dagegen mit recht hoher Sensitivität erfassen. Allerdings dürfte der Stellen- wert der NANA bei dieser Tumorgruppe wegen der breiten Anwendung der Tumormarker AFP und ß-HCG von vornherein geringer sein, zumal bei vergleichbarer diagnostischerEmpfindlichkeit(12) NANAim Gegensatz zu AFP und ß-HCG (13) keine Hinweise für eine therapeu- tisch bedeutsame differentialdiagnostische Abgrenzung zwischen nichtseminomatösen Keimzelltumoren und Seminomen liefert.

In Bezug auf Seminone knüpfen sich an das Auffinden neuer Tumormarker insofern besondere Erwartungen, als klinisch verwertbare Tumormarker nach wie vor völ- 522 Lab.med. 18: 522 (1994)

Originalie

lig fehlen (14, 15). Einige in den letzten Jahren ins Ge- spräch gebrachte Möglichkeiten wie die neuronen-spezi- fische Enölase, die plazentare alkalische Phosphatase oder die Laktat-Dehydrogenase ändern bisher nichts an dieser Einschätzung (14, 15). Auch unsere Ergebnisse lassen eine endgültige Beurteilung des Wertes der Sialinsäure noch nicht zu. Einerseits ist die diagnostische Sensitivität von 53% nicht befriedigend, andererseits ist aber zu berücksichtigen, daß das untersuchte Patienten- gut einen erheblichen Anteil (80%) Tumoren der niedri- gen klinischen Stadien l und II beinhaltete. Die niedrige Sensitivität ist daher nur bedingt mit Daten von Patienten- kollektiven mit einem höheren Anteil von Tumoren im fortgeschrittenen Stadium vergleichbar.

Ein wesentlicher Einwand gegen eine Verwendung der Sialinsäure als Tumormarker ist deren unbefriedigende Spezifität (16, 17). In dieser Hinsicht ist sie den meisten etablierten Tumormarkern unterlegen, wenngleich auch bei letzteren eine sichere Abgrenzung zwischen malignen und benignen Erkrankungen problematisch ist. Bei urologischen Erkrankungen bestätigen unsere Ergebnis- se diese Unspezifitätvor allem im Hinblick auf Entzündun- gen parenchymatöser Organe, wo die Serumkonzentra- tion der NANA gleich hohe Werte erreicht wie bei Kar- zinomen. Im Falle des nichtparenchymatösen Urothels der Blase bewirkten entzündliche Vorgänge jedoch offensichtlich nur deutlich geringere Konzentrations- erhöhungen als im Falle einer karzinomatösen Entartung.

Hier ist die Sialinsäure in der Lage, mit einer diagno- stischen Spezifität von 63% zwischen malignen und benignen Erkrankungen zu diskriminieren. Dieser Zu- sammenhang zwischen Gewebetyp und Spezifität ist unseres Wissens bisher nicht beschrieben worden.

Zusammenfassend läßt sich einschätzen, daß die gerin- ge Spezifität der NANA den Umfang ihres klinischen Einsatzes von vornherein begrenzt. Jedoch prädestiniert die relativ hohe Sensitivität bei Tumoren von Niere und Harnblase, z.T. auch bei nichtseminomatösen Hoden- tumoren, einen Einsatz in der Therapie- und Verlaufs- kontrolle, wobei eine sorgfältige Ausschlußdiagnostik entzündlicher Prozesse die Aussagefähigkeit erheblich steigert. Eigene Beobachtungen belegen den Nutzen für die Prognose der Erkrankung als auch eine frühzeitige Erkennung von Rezidiven bzw. beginnenden Metastasie- rungen.

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Checkliste Urologie. Georg-Thieme-Verlag Stuttgart, New York

Anschriften der Verfasser:

Dr. Klaus-Jürgen Härtung Prof. Dr. Herbert Urbahn Otto-von Guericke-Universität Medizinische Fakultät Institut für Klinische Chemie Leipziger Straße 44 39120 Magdeburg

Prof. Dr. Gerd-Wolfgang Müller Dr. Wolfgang Lessei

Otto-von Guericke-Universität Medizinische Fakultät Klinik für Urologie Leipziger Straße 44 39120 Magdeburg

Lab.med. 18:523(1994) 523