H Inhaltsverzeichnis
1 Molekulare Grundlagen 2.3 Beziehungen zwischen
der Humangenetik 1 Genotyp und Phänotyp 81
1.1 Aufbau und Funktion 2.3.1 Funktionelle Folgen des Genoms 1 von Genmutationen 81 1.1.1 Universalität der 2.3.2 Multiple Allelie - 85
genetischen Grundlagen - 1 2.3.3 Mutationen nicht 1.1.2 Das Euakaryontengenom - 4 gekoppelter Loki 1.1.3 Variabilität des Genoms - 20 mit verwandter Funktion 86 1.2 Transkription 2.3.4 Zeitliche und örtliche
und Translation der Unterschiede
genetischen Information 2.3 der Genaktivität 87 1.2.1 Übertragung der
GENETISCHEN INFORMATION 3 Chromosomen
von DNAauf RNA 23 des Menschen 91 1.2.2 Proteinbiosynthese
3.1 Charakterisierung und Translation 32
Darstellung menschlicher 1.2.3 Biologisch aktive Proteine 36 Chromosomen 92
1.3 DNA-Untersuchungen -
3. 1.1 Strukturlle Varianten diagnostische Anwendung menschlicher
beim Menschen 40
Chromosomen 104
l.3.1 Prinzipien des DNA-Analyse 3.2 Störungen der
Geschlechtsentwicklung 106 und Genotypendiagnostik
1.3.2 Prinzipien der
3.2.1 Geschlechtsdifferenzierung 106 Kopplungsanalyse 47
3.2.2 Störungen der Geschlechts-
1.3.3 Genkartierung 49
differenzierung und -entwicklung 109
2 Mutationen und ihre
3.2.3 Monoene Erkrankungen Folgen für die Gesundheit 55
mit Störungen der
2.1 Arten von Mutationen 55 Geschlechtsentwicklung - 109 2.1.1 Klassifizierung 3.2.1 Kriterien für die
von Mutationen 55 Geschlechtszordnung
2.1.2 Mechanismen und die standesamtliche der Entstehung 56 Eintragung des Geschlechts 116
2.2 Ursachen von Mutationen 69 3.3 Die Inaktivierung des 2.2.1 Spontanmutationen 69 X-Chromosoms 117 2.2.2 Bedeutung des väterichen 3.3.1 Lyon Hypothese 117
Alters bei Genmutationen 72 3.3.2 Konsequenz 2.2.3 Induzierte Mutationen 74 für die Entwicklung 119
3.3.3 Molekularbiologische Befunde zur
Lyon-Hypothese ---120
3.3.1 Darstellung von X- und Y-Chromosomen in Interphasekernen ---120
4.1 Entstehungsmechanismus numerischer Chromo- somenstörungen (Non-disjunction) ---122
4.1.1 Faktoren, die die Häufigkeit des meiotischen Non- disjuntions beeinflussen ---122
4.1.2 Mitotisches Non-disjunction und dessen Folgen ---124
4.2 Fehlverteilung gono- somaler Chromosomen ---125
4.2.1 Ullrich Turner-Syndrom ----125
4.2.2 Triple-X-Syndrom ---127
1.2..1 Klinefelter-Syndrom ---128
4 . 2 , 1 X Y Y S y n d r o m - - - - 1 3 0 4.2..i XX-Männer ---130
4.3 Fehlverteilung autosomaler Chromosomen ---131
4 . 3 . 1 Trisomie 2 I (Down- Syndrom) ---131
4.3.2 Trisomie 18 (Edwads-Syndrom) 137 4.3.3 Trisomie 13 (Pätau-Syndrom) ---138
4.3. 4 Trisomie 8 139 4.3.5 Triploidie ---139
4.4 Strukturelle Chromo- somenaberrationen ---142
4.4.1 Translokation ---142
4.4.2 Sonstige Struktur- aberrationen ---145
4.4.3 Klinische Beispiele struktureller autosomaler Aberrationen ---147
4.4.-I Klinische Beispiele X-chromosomaler Strukturanomalien ---153
4.4.5 Strukturelle Y-Chromo- somenaberrationen 154 4.4.6 Kleinere strukturelle Chromosomenabberationen 155 4.5 Chromosomenabberationen bei Spontanaborten ---161
4.6 Häufige Symptome bei autosomalen Chromo- somenabberationen ---161
4.6.1 Wachstumsrerdierung ---162
4.6.2 Geistige Retardierung ---162
4.6.3 Dysmorphiezeichen ---162
4.6.4 Fehlbildungen - 162 4.(i.5 Veränderungen der Papillar- muster und Hautleisten ---164
4.7 Somatische Chromo- somenaberrationen ---165
4.7.1 Chromosomenaberrationen nach Einwirkung ionisierender Strahlen ---165
4.7.2 Chromosomenaberrationen nach Einwirkung chemischer Substanzen ----165
4.7.3 Chromosomenaberrationen nach Einwirkung biologischer Noxen ---166
4.7.4 Chromosomeninstabilität bei bestimmten genetisch bedingten Krankheiten (Chromosomenbruch- Syndrome ---166
4.K Chromosomenanomalien und Tumorgenese ---169
4.S.1 Tumorgenese ---169
5 Formale Genetik ---177
5.1 Kodominante Vererbung --177
5.2 Autosomal-dominanter Erbgang ---178
5.2.1 Definition und Vererbungsmodus ---178
5.2.2 Genetisches Erkrankungen mit autosomal- dominantem Erbgang ---181
X Inhaltsverzeichnis
5.3 Autosomal-reszessiver
ERBGANG ---189
5..3.1 Definition und Vererbungsmodus 189 5.3.2 Genetische Erkrankungen mit autosomal- rezessivem Erbgang ---191
5.3.3 Pseudodominanz ---195
5.3.4 Bedeutung von Bluts- verwandtschaft der Eltern für das Auftreten rezessiver Erbleiden ---195
5.3.5 Nachweisbarkeit der Heterozygoten ---197
5.3.6 Auswirkungen von Homo- zygotie und Heterozygotie --198
5.4 X-chromosomale Vererbung ---199
5.4.1 X-chromosomal- rezessiver Erbgang ---199
5.1.2 Genetische Erkrankungen mit X-chromosomal- rezessivem Erbgang ---202
5.4.3 Unterschiedliche Genaktivität om Einzelzellen von Heterozygoten ---212
5.4.4 X-chromosomal- dominanter Erbgang ---212
5.1.5 Genetische Erkrankungen mit X-chromosomal- dominantem Erbgang ---213
5.5 Mitochondriale Vererbung -215 5.5.1 Molekulare Grundlage der mitochondrialen DNA ---215
5.5.2 Genetische Erkrankungen mit mitochondrialem Erbgang ---218
5.6 Einige Besonderheiten der monogenen Erkrankungen ---220
5.6. I Genetische Heterogenität ---220
5.6.2 Geschlechtsbegrenzung und Geschlechtseinfluß ---224
5.6.3 Pleiotropie ---224
5.6.4 Expressivität und Penetranz ---226
5.6.5 Manifenstationsalter ---228
5.6.6 Somatische Mutationen und Mosaike ---229
5.6.7 Keimzellmosaike ---229
Inhaltsverzeichnis XI 5.6.8 Genomische Prägung (Genomic Imprinting) ---230
5.6.9 Uniparentale Disomie ---231
5.6.10 Expandierende Trinukleotide ---233
6 Multifaktorielle (polygene) Vererbung ---237
6.1 Erbgrundlage normaler Merkmale ---237
6.1.1 Genetische Faktoren bei der Körperhöhe ---238
6.1.2 Genetik der Intelligenz ---242
6.2 Genetische Grundlagen pathologischer Merkmale ---245
6.2.1 Genetisches Überlegungen zur Adipositas ---247
6.2.2 Diabetes mellitus ---247
6.2.3 Hypertonie ---249
6.2.4 Genelik der Oligophrenie ---252
6.2.5 Schizophrenie ---252
6.2.6 Affektive Pychosen ---253
6.3 Multifaktorielle Vererbung mit geschlechtsspezifischem Schwellenwerteffekt ---254
6.3.1 Angeborene hypertro- phische Pylorusstenose ---254
6.3.2 Kongenitale Hüftluxation ---255
6.3.3 Klumpfuß ---256
7 Angeborene Fehlbildungen und Dysmorphiesysndrome --- 257
7.1 Genetische Grundlagen der morphologischen Fehlbildungen ---257
7.1.1 Homeobox-Gene (HOX) ---258
7.1.2 Paired-Box-Gene (PAX) ---258
7.1.3 Zinkfinger-Gene ---259
7.2 Einteilung der Fehl- bildungssyndrome nach pathologischen Kriterien ---261
7.2.1 Einzeldefekte ---261
7.2.2 Multiple Fehlbildungen ---261
7.3 Morphologische Anoma- 9.5 Vorgehensweise bei einer lien durch Mutation der genetischen Beratung - - 308 Fibroblast-Growth-Faktor- 9.5.1 Anamnese und
Rezeptor-Gene (FGFR) - 263 Stammbaumanalyse - - 309 7.4 Morphologische Anoma- 9.5.2 Hinzuziehen anderer
lien durch Mutation der Spezialisten - 311 Hedgehog-Gene und 9.5.3 Diagnostik 311 Holoprosenzephalie(HPE) 267 9.6 Wiederholungsrisiko bei 7.5 Morphologische Fehlbil- autosomal-rezessiven
dungen durch Mutationen Erkrankungen 314 der PAX-Gene 268 9.6.1 Verwandtenehe - - - 316 7.6 Morphologische Anoma- 9.7 Wiederholungsrisiko bei
lien durch Mutationen autosomal-dominanten der Zinkfinger-Gene 268 Erkrankungen 319 7.7 Einige Beispiele 9.7.1 Neumutation 322
der Fehlbildungs- oder 9.7.2 Phänokopien und
Dysmorphie-Syndrome - 268 somatische Mutationen - - 322 7.8 Fehlbildungen, die durch 9.8 Wiederholungsrisiko
teratogene Wirkungen bei X-chromosomalen
entstehen 276 Erkrankungen - - 324 7.9 Mutagene Wirkungen -- 284 9.8.1 X-chromosomal-
rezessive Erkrankungen - 324 8 Enzymdefekte 9.8.2 X-chromosomal-
und ihre Folgen 286 dominante Erkrankungen 327 9.9 Wiederholungsrisiko
8.1 Grundlagen von genetisch ,
bei multifaktoriellen bedingten Stoffwechsel-
Erkrankungen 328 Störungen 286 9.10 Wiederholungsrisiko bei
8.2 Stoffwechselstörungen - - 287 Krankheiten mit einer
8.3 Pharmakogenetik 297 Chromosomenaberration 334 8.3.1 Genetisch bedingte
9.10.1 Wiedernolunesnsiko nach Variabilität der Arznei-
Geburt eines Kindes mit mittel Wirkung 298
Chromosomenstörung 334 8.3.2 Genmutation als Grundlage
9.10.2 Altersbedingtes Risiko für atypischer Arzneimittel-
eine Chromosomenstörung 337 Wirkungen 302
9.10.3 Habituelle Aborte -- 337 9.11 Infertilität 338 9 Genetische Diagnostik
9.12 Pränatale Diagnostik - 339 und Beratung 304
9.12.1 Indikationen für die
9.1 Allgemeines 304 Pränataldiagnostik 339 9.2 Auswirkungen 9.12.2 Praktisches Vorgehen
der genetischen Beratung 305 und Zeitplan
9.3 Psychologische Aspekte der pränatalen Diagnostik 340 der genetischen Beratung 306 9.12.3 Pränataldiagnostische 9.4 Indikation für eine Methoden -- 341
genetische Beratung 307 9.12.4 Laboruntersuchungen 347
XII Inhaltsverzeichnis
9.13 Präimplantations- 12.3 Unterschiede diagnostik 355 in Genhäufigkeiten
zwischen verschiedenen 10 Therapie genetischer Bevölkerungen ---390
Krankheiten 356 12.4 Zusammenwirken von
Mutation und Selektion ---395 10.1 Pharmakaherstellung durch
12.5 Balancierter genetischer Expressionsklonierung 357 Polymorphismus -- 397 10.2 Somatische Gentherapie 359
10.3 Allgemeine genetische
Voraussetzungen für eine
erfolgreiche Gentherapie 360 13 Möglichkeiten des genetischen Abstammungsnachweis 400
10.4 Bisherige und geplant
gentherapeutische 13.1 Abstammungsgutachten Behandlungen 362 durch genetische Unter- 10.5 Gentransfer in Keimzellen 365 schiede in Proteinpoly-
morphismen des Blutes ---401 11 Bedeutung 13.1.1 Erythrozyten-
der Zwillingsmethoden Membranantigene ---403
in der humangenetischen 13.1.2 Serum-Proteinsynthese ---406 Forschung 367 13.1.3 Erythrozyten-
Enzymseysteme ---407 1 1 . 1 M e c h a n i s m e n d e r
13.1.4 HLA-System ---408
Zwillingsentstehung 367
13.2 DNA-Polymorphismen ---409 11.2 Unterscheidung von
13.3 Schlußfolgerungen ---413 eineiigen und zweieiigen
Zwillingen 374 Glossarium der verwendeten
11.3 Prinzip der Fachausdrücke ---415 Zwillingsmethode 376
11.4 Faktoren, die die Aussage-
fähigkeit der Zwillings- Quellenverzeichnis methode einschränken -- 380
der Abbildungen 433 12 Populationsgenetlk
Quellenverzeichnis
12.1 Definition des der Übersichten 436 Populationsbegriffs 383
12.2 Genhäufigkeiten 384 Sachverzeichnis 438 12.2.1 Hardy-Weinberg-
Gleichgewicht 384 12.2.2 Voraussetzungen für die
Annahme eines Hardy- Weinberg-Gleichgewichls und Ursachen
für Abweichungen 387
