Integrierter Bericht zur
Effektivität und Verträglichkeit von Targin®
unter Praxisbedingungen
Targin® in der Behandlung starker Parkinson-assoziierter Schmerzen – Wirksamkeit und Verträglichkeit unter Praxisbedingungen
(TIPAS)
Studientyp: Nicht-interventionelle Studie (NIS) gemäß § 4 Absatz 23 Satz 3 AMG (prospektive, offene, nicht-kontrollierte, multizentrische, einarmige Kohortenstudie)
Indikation: Parkinson/Patienten mit starken Parkinson-assoziierten Schmerzen Präparat: Targin® Retardtabletten (Targin® 5 mg/2,5 mg; Targin® 10 mg/5 mg;
Targin® 20 mg/10 mg; Targin® 40 mg/20 mg) Oxycodonhydrochlorid/Naloxon-Hydrochlorid Studiendaten: Erste Untersuchung: 18. Mai 2016
Letzte Untersuchung: 04. Januar 2017 Verantwortli-
cher:
Tanja Schmidt
Mundipharma GmbH Mundipharmastraße 2 65549 Limburg
Tel.: 06431/701-421 Fax: 06431/701-8421
E-Mail: Tanja.Schmidt@mundipharma.de Statistische
Auswertung:
Elmar Beck
ANFOMED Gesellschaft für angewandte Forschung in der Medizin mbH Röttenbacher Straße 17
91096 Möhrendorf Tel.: 09133/7762 15 Fax: 09133/7762 62
E-Mail: Elmar.Beck@anfomed.de Datum: 06. April 2018
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Synopse
Studientitel Targin® in der Behandlung starker Parkinson-assoziierter Schmerzen – Wirksamkeit und Verträglichkeit unter Praxisbe- dingungen (TIPAS)
Studientyp Nicht-interventionelle Studie gemäß § 4 Absatz 23 Satz 3 AMG (prospektive, offene, nicht-kontrollierte, mul- tizentrische, einarmige Kohortenstudie)
Inhaber der Zulassung Mundipharma GmbH, Limburg Klinische Phase Nach der Zulassung
Indikation Parkinson/Patienten mit starken Parkinson-assoziierten Schmerzen
Präparat Targin® 5 mg/2,5 mg Retardtabletten Targin® 10 mg/5 mg Retardtabletten Targin® 20 mg/10 mg Retardtabletten Targin® 40 mg/20 mg Retardtabletten
Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid/Naloxon-Hydrochlorid
Anwendung Die Anwendung von Targin® erfolgte entsprechend der Fachinformation und gemäß dem üblichen therapeutischen Vorgehen des behandelnden Arztes im Rahmen der Indika- tion.
Prüfer Multizentrische Studie mit Zentren und Praxen aus ganz Deutschland.
Studienzentren
(geplant und analysiert)
50 neurologische Praxen geplant, 12 Praxen eingeschlossen
Fallzahl
(geplant und analysiert)
300 Patienten (200 auswertbare) geplant, 41 Patienten auf- genommen (als Grund für die geringe Anzahl an eingeschlos- senen Patienten gaben die meisten Zentren an, dass zu wenig geeignete Patienten zur Verfügung standen), 40 Patienten statistisch ausgewertet
Erste Untersuchung/
erster Patient (FPFV)
18. Mai 2016 Letzte Untersuchung/
letzter Patient (LPLV)
04. Januar 2017
Dauer der Studie Die Dauer der Studie war von März 2016 bis November 2016 geplant. Die erste Visite fand am 18. Mai 2016 statt (FPFV). Nach Verlängerung der Rekrutierungs- phase endete die Studie am 04. Januar 2017 (LPLV). Die Da- tenbank wurde am 01. Mai 2017 geschlossen.
Dauer der Behandlung Die vorgesehene Dauer der Behandlung pro Patient betrug etwa 8-12 Wochen.
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Ablauf Die Entscheidung Targin® zu verordnen, erfolgte vor und un- abhängig von der Entscheidung, den Patienten in die Studie aufzunehmen. Patienten mit starken Parkinson-assoziierten Schmerzen konnten für die Studie geeignet sein, wenn die Behandlung mit einem Opioid indiziert war. Nur diejenigen Patienten, bei denen bereits die Entscheidung für die Verord- nung von Targin® gefallen war, wurden hinsichtlich ihrer möglichen Eignung für die Studie identifiziert.
Eignungskriterien Männliche und weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jah- ren.
Patienten, bei denen ein idiopathisches Parkinson-Syn- drom der Stufe 1-5 nach Hoehn & Yahr diagnostiziert wurde.
Patienten, die entsprechend der King’s Parkinson‘s Dise- ase Pain Scale (KPPS) an starken Parkinson-assoziierten Schmerzen litten (mindestens eine Frage in einer Do- mäne wurde mit der Schmerzintensität „schwer“ angege- ben), die gemäß der Einschätzung des Arztes nur mit ei- nem Opioid-Analgetikum ausreichend behandelt werden konnten.
Patienten ohne Kontraindikation(en) für die Behandlung mit Targin® entsprechend der Fachinformation.
Patienten, die nach Aufklärung durch den behandelnden Arzt die Einwilligungs- und Datenschutzerklärung unter- schrieben hatten.
Erhebungszeitpunkte Eingangstermin (Baseline-Untersuchung): vor Behand- lungsbeginn
Zwischentermin(e) , optional: Telefonkontakt oder Pra- xisbesuch zur Dosistitration nach Ermessen des behan- delnden Arztes
Abschlusstermin (Kontrolluntersuchung): circa 8 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn
Ziel der Studie Das Ziel dieser nicht-interventionellen Studie war es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Targin® in der Behand- lung von starken Parkinson-assoziierten Schmerzen unter Praxisbedingungen zu untersuchen.
Vorrangige Endpunkte der Studie
Wirkung von Targin® auf die durchschnittliche Schmerzin- tensität gemessen anhand des Item 5 der Brief Pain In- ventory -Short Form (BPI-SF).
Responder Rate: Anteil der Patienten, die unter Targin®
eine Reduktion ihrer durchschnittlichen Schmerzen (Item 5 der BPI-SF) um ≥ 30 % erreichen.
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Charakterisierung der Patientenpopulation im Hinblick auf die Schmerzarten sowie ihre Schweregrade und Häu- figkeiten anhand der King’s Parkinson’s Disease Pain Scale (KPPS).
Weitere Endpunkte der Studie
Wirkung von Targin® auf folgende Parameter:
Intensität der Parkinson-assoziierten Schmerzen, bewer- tet anhand der 4 Schmerzintensität-Items (stärkste Schmerzen, geringste Schmerzen, durchschnittliche Schmerzen, aktuelle Schmerzen) der BPI-SF.
Subjektive Schmerzlinderung des Patienten in den letzten 24 h, ermittelt anhand Item 8 der BPI-SF.
Schweregrad und Häufigkeit der verschiedenen Parkin- son-assoziierten Schmerzarten beurteilt anhand der Scores der unterschiedlichen Domänen der KPPS.
Schmerzbedingte Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens, beurteilt anhand des Items 9 der BPI- SF, sowie Lebensqualität des Patienten anhand des Par- kinson’s Disease Questionnaires (PDQ-8).
Motorische Parkinson-Symptome, beurteilt anhand des Parts III der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UP- DRS).
Nicht-motorische Parkinson-Symptome, beurteilt anhand der Non-Motor Symptoms Assessment Scale (NMS Scale).
Schlafqualität, beurteilt anhand der Parkinson’s Disease Sleep Scale-2 (PDSS-2).
Die Verträglichkeit von Targin® wurde anhand folgender Pa- rameter bestimmt:
Anzahl, Art und Schweregrad unerwünschter Arzneimit- telwirkungen (UAW) sowie Anzahl und Häufigkeit der be- troffenen Patienten
Beurteilung der Verträglichkeit durch den Arzt 8-12 Wo- chen nach Behandlungsbeginn
Studienvariablen Datum der Visite
Demographische Daten
Parkinson-Anamnese einschließlich Dokumentation des Schweregrads der Erkrankung (Hoehn & Yahr Skala)
Behandlung des Morbus Parkinson
Analgetische und co-analgetische Behandlung
Begleiterkrankungen und zugehörige Medikation
Behandlung mit Targin®
Durchschnittliche Schmerzintensität (BPI-SF/Patient)
Stärkste, geringste und aktuelle Schmerzintensität (BPI- SF/Patient)
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Subjektive Schmerzlinderung in den letzten 24 h (BPI- SF/Patient)
Parkinson-assoziierte Schmerzarten einschließlich ihrer Schweregrade und Häufigkeiten (KPPS/Arzt)
Schmerzbedingte Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens (BPI-SF/Patient).
Lebensqualität (PDQ-8/Patient)
Motorische Symptome (UPDRS/Arzt)
Nicht-motorische Symptome (NMS Scale/Arzt)
Schlafqualität (PDSS-2/ Patient)
Unerwünschte Ereignisse (UEs)
Klinischer Gesamteindruck (CGI-I [Clinical Global Impres- sion-Improvement]/Arzt)
Gesamteindruck des Patienten (PGI-I/Patient)
Statistische Methoden Dem Aufbau und der Zielsetzung der nicht-interventionellen Studie entsprechend lag der Schwerpunkt der statistischen Auswertung in einer zusammenfassenden und detaillierten Beschreibung der vorliegenden Datenlage. Deskriptive Ver- fahren sollten die im Datenmaterial enthaltenen Aussagen wiedergeben und veranschaulichen. Statistische Hypothesen wurden vor Beginn der Auswertung nicht formuliert.
Für alle quantitativen Variablen wurden der Mittelwert, die Standardabweichung, die Quartile, das Minimum und das Maximum berechnet. Soweit sinnvoll, wurden quantitative Variablen zusätzlich gruppiert und als ordinale Variablen be- handelt. Für nominale und ordinale Variablen wurden abso- lute und relative Häufigkeiten berechnet.
Vor- und Begleitmedikationen wurden mittels des ATC-Sys- tems, unerwünschte Ereignisse (UE) sowie unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) gemäß MedDRA kodiert.
Unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Arzneimittel- wirkungen
Alle auftretenden UEs waren im eCRF zu dokumentieren. Ne- ben der Art des UE war zu beurteilen, ob es schwerwiegend war und ob ein Kausalzusammenhang zur Therapie mit Tar- gin® gesehen wurde.
Wenn ein Kausalzusammenhang des UE zur Therapie mit Tar- gin® nicht ausgeschlossen werden konnte, lag eine UAW (Ne- benwirkung) vor.
Bei jeder vorliegenden (schwerwiegenden oder nicht- schwerwiegenden) UAW musste, unabhängig vom Schwere- grad, die Dokumentation im UAW-Formular des eCRF inner- halb von 24 Stunden erfolgen. Dieses UAW-Formular wurde automatisch an die ANFOMED GmbH und nach Bearbeitung an die Mundipharma GmbH weitergeleitet.
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Zusammenfassung der Ergebnisse
Disposition Zentren n=12
Patienten n=40
Durchschnittliche Be- handlungsdauer ± SD
(Monate, n=36) 2,64 ± 0,65 Patientencharakteristika Geschlecht (n=40)
Männlich n=26 65,00 %
Weiblich n=14 35,00 %
Alter (Jahre, n=40)
Durchschnittsalter ± SD 74,05 ± 9,23
Minimum 46,00
Maximum 86,00
Body Mass Index (BMI, kg/m2, n=39) Mittelwert ± SD 29,59 ± 5,75
Minimum 20,82
Maximum 47,56
Anamnese Schweregrad der Parkinsonerkrankung (n=40) Nur einseitige Beteili-
gung
n=1 2,50 %
Beidseitige Beteiligung ohne Gleichgewichts- störung
n=11 27,50 %
Leichte bis mäßig aus- geprägte beidseitige Beteiligung
n=12 30,00 %
Starke Behinderung, kann aber noch ohne Hilfe gehen oder stehen
n=16 40,00 %
Begleiterkrankungen (n=40) Ohne Begleiterkrankun- gen
n=8 20,00 %
Mit Begleiterkrankun- gen
n=32 80,00 %
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- Hypertonie n=14 35,00 %
- Diabetes mellitus n=7 17,50 %
- Depression n=7 17,50 %
…
Medikamentöse Behandlung der Begleiterkrankung (n=40)
Keine n=13 32,50 %
Mit n=27 67,50 %
Therapie der Parkinsonerkrankung und Schmerzmedikation vor Studienbeginn
Keine n=0 0,00 %
Mit n=40 100,00 %
Therapie mit Targin® Tagesdosis von Targin® bei Studienbeginn (n=40)
5 mg/2,5 mg n=11 27,50 %
10 mg/5,0 mg n=17 42,50 %
20 mg/10 mg n=9 22,50 %
30 mg/15,0 mg n=1 2,50 %
40 mg/20,0 mg n=2 5,00 %
Tagesdosis von Targin® bei Studienende (n=37)
Beendet n=5 13,51 %
5 mg/2,5 mg n=6 16,22 %
10 mg/5,0 mg n=9 24,32 %
20 mg/10,0 mg n=10 27,03 %
30 mg/15,0 mg n=1 2,70 %
40 mg/20,0 mg n=6 16,22 %
Dauer der Behandlung mit Targin® (Monate, n=35) Mittelwert ± SD 2,61 ± 0,64
Minimum 1,80
Maximum 4,66
Begleitende Therapie der Parkinsonerkrankung und Schmerzmedikamente während der Behandlung mit Tar- gin® (n=40)
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Ohne n=0 0,00 %
Mit n=40 100,00 %
Ergebnisse der Wirksamkeit Parkinson-assoziierte Schmerzen
Die Patienten wurden sowohl bei Studienbeginn als auch beim Abschlusstermin (8 bis 12 Wochen nach Eingangster- min) gebeten, den aktuellen Stand ihrer Schmerzen über das kurze Schmerz-Inventar BPI-SF mitzuteilen. Insgesamt wur- den Daten zu neun Fragestellungen erhoben. Ausgefüllte Fra- gebögen lagen für 33 Patienten (82,50 %) sowohl bei Visite 1 (vor Behandlungsbeginn) als auch bei der Abschlussunter- suchung vor.
Zunächst wurde bei Beobachtungsbeginn und -ende erfasst, ob Parkinson-assoziierte Schmerzen innerhalb der letzten 24 Stunden aufgetreten waren. Vergleicht man die erhobe- nen Daten der beiden Dokumentationszeitpunkte, ist ein ge- ringfügiger Rückgang der Patienten mit Schmerzen von 19 Patienten (67,86 %) auf 17 Patienten (60,71 %) zu ver- zeichnen.
Insgesamt wurden die durchschnittlichen Schmerzen in den letzten 24 Stunden (BPI Item 5) im Verlauf der Studie um durchschnittlich 25,40 (± 34,55; Median 20,00) % reduziert.
31,25 % der Studienteilnehmer (10 Patienten; 95 %-CI: 16,12- 50,01 %) waren als Responder einzustufen, d.h. von ihnen wurde eine Reduktion der durchschnittlichen Schmerzen um 30 % oder mehr festgestellt.
Was weitere Schmerzparameter des BPI-SF und damit ver- bundene Beeinträchtigungen der Patienten wie allgemeine Aktivität, Stimmung, Gehvermögen, Arbeit, Schlaf, Beziehun- gen und Lebensfreude/-qualität angeht, ließ sich eine posi- tive Gesamtentwicklung sowohl der Schmerzen als auch der Beeinträchtigungen im Verlauf der NIS unter der Therapie mit Targin® beobachten.
Schlaf
Ebenfalls bei Visite 1 und bei der Abschlussuntersuchung wurden die Studienteilnehmer gebeten, ihr Schlafverhalten sowie die Qualität des Schlafes der letzten sieben Tage an- hand einer aus 15 Einzelfragen bestehenden Skala zu bewer- ten (PDSS-2 Skala). Bei Baseline wurde eine durchschnittliche Gesamtpunktzahl von 26,25 (± 8,99; Median 25,39) ermittelt.
Diese sank im Verlauf der Studie auf 18,26 (± 8,63; Median 16,50) Punkte, was einer Verbesserung des Schlafes ent- spricht. Die Differenz von 7,99 Punkten (±8,85; Median 7,82) war dabei statistisch signifikant (p < 0,0001). Das Verhältnis von Patienten mit gutem (< 15 Punkte) bzw. schlechtem Schlaf (≥ 15 Punkte) entwickelte sich insgesamt positiv wäh-
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rend des Beobachtungszeitraumes: hatten bei Baseline ledig- lich 12,50 % der an Parkinson erkrankten Patienten (4 Patien- ten) innerhalb der letzten Woche gut geschlafen, so gaben bei der Abschlussvisite 37,50 % der Patienten (12 Patienten) an, gut geschlafen zu haben.
Lebensqualität
Anhand von acht verschiedenen Patienten-Fragen wurde im PDQ-8 ermittelt wie sich die Lebensqualität unter der Tar- gin®-Therapie im Verlauf der Beobachtung darstellte. Zu Be- ginn der Studie wiesen die Patienten eine mittlere Lebens- qualität auf, welche im Verlauf der NIS gesteigert werden konnte (Baseline 41,11 ± 17,10 versus Studienende 33,69 ± 16,28; p = 0,0031).
Schweregrad und Häufigkeit der verschiedenen Parkinson- assoziierten Schmerzarten
Sowohl bei Visite 1 als auch bei der Abschlussuntersuchung wurde dokumentiert, welche Schmerzarten die Patienten während des letzten Monats aufgrund der Parkinson-Erkran- kung erlebt hatten. Um eine genaue Beschreibung der Schmerzen und Schmerzmuster sowie deren Bewertung nach Intensität und Häufigkeit zu ermöglichen, dokumentierten die behandelnden Ärzte sieben verschiedene Schmerzdomä- nen entsprechend einer erst kürzlich entwickelten Schmerzskala für Morbus Parkinson-Patienten (KPPS). Am stärksten ausgeprägt waren bei Studienbeginn muskuloske- lettaler Schmerz (mittlere Schwere: 2,13; n=40) und nächtli- cher Schmerz (mittlere Schwere: 1,71; n=40). Betrachtet man die in der Studie vergebene Gesamtpunktzahl (0 bis 168 mög- liche Punkte) war ein Rückgang von 15,37 Punkten zwischen Visite 1 (35,94 ± 16,76; Median 34,00) und Abschlussuntersu- chung (20,57 ± 19,24; Median 15,00) zu verzeichnen (p <
0,0001).
Motorische Symptome
Die behandelnden Ärzte beurteilten bei Studienbeginn und bei der Abschlussuntersuchung die motorischen Symptome der teilnehmenden Patienten. Zur Evaluation wurde Teil III der UPDRS verwendet bei dem die Bewertung von Einzelbe- reichen anhand einer 5-stufigen Ratingskala (0 = normal oder nicht vorhanden - 4 = ausgeprägteste Form) erfolgte. Insge- samt wurde bei Visite 1 eine Gesamtpunktzahl von 25,91 (±
9,00; Median 26,00) erfasst. Während der Behandlung mit Targin® sank diese auf einen Wert von 22,49 (± 10,89; Median 20,00) Punkte. Die motorischen Symptome verbesserten sich somit um 3,43 Punkte (± 7,37; p = 0,0193).
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Nicht-motorische Symptome
Die NMS-Skala diente der Erfassung der Frequenz und Schwere von 30 verschiedenen nicht-motorischen Sympto- men. Bewertet wurden die Symptome, die während des letz- ten Monats auftraten. Schweregrad und Häufigkeit wurden für jedes Symptom multipliziert, woraus ein Summenscore von 0 - 360 resultierte. Bei Studienbeginn lag der Gesamtwert bei 60,40 (± 43,65; Median 47,00) und sank im Verlauf der Studie auf 48,46 (± 40,86; Median 37,00) Punkte (p = 0,0309), was eine Linderung der nicht-motorischen Symptomatik un- ter der Therapie mit Targin® verdeutlicht.
Schweregrad der Erkrankung
Die nach Hoehn & Yahr ermittelte Schwere der Parkinson-Er- krankung verbesserte sich im Verlauf des Beobachtungszeit- raumes. Die Anzahl der Patienten mit einer starken Behinde- rung nahm deutlich ab (15 Patienten/42,86 % bei Therapie- beginn versus 9 Patienten/25,71 % bei der Abschlussvisite), während die Zahl der Patienten mit einer nur einseitigen Be- teiligung (1 Patient/2,86 % versus 4 Patienten/11,43 %) zu- nahm. Ein Patient (2,86 %) galt beim Abschlusstermin als asymptomatisch.
Gesamteindruck des Zustandes
Bei der Abschlussuntersuchung beurteilten die behandeln- den Ärzte den aktuellen Gesamtzustand der Patienten (CGI- I). In den meisten Fällen wurde angegeben, dass sich der Zu- stand im Verlauf der Beobachtung nur wenig gebessert hatte oder gleichgeblieben war (13 Patienten; 37,14 % bzw. 12 Pa- tienten; 34,29 %). Viel besser war der Zustand von drei (8,57 %) und sehr viel besser der von fünf Patienten (14,29 %).
Bei der Patientenbefragung (PGI-I) empfanden drei Stu- dienteilnehmer (10,71 %) ihren Zustand bei der Abschlussun- tersuchung als sehr viel und acht (28,57 %) als viel besser. Nur wenig besser war der Zustand nach eigener Einschätzung von 10 Patienten (35,71 %) und unverändert der von vier (14,29 %). Für zwei Patienten (7,14 %) hatte sich ihr Zustand etwas und für einen (3,57 %) deutlich verschlechtert.
Ergebnisse der Sicherheit Unerwünschte Ereignisse und Arzneimittelwirkungen Insgesamt wurden 10 UEs bei sechs Patienten (15,00 %) do- kumentiert. Jeweils zwei Patienten (5,00 %) waren von Obsti- pation, Schwindelgefühl oder einem Verwirrtheitszustand betroffen. Alle anderen UEs (Ermüdung, Gangstörung, Orientierungsstörung, Übelkeit) traten nur bei jeweils einem Patienten (2,50 %) auf.
Keines der gemeldeten UEs erfüllte eines der Kriterien für schwerwiegende UEs.
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Abgesehen von einem UE (Übelkeit) wurde ein Zusammen- hang der Targin®-Behandlung mit allen dokumentierten Er- eignissen (bei 5 Patienten; 12,50 %) vom Arzt im UAW-Erfas- sungsbogen als möglich eingestuft.
Eine leichte Intensität des Ereignisses wurde bei neun UEs (5 Patienten; 12,50 %) angegeben. Lediglich bei einem UE (Obstipation; 1 Patient; 2,50 %) wurde die Intensität als mit- telschwer eingestuft.
Zum Zeitpunkt der Dokumentation waren alle UEs vollständig abgeklungen.
Zusammenfassung In der hier vorliegenden NIS konnten Daten zur Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Targin® bei Parkinson-Pa- tienten mit schweren Schmerzen gesammelt werden. Die zu Studienbeginn bestehenden Schmerzen sowie damit einher- gehende Beeinträchtigungen, Schlafverhalten und Lebens- qualität konnten verträglich und effektiv mit Targin® thera- piert werden. In den meisten Fällen besserte sich jedoch der durch die Ärzte beurteilte Gesamteindruck wenig oder gar nicht. Die Patienten gaben hingegen etwas häufiger an, dass sich ihr Zustand nach eigener Einschätzung unter der Thera- pie mit Targin® deutlich gebessert hatte.
Datum des Berichtes 6. April 2018
