Wann ist Gefahr im Verzug? Antibiotikaassoziierte Diarrhö

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FORTBILDUNG

ARS MEDICI 23 | 2020

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Eine Antibiotikatherapie ist häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Diarrhö assoziiert (1).

Während die antibiotikaassoziierte Diarrhö (AaD) in der Regel unkompliziert verläuft und keiner Therapie bedarf (2), kann eine Clostridioides-difficile-Infektion (CDI) mit schweren Verläufen bis zum Tod einhergehen (3). Bei Durchfällen im Rahmen einer Antibiotikatherapie sollte man deshalb sowohl im stationären als auch im ambulanten Bereich an eine CDI denken und gegebenenfalls eine ent- sprechende Diagnostik einleiten.

Bei einer AaD kommt es in Verbindung mit einer Antibio- tikatherapie zu mehr als 3 ungeformten beziehungsweise wässrigen Stühlen, für die es keine andere Erklärung gibt (4, 5). Der Durchfall kann dabei gleichzeitig mit der Anti- biotikaeinnahme, unmittelbar nach Abschluss der Anti- biose, aber auch erst mehrere Wochen danach auftreten (4).

Je nach Antibiotikum und abhängig von einer stationären oder ambulanten Therapie ist bis zu ein Viertel aller anti- biotisch behandelten Patienten von einer AaD betroffen (2, 4). Ältere Menschen leiden häufiger darunter, ansonsten gibt es aber kaum Kriterien, mit denen sich vorhersagen liesse, welcher Patient mit welchem Antibiotikum eine AaD entwickelt (4).

Prinzipiell kann eine AaD unter jedem Antibiotikum auftreten, häufiger ist sie unter Breitbandantibiotika – vor allem unter Amoxicillin-Clavulansäure (10–25 %), Ampicil- lin (5–10 %) sowie unter Clindamycin, Cephalosporinen, Chinolonen und Makroliden (vgl. Tabelle 1) (1, 2, 5).

Multifaktorielle Pathogenese

Als wichtigste Ursache einer AaD gilt die Störung der gastrointestinalen Mikrobiota. Auf direktem oder indirektem Weg werden Diversität und Anzahl der im Darm angesiedelten Bakterien verändert. Dies kann die Widerstandsfähigkeit gegenüber pathogenen Keimen beeinträchtigen und/oder zu einer übermässigen Vermehrung beziehungsweise zur Selek- tion einzelner pathogener Spezies führen (1, 2). Auch kann der Rückgang einzelner Bakterienarten den Kohlenhydrat- und Gallensäurestoffwechsel beeinflussen, und daraus kann eine funktionelle Diarrhö resultieren (2). Antibiotika können zudem direkte pharmakologische beziehungsweise toxische oder allergische Effekte auf Darmflora und -motilität sowie die Funktion der Darmschleimhaut haben (2, 4, 5).

Prophylaxe der AaD: Hygienemassnahmen und Probiotika

Am besten lässt sich eine AaD durch den restriktiven Ein- satz einer antibiotischen Therapie vermeiden. Dies wurde unter anderem für Clindamycin und Cephalosporine nach- gewiesen (2). Auch einfache Hygienemassnahmen wie die Händedesinfektion können das Auftreten einer AaD reduzieren (2). Ist bei bereits davon betroffenen Patienten eine erneute Antibiotikatherapie nötig, lassen sich Probiotika wie Saccharomyces boulardii oder Lactobacillus GG zur Prävention einsetzen (2).

Wann ist Gefahr im Verzug?

Antibiotikaassoziierte Diarrhö

Viele Patienten, die Antibiotika einnehmen, klagen über Übelkeit und Durchfall. Eine antibiotika- assoziierte Diarrhö ist in den meisten Fällen harmlos und muss nicht behandelt werden. Sie ist jedoch immer von einer Clostridioides-difficile-Infektion abzugrenzen. Diese Infektion, die auch lebensbedroh- lich verlaufen kann, tritt heute immer häufiger auf. Besonders betroffen sind ältere, multimorbide Patienten, aber auch immer mehr jüngere Menschen.

Anton Gillessen

� Während die antibiotikaassoziierte Diarrhö (AaD) in der Re- gel unkompliziert verläuft und keiner Therapie bedarf, kann eine Clostridioides-difficile-Infektion (CDI) mit schweren Verläufen bis zum Tod einhergehen. Deshalb ist die diagnos- tische Abgrenzung essenziell.

� Als wichtigste Ursache einer AaD gilt die Störung der gastrointestinalen Mikrobiota. Typischer Risikofaktor für eine CDI ist neben Antibiotika (v.a. Breitbandantibiotika) ein Lebens- alter über 65 Jahre.

� Zur Prophylaxe einer AaD können der restriktive Einsatz einer antibiotischen Therapie, Hygienemassnahmen und even- tuell Probiotika sinnvoll sein.

� Zur Behandlung der CDI werden orales Vancomycin oder Fidaxomicin sowie bei mehrfachen Rezidiven ein fäkaler Mikrobiomtransfer empfohlen.

MERKSÄTZE

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Man geht davon aus, dass Probiotika zum Erhalt einer aus- geglichenen Mikrobiota beitragen sowie Gesundheit und Leistungsfähigkeit des Magen-Darm-Trakts und des Im- munsystems unterstützen (1). Allerdings ist hier die Evidenz nicht besonders gross (6). Laut einem aktuellen Review scheint der Effekt von Probiotika jedoch vom Stamm abzu- hängen. Nur für Saccharomyces boulardii und Lactobacil- lus GG liegt jeweils mehr als eine randomisierte, kontrol- lierte Studie vor, die eine reduzierte AaD-Rate zeigt (6). Eine Cochrane-Analyse zu Probiotika als AaD-Prophylaxe bei Kindern weist ebenfalls auf eine schlechte Studienlage hin:

Bis jetzt gibt es nur Hinweise darauf, dass hoch dosierte Probiotika die Inzidenz und die Dauer der AaD bei Kindern reduzieren können (7). Vorteil der Probiotika ist ihre gute Verträglichkeit (6, 7).

AaD meist selbstlimitierend, aber langfristige Konsequenzen möglich

Wichtigster Aspekt bei Diagnose und Behandlung der AaD ist die Abgrenzung von einer CDI (siehe unten), die etwa 2 bis 4 Prozent der AaD-Fälle ausmacht (5). Nach dem Ab- setzen oder dem Austausch des Antibiotikums ist die AaD bei immunkompetenten Patienten meist selbstlimitierend (4), eine medikamentöse Therapie ist in der Regel nicht nötig (2). So heilen unkomplizierte AaD ohne Nachweis einer floriden Kolitis in der Regel innerhalb weniger Tage nach Absetzen des Antibiotikums aus. Der Arzt sollte auch auf ausreichende orale Flüssigkeitsgabe und gegebenenfalls eine Elektrolytsubstitution achten (2).

Nach dem Persistieren des Durchfalls und einer Erholung der Gesamtzahl der Bakterien können allerdings anhaltende negative Effekte auf die Balance des Mikrobioms im Darm bestehen bleiben. Dies kann mit einer gesteigerten Emp- fänglichkeit für Infektionen und andere Erkrankungen einhergehen (1). Insgesamt kann eine AaD deshalb mit einer erhöhten Komplikationsrate, verlängerten stationären Auf- enthalten und entsprechend höheren Kosten für das Ge- sundheitswesen verbunden sein (1, 4, 5).

Problemkeim Clostridioides difficile

Mit einer AaD assoziierte Keime sind unter anderem Clos- tridioides (früher: Clostridium) difficile, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Clostridium perfringens und Candida albicans (4). C. difficile ist für 15 bis 20 Prozent aller AaD-Fälle sowie für etwa 95 Prozent der Fälle von antibiotikaassoziierter pseudomembranöser Kolitis verant- wortlich (Abbildung) (3) und kann durch Toxine Darment- zündungen hervorrufen (8). Eine Infektion mit dieser Bak- terienart ist bei schwerem Verlauf eine meldepflichtige Erkrankung (9).

Viele Risikofaktoren begünstigen CDI

Typischer Risikofaktor für eine CDI ist neben Antibiotika (v. a. Breitbandantibiotika) ein Lebensalter über 65 Jahre.

So waren 2018 fast drei Viertel der CDI-Patienten 70 Jahre und älter (9). Als weitere Risiken gelten eine eingeschränkte Immunkompetenz (z. B. durch maligne Erkrankungen oder Immunsuppressiva), Komorbiditäten wie chronische Nie- ren- oder chronisch entzündliche Darmerkrankungen, län-

Kasten:

Eine jüngere Patientin mit CDI

Anamnese

Eine 32-jährige Patientin wurde wegen einer Sinusitis über 5 Tage mit Cefuroxim behandelt. Am zweiten Tag der Antibiose bekam sie weichen Stuhlgang, der zunehmend dünnflüssiger wurde. Am vierten Tag stellte sie sich beim Hausarzt vor. Die Diagnose: AaD. Entgegen der Erwar- tung, dass die Diarrhö bei Therapieende sistiert, blieb der Durchfall auch nach Beendigung der Antibiotikatherapie bestehen, nahm sogar an Intensität zu.

Befunde

An Tag 7 erfolgte eine erneute Vorstellung beim Arzt. Die Patientin hat eine wässrige Diarrhö (10-mal/Tag) mit periumbilikalen Druckschmerzen und Krämpfen sowie einem Gewichtsverlust von 2 bis 3 kg. Die Körpertempera- tur ist subfebril (38 °C).

Labor und Diagnose

Hb (Hämoglobin): 11,8 mg/dl; Leukozyten: 13 000/m³ (Norm < 11 000); CRP (C-reaktives Protein): 20 mg/l (Norm < 5); Kreatinin 1,3 mg/dl (Norm < 1,1).

Die Abdomensonografie zeigte flüssigkeitsgefüllte Darm- schlingen und eine Pendelperistaltik. Eine Stuhlunter- suchung auf C.-difficile-Toxin A und B verlief positiv.

Diagnose: CDI.

Therapie und Verlauf

Unter Antibiose mit oralem Vancomycin 125 mg 4-mal/

Tag ging die Krampfsymptomatik am zweiten Behand- lungstag zurück. Ein vollständiges Sistieren der Diarrhö wurde ab Tag 4 beobachtet. Nach 10 Behandlungstagen war die Patientin klinisch geheilt, die Laborbefunde normalisierten sich. Es trat kein Rezidiv nach Ende der Initialtherapie der CDI auf.

Tabelle 1:

Inzidenz einer antibiotikaassoziierten Diarrhö in Abhängigkeit vom eingesetzten Antibiotikum

Häufig (≤ 20%):

«the big three» Gelegentlich

(< 2%) Selten

Ampicillin/Amoxicillin Makrolide Aminoglykoside

Clindamycin Penicillin Fluorchinolone

Cephalosporine Cotrimoxazol Bacitracin Lincomycin Rifampicin

Isozianid Tetrazykline Metronidazol

Vancomycin nach (2)

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gere Krankenhausaufenthalte sowie die häusliche Pflege.

Auch Protonenpumpeninhibitoren (PPI) begünstigen eine CDI (3, 4, 8, 9). Risiken für einen schweren Verlauf sind laut der S2k-Leitlinie für gastrointestinale Infektionen unter anderem ein Alter über 65 Jahre, Fieber sowie relevante Komorbiditäten (Tabelle 2) (10).

Immer mehr ambulante CDI-Fälle

In den letzten 10 Jahren haben Häufigkeit und Schwere der CDI weltweit zugenommen. Sie gehört heute zu den häufigs-

ten nosokomialen Erkrankungen (3, 8, 11). Ein möglicher Grund für die steigende CDI-Inzidenz könnte – neben der wachsenden Zahl an Patienten mit Risikofaktoren – das Auftreten neuer hypervirulenter Ribotypen von C. difficile sein, darunter Ribotyp 027 (4, 11, 12). Eine starke Zunahme zeigte sich auch bei den Fällen, in denen die CDI ambulant erworben wurde, welche derzeit mehr als 40 Prozent aus- machen (8, 13).

Die ambulant erworbene CDI betrifft dabei auch Personen, die zuvor nicht als Risikogruppe galten, beispielsweise jün- gere Patienten (vgl. Kasten) und Menschen ohne Antibioti- kaexposition in den 12 Wochen vor der CDI (14).

Eine Übertragung von C. difficile ist vor allem durch direkten Patientenkontakt, etwa über kontaminierte Hände des Klinik- personals, und die Umwelt möglich (9). Die Sporen sind gegen Hitze, Säure und Antibiotika resistent und können auf Ober- flächen (z. B. Toilette, Telefon, Thermometer und Stethoskop) überleben (8). Hygienemassnahmen sowie die Isolation dieser Patienten sind deshalb die wichtigste Prävention.

Das klinische Bild einer CDI ist sehr variabel – vom asym- ptomatischen Trägerstatus über verschieden stark ausge- prägte Diarrhöen bis zu lebensbedrohlichen Verläufen (z. B.

pseudomembranöse Kolitis, toxisches Megakolon) (8, 9).

Typische Symptome einer CDI sind unter anderem akute breiige bis wässrige, teilweise blutige Durchfälle mit charak- teristisch fauligem Geruch, krampfartige Schmerzen im unte- ren Quadranten des Abdomens, Fieber und Leukozytose (3).

Herausfordernd sind fulminante Verlaufsformen (selten), häufige Rezidive und hohe Therapiekosten (4, 14).

Diagnosesicherung

Um eine gezielte Behandlung einzuleiten und eine nosoko- miale Übertragung zu verhindern, ist eine rasche und ge- naue Diagnosestellung essenziell (14). So sollte der Arzt bei mindestens 3 ungeformten Stühlen innert 24 Stunden und unter Antibiotikatherapie bei stationären und ambulanten Patienten an eine CDI denken. Deren Diagnose basiert auf dem Nachweis der C.-difficile-Toxine A und B mit diversen Kontrollen wie dem Zytotoxizitätstest (Goldstandard) und dem Nachweis des Glutamatdehydrogenase-(GDH-)En- zyms (3). In den meisten Labors wird nach dem GDH-Test im positiven Fall eine PCR-Diagnostik (PCR: Polymerase- kettenreaktion) angeschlossen, die den Toxinnachweis si- chert (8, 15). Auch sogenannte Pseudomembranen auf der Kolonschleimhaut sichern die Diagnose. Wird eine CDI diagnostiziert, gilt es primär, das verursachende Antibioti- kum möglichst abzusetzen (16).

Initiale Therapie: die aktuellsten Empfehlungen

Die aktuellsten Empfehlungen zur Therapie der CDI finden sich im Update 2018 der Leitlinien der Infectious Diseases Society of America (IDSA) und der Society for Healthcare Epidemiology (SHEA) (16). Die früheren Fassungen empfah- len Metronidazol oder Vancomycin zur Therapie der ersten CDI-Episode mit milder bis moderater Ausprägung. Aktuelle Studien zeigen jedoch, dass die Ansprechraten unter Metroni- dazol geringer sind als unter Vancomycin. Deshalb wird jetzt zu oralem Vancomycin oder Fidaxomicin für die initiale CDI-Episode geraten – unabhängig vom Schweregrad (Tabelle 3) (16).

Tabelle 2:

Prädiktoren einer schweren Clostridioides- difficile-Infektion (CDI)

Folgende mögliche Prädiktoren sollten neben den klinischen Be- funden einer schweren Infektion für die Abschätzung des Schwe- regrads einer CDI berücksichtigt werden:

Fieber > 38,5 °C

Leukozytose > 15 000 × 109/l

Linksverschiebung > 20% stabkernige Granulozyten Hypalbuminämie < 30 g/l

Kreatininanstieg > 50% des Ausgangswerts Laktaterhöhung ≥ 5 mmol/l

Alter > 65 Jahre

Signifikante Komorbidität (z. B. Niereninsuffizienz, Immun- suppression u. a.)

nach (10)

Konsensusstärke: starker Konsens, Empfehlung

Abbildung: Pseudomembranöse Kolitis: pathognomoni- scher Befund einer Clostridioides-difficile-Infektion (CDI)

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739 Herausforderung Rezidive

Nach einer effektiven Behandlung der ersten CDI-Episode kommt es bei etwa 10 bis 25 Prozent zu einem Rezidiv. Von den Patienten, die schon mindestens eines erfahren haben, erleiden bis zu 65 Prozent ein erneutes Rezidiv (8). Ein er- höhtes Risiko haben Personen, bei denen man eine nicht gegen C. difficile gerichtete Antibiose fortführt, ältere Men- schen über 65 Jahre, Patienten mit schweren Grunderkran- kungen und/oder Nierenversagen, mit schwerer initialer CDI sowie Patienten unter PPI (15).

Beim ersten Rezidiv sehen die Leitlinien die Gabe von Van- comycin (125 mg 4-mal/Tag über 10 Tage) bei Patienten vor, die initial mit Metronidazol vorbehandelt waren, ansonsten empfiehlt sich Fidaxomicin für 10 Tage. Ein ge- pulstes Reduktionsschema mit Vancomycin scheint die Rezidivrate ebenfalls zu verringern (16). Fidaxomicin und das gepulste Reduktionsschema mit Vancomycin setzt man auch bei weiteren Rezidiven ein.

Nach mehrfachen Rezidiven ist zudem ein fäkaler Mikro- biomtransfer (FMT) möglich. Die Behandlung mit FMT sollte erfahrenen Zentren vorbehalten bleiben, die sowohl die nötige Spenderdiagnostik vornehmen als auch die Er- gebnisse in die Register eingeben, die unsere Erfahrungen

mit dem FMT verbessern (16). s

PD Dr. med. Anton Gillessen Herz-Jesu-Krankenhaus Münster D-48165 Münster

Dieser Artikel erschien zuerst in «Der Allgemeinarzt» 11/2020. Die leicht bearbeitete Übernahme erfolgt mit freundlicher Genehmigung von Verlag und Autor.

Interessenlage: Der Autor hat keine Interessenkonflikte deklariert.

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Tabelle 3:

Aktuelle Empfehlungen zur Therapie der CDI-Initialepisode bei Erwachsenen

Leichte/milde CDI

s Vancomycin peroral 125 mg 4-mal/Tag für 10 Tage

s alternativ: Fidaxomicin peroral 200 mg 2-mal/Tag für 10 Tage s wenn Vancomycin oder Fidaxomicin nicht verfügbar, alternativ Metronidazol peroral 500 mg 3-mal/Tag für 10 Tage Schwere CDI

s Vancomycin peroral 125 mg 4-mal/Tag für 10 Tage

s alternativ: Fidaxomicin peroral 200 mg 2-mal/Tag für 10 Tage Fulminante CDI

s Vancomycin peroral oder via nasogastrale Sonde 500 mg 4-mal/Tag für 10 Tage

CDI: C.-difficile-Infektion nach (16)