Archiv "Schwangerschaftsspezifische Lebererkrankungen" (10.12.2004)

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A3416 Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 5010. Dezember 2004

H

epatologische Probleme in der Schwangerschaft sind eine gro- ße differenzialdiagnostische und therapeutische Herausforderung. Sie erfordern eine enge interdisziplinä- re Zusammenarbeit zwischen Gastro- enterologie/Hepatologie, Geburtshil- fe/Gynäkologie und Neonatologie, oft auch unter Einbeziehung von Chirurgie und Anästhesie. Man unterscheidet traditionellerweise schwangerschaftsspezifische hepatologische Erkrankungen (Icterus e graviditate) von interkurrierenden Problemen in der Schwanger- schaft (Icterus in graviditate) (1, 2, 6, 10, 12, 14) (Textkasten). Zur letzteren Gruppe zählen:

> hepatobiliäre Erkrankungen, bei denen die Schwangerschaft zwar einen möglichen Auslöser darstellen kann, die aber auch außerhalb der Schwan- gerschaft beobachtet werden (zum Beispiel Verschlussikterus bei Chole- lithiasis, Budd-Chiari-Syndrom),

> zufällig interkurrierende Leber- erkrankungen, die in der Schwanger- schaft jedoch teilweise komplikati- onsträchtiger verlaufen können (beispielsweise Hepatitis E, mütterliche Mortalität: 20 Prozent; Herpes-sim-

plex-Virus- [HSV-]Hepatitis: mütterli- che Mortalität bis zu 40 Prozent) sowie

>hepatologische Komplikationen während der Schwangerschaft bei bereits vorbestehender Lebererkrankung (1, 14). Weitere wichtige klinische Her- ausforderungen umfassen das Procedere bei benignen oder malignen intrahepatischen Raumforderungen während der Schwangerschaft, sowie eine Schwanger- schaft nach erfolgreicher Lebertrans- plantation (Textkasten).

Der Schwerpunkt dieses Beitrags liegt auf den prognostisch und therapeu- tisch bedeutsamsten, schwangerschaftsspezifischen Lebererkrankungen: der Schwangerschaftscholestase, der Leber- beteiligung bei Präeklampsie bezie- hungsweise Eklampsie (einschließlich des HELLP- [„hemolysis, elevated liver tests, low platelets“-]Syndroms) und der Schwangerschaftsfettleber. Da diese Krankheitsbilder schwangerschaftsspe-

zifische Erkrankungen darstellen, sind sie mit der Entbindung voll reversibel (1, 2, 6, 10, 12, 14).

Lebererkrankungen in der Schwan- gerschaft präsentieren sich klinisch mit oft unspezifischen Allgemeinsympto- men, wie beispielsweise Übelkeit und Erbrechen, Oberbauchschmerzen, Ikte- rus und/oder Pruritus. Oft steht die aus- lösende Grunderkrankung (zum Bei- spiel EPH-Gestose [EPH, Ödeme (edema), Proteinurie und Hypertonie]) klinisch im Vordergrund. Die Häufigkeit eines Ikterus als Symptom einer Le- bererkrankung während der Schwan- gerschaft beträgt 1 : 500 bis 1 : 1 500 Schwangerschaften (1, 2, 5, 6, 10, 14).

Das Auftreten eines Ikterus ist nicht ob- ligat (nur 25 Prozent der Schwanger- schaftscholestasen, fünf Prozent beim HELLP-Syndrom, jedoch bis zu 85 Pro- zent bei Schwangerschaftsfettlebern).

Eine akute Virushepatitis ist die häufig- ste Ursache eines Ikterus während der Schwangerschaft. Sie kann in jedem Tri- mester auftreten (Grafik 1), wird je- doch überwiegend im letzten Trimester beobachtet. Die zweithäufigste Ursa- che ist die Schwangerschaftscholestase, gefolgt vom HELLP-Syndrom. Beides

Schwangerschaftsspezifische Lebererkrankungen

Michael Trauner¹, Peter Fickert¹, Barbara Pertl²

Zusammenfassung

Traditionellerweise werden schwangerschafts- spezifische hepatologische Erkrankungen von interkurrierenden Problemen in der Schwan- gerschaft unterschieden. Die Schwanger- schaftscholestase, die Leberbeteiligung bei Präeklampsie/Eklampsie mit dem HELLP- („hemolysis, elevated liver tests, low plate- lets“-)Syndrom und die Schwangerschafts- fettleber sind die wichtigsten schwanger- schaftsspezifischen Lebererkrankungen. Sie manifestieren sich vorwiegend im letzten Trimenon und sind mit der Entbindung prin- zipiell voll reversibel. Die orale Gabe von Ur- sodesoxycholsäure bessert den Pruritus und die mütterlichen Leberwerte bei der Schwan- gerschaftscholestase und hat möglicherwei- se einen positiven Effekt auf die kindliche Mortalität. Beim HELLP-Syndrom und der

Schwangerschaftsfettleber ist eine möglichst rasche Entbindung anzustreben; die beglei- tende internistische Therapie spielt hier eine eher untergeordnete, unterstützende Rolle.

Abhängig vom Typ des HELLP-Syndroms be- steht ein erhöhtes Rezidivrisiko bei einer er- neuten Schwangerschaft.

Schlüsselwörter: Lebererkrankung, Schwan- gerschaft, HELLP-Syndrom, Pruritus, Chole- stase, Präeklampsie

Summary

Pregnancy Associated Liver Disease Hepatic disorders causally linked to pregnan- cy must be distinguished from liver diseases which pre-exist or coincidentally occur during pregnancy. Intrahepatic cholestasis of preg-

nancy, liver involvement in preeclampsia/

eclampsia including the HELLP (hemolysis, elevated liver tests, low platelets) syndrome and acute fatty liver of pregnancy represent the most important liver diseases specific for pregnancy. They present mainly during the last trimester and are fully reversible with de- livery. Ursodeoxycholic acid improves pruri- tus and maternal liver function tests in intra- hepatic cholestasis of pregnancy and appears to reduce fetal mortality. Timely delivery is the key in the management of HELLP syndrome and acute fatty liver of pregnancy. Depending on the underlying cause, these disorders may recur with variable risk during subsequent pregnancies.

Key words: liver disease, pregnancy, HELLP- syndrome, pruritus, cholestasis, preeclam- psia

1Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepato- logie, Medizinische Klinik (Vorstand: Prof. Dr. med. Günter J. Krejs), Medizinische Universität, Graz, Österreich

2Geburtshilflich-Gynäkologische Universitätsklinik (Vor- stand: Prof. Dr. med. Wolfgang Urdl), Medizinische Uni- versität, Graz, Österreich

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sind Erkrankungen des letzten Trime- sters. Zu betonen ist, dass das HELLP- Syndrom in 30 Prozent der Fälle erst nach der Entbindung auftritt. Die Schwangerschaftscholestase manife- stiert sich meistens (in circa 70 Pro- zent) im letzten Trimester, in circa 30 Prozent der Fälle jedoch bereits im spä- ten zweiten Trimester (Grafik 1). Die Hyperemesis gravidarum ist eine Er- krankung des ersten Trimesters, wohingegen die biliäre Obstruktion bei Choledocholithiasis als Ursache eines Ikterus im gesamten Schwangerschafts- verlauf auftritt (Grafik 1). Bei der Hyperemesis gravidarum steht die Le- ber zwar nicht im Vordergrund klini- scher Betrachtung, es können aber bei 50 Prozent der Patientinnen Alanin- Aminotransferase- (ALT-)Erhöhungen (typischerweise unter 250 U/L, selten bis 1 000 U/L) vorkommen, und in zehn Prozent wird ein Ikterus mit einem Bi- lirubinwert von meist unter 7 mg/dL verzeichnet (1, 2, 6, 10, 12, 14). In selte- nen Fällen wird ein Ikterus durch eine akute Schwangerschaftsfettleber verur- sacht, die sich im letzten Trimester ma- nifestiert (Grafik 1).

Schwangerschaftscholestase

Epidemiologie und Pathogenese

Die Schwangerschaftscholestase (ICP) wird in Mitteleuropa bei 0,1 bis ein Pro- zent der Schwangerschaften beobachtet; in Chile und Skandinavien liegt die Häufigkeit mit drei bis sieben Prozent wesentlich höher. Pathogenetisch spielt die cholestatische Wirkung der weibli- chen Sexualhormone (Östrogene, Ge- stagene) eine wichtige Rolle, wobei bei Patientinnen mit Schwangerschaftscho- lestase eine abnorme Erhöhung von sulfatierten Metaboliten dieser Hormo- ne registriert wird (3, 5, 9, 13). Eine Ge- stagentherapie während der Schwan- gerschaft (zum Beispiel zur Senkung der Frühgeburtenrate und vorzeitigen Wehentätigkeit) ist ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Schwangerschaftscholestase behaf- tet. Auch Umweltfaktoren wie Selen- mangel spielen eine zentrale Rolle; in Chile wurde nach Behebung des Selen- mangels eine deutliche Reduktion der

Schwangerschaftscholestasen erreicht.

Weiterhin ist bei Vorliegen einer Hepa- titis C das Risiko einer Schwanger- schaftscholestase signifikant erhöht (20 Prozent gegenüber 0,8 Prozent in der Kontrollpopulation) (7). Neuerdings wird auch eine Erhöhung der Darm- permeabilität in einen Zusammenhang mit der Pathogenese der Schwanger- schaftscholestase gebracht. Zudem dürf- ten genetische Faktoren wie Polymor- phismen von Galletransportsystemen und Enzymsystemen für den Metabolis- mus von Gallensäuren und Sexualstero- iden wichtig sein (5, 13). Unter den Transportsystemen sind vor allem De- fekte in der kanalikulären Phospholi- pid-Exportpumpe MDR3 als mögliche Ursache einer Schwangerschaftschole- stase hervorzuheben (Grafik 2).

Schwangerschaftscholestasen werden gehäuft bei heterozygoten Müttern von homozygoten Kindern mit einer pro- gressiven familiären intrahepatischen Cholestase (infolge eines MDR3-De- fektes) beobachtet oder bei Schwachfor- men eines MDR3-Defektes, der sich erst im späteren Erwachsenenalter unter der Belastung einer Schwangerschaft mani- festiert. Möglicherweise spielen auch andere kanalikuläre Transportsysteme wie die Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) und Bilirubin-Exportpumpe (MRP2) ei- ne wichtige Rolle (Grafik 2), wobei letz- tere auch an der biliären Ausscheidung von Hormonen beteiligt ist (5, 13). Das

„low phospholipid associated cholelithiasis“- (LPAC-)Syndrom ist durch einen MDR3-Defekt und durch die Aus- bildung von Cholesterin-Gallensteinen oder Sludge, ferner ein Steinrezidiv nach Cholezystektomie, eine milde chronische Cholestase und das gehäufte Auf- treten einer Schwangerschaftscholestase gekennzeichnet (Grafik 2) (13).

Klinik und Diagnose

Das klinische Leitsymptom ist der Juckreiz (Pruritus), der zuerst vor allem im Bereich der Handflächen und Fuß- sohlen auftritt (1, 6, 12, 14). Differen- zialdiagnostisch müssen andere (zum Beispiel dermatologische) Ursachen eines Pruritus ausgeschlossen werden.

Ein Ikterus tritt in circa 25 Prozent der Fälle auf, meist erst ein bis vier Wochen nach Erstmanifestation des Pruritus.

Mitunter leiden die Patientinnen auch an Übelkeit, Erbrechen und Oberbauch- schmerzen. Laborchemisch findet sich eine Erhöhung der Transaminasen (ALT typischerweise unter 250 bis 500 U/L), wohingegen eine Erhöhung der Cholestasefermente (alkalische Phos- phatase, Leucinaminopeptidase) nur sehr gering ausgeprägt ist (meist unter dem Dreifachen der Norm). Zudem kommt es physiologisch in der Schwan- gerschaft zu einer eineinhalb- bis zweifachen Erhöhung der alkalischen Phosphatase über Mehrbildung in der Placenta, sodass dieser Laborparame- ter in der Schwangerschaft nur eine ein- geschränkte differenzialdiagnostische Aussagekraft besitzt. Die γ-Glutamyl- transpeptidase (GGT) ist typischerweise im Normbereich, wobei nach jüngsten Studien in 17 bis 33 Prozent der Fälle (vor allem bei gleichzeitig vor- liegender MDR3-Mutation) eine leich- te GGT-Erhöhung zu verzeichnen ist (13). Die plasmatische Gerinnung zeigt charakteristischerweise unauffällige Befunde, wobei ein Vitamin-K-Mangel mit Gerinnungsstörung (verminderter Quick-Wert, normales Antithrombin III) als Folge einer länger bestehenden Cholestase vorliegen kann. Typischer- weise sind die Serumgallensäuren als

Hepatobiliäre Erkrankungen in der Schwangerschaft

>Schwangerschaftsspezifische Lebererkrankungen – Hyperemesis gravidarum – Schwangerschaftscholestase

– Leberbeteiligung bei Präeklampsie/Eklamp- sie, HELLP-Syndrom, Infarkt, Ruptur – Schwangerschaftsfettleber

>Schwangerschaft als möglicher Auslöser hepatobiliärer Erkrankungen zum Beispiel Cholelithiasis, Budd-Chiari-Syndrom

>Interkurrierende Lebererkrankungen in der Schwangerschaft

– ohne aggravierten Verlauf (Mutter): Hepatitis A, B; Zytomegalievirus, Ebstein-Barr-Virus – mit aggraviertem Verlauf (Mutter): Hepatitis

E; Herpes-Simplex-Virus, Coxsackie-B-Virus

>Präexistente Lebererkrankungen in der Schwangerschaft, intrahepatische Raumforde- rungen in der Schwangerschaft, Schwanger- schaft nach Lebertransplantation Textkasten

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„härtester“ Cholestaseparameter er- höht; Erhöhungen über 50 bis 70 µmol/L sind hinsichtlich der fetalen Komplikationen als prognostisch ungünstig zu werten (5). Die Bestim- mung der Gallensäuren hat somit dia- gnostischen als auch prognostischen Wert. Das laborbiochemisch „hepati- tisch“ imponierende Bild mit ALT-Er- höhung bei normalen oder nur gering erhöhten Cholestasefermenten ist als Ausdruck der Gallensäuren-Retention und daraus folgender Leberzellschädi- gung zu werten und für hormonindu- zierte, blande Cholestaseformen sogar als typisch zu bezeichnen. Histologisch zeigt sich das Bild einer blanden Chole- stase (das heißt, das Fehlen eines Ent- zündungsinfiltrats) mit kanalikulärer Bilirubinostase. Die Leberbiopsie ist zur Diagnose aber nicht notwendig (1, 2, 6, 10, 14).

Prognose für Mutter und Kind

Die Schwangerschaftscholestase ist nach der Entbindung rasch (innerhalb von 24 bis 48 Stunden) reversibel und hat abgesehen von Pruritus und beglei- tender Symptomatik für die Schwange- re einen benignen Charakter. Somit ist die Entbindung die kausale „Therapie“

der Schwangerschaftcholestase. Gele- gentlich kommt es infolge eines Vita- min-K-Mangels zu postpartalen Blu-

tungen, das Rezidivrisiko für eine Schwangerschaftscholestase bei einer weiteren Schwangerschaft beträgt 45 bis 70 Prozent. Das Risiko für das Auf- treten einer Cholestase unter Einnah- me von Kontrazeptiva ist aufgrund der geringen Hormonkonzentration in mo- dernen oralen Darreichungsformen praktisch vernachlässigbar, wohingegen in früheren Jahren das Risiko circa 50 Prozent betrug. Das Gallensteinrisiko ist dreifach erhöht. Für den Fetus besteht das Risiko der Frühgeburtlichkeit (20 Prozent) und des intrauterinen Fruchttodes (ein bis zwei Prozent) (1, 2, 6, 10, 14).

Management

Die orale Gabe von Ursodesoxychol- säure (UDCA; 10 bis 15 mg/kg Körper- gewicht/Tag, entsprechend einer Tages- dosis von circa 1 g/Tag) lindert den Juckreiz, hat einen günstigen Effekt auf die Transaminasen und vermindert die Frühgeburtlichkeit, was im Rahmen von Studien älteren Datums sogar in einer Senkung der perinatalen Mortalität resultierte (3, 5). Durch ein genaues ge- burtshilfliches Monitoring und verbes- sertes Management hat sich die perinatale Sterblichkeit in den westlichen Ländern deutlich reduziert, sodass ein eindeutiger positiver Effekt einer medi- kamentösen Therapie auf das Über- leben in neuesten Studien nicht gezeigt werden konnte.

Als therapeutische Alternati- ve zur Gabe von UDCA besteht die Möglichkeit einer Therapie mit Dexamethason, das auch gleichzeitig die Lun- genreife fördert (5). Die Ver- abreichung von Cholestyramin kann zu einer potenziellen Verschlechterung eines Vita- min-K-Mangels führen. Ge- legentlich ist sogar die Vita- min-K-Substitution notwendig. Zur fetalen Evaluation werden regelmäßige Cardio- tocogramm-Kontrollen emp- fohlen. Bei Zeichen für fetalen intrauterinen Stress bezie- hungsweise Verschlechterung des fetalen Zustandes ist die vorzeitige Geburtseinleitung indiziert.

Präeklampsie und HELLP-Syndrom

Epidemiologie und Pathogenese Die Inzidenz der Präeklampsie beträgt drei bis fünf Prozent bei Erstgebären- den und 0,5 Prozent bei Mehrgebären- den. Die Präeklampsie ist durch das Auftreten einer Hypertonie und Pro- teinurie in der zweiten Schwanger- schaftshälfte definiert, eine Leberbe- teiligung (im Sinne einer Transamina- senerhöhung) besteht bei 10 bis 20 Prozent der Schwangeren (1, 6, 8, 10, 12, 14). Bei Krampfanfällen spricht man von Eklampsie (0,1 bis 0,2 Pro- zent der Schwangerschaften), die all- gemein als Endpunkt der Präeklamp- sie angesehen wird, wobei hier in 70 bis 90 Prozent eine Leberbeteiligung beobachtet wird. Pathogenetisch spielt eine Endothelaktivierung mit Vaso- konstriktion und Aktivierung der Ge- rinnungskaskade eine wichtige Rolle.

Das Spektrum der Leberbeteiligung bei (Prä)Eklampsie reicht von histolo- gischen Minimalveränderungen mit pe- riportalen Fibrinablagerungen und Le- berzellnekrosen, die in einer unspezifischen Transaminasenerhöhung resul- tieren, über das HELLP-Syndrom bis hin zum Leberinfarkt mit den potenzi- ell lebensbedrohlichen Komplikatio- nen des Leberhämatoms oder der Le- berruptur. Als HELLP-Syndrom be- zeichnet man das Vorliegen einer Hä- molyse (Schistozyten im Differenzi- alblutbild, LDH-Erhöhung), erhöhter Leberfermente („elevated liver enzymes“, AST [Aspartat-Aminotrans- ferase] > ALT) und Thrombopenie („low platelets“ je nach Schweregrad unter 50 bis 150 000/mm³).

Ein HELLP-Syndrom wird bei etwa zehn Prozent (vier bis zwölf Pro- zent) der Patientinnen mit (Prä)- Eklampsie (insgesamt somit in bis zu 0,5 Prozent der Schwangerschaften) beobachtet; es stellt die klinisch am meisten relevante hepatische Manife- station aus dem Formenkreis der schwangerschaftsspezifischen Hepa- topathien dar. Schwere Komplikatio- nen wie Leberhämatom und Leber- ruptur werden nur in ein bis zwei Pro- zent der (Prä)Eklampsien beobachtet (1, 6, 8, 12, 14).

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Ursachen eines Ikterus in der Schwangerschaft Häufigkeit (in Prozent) und zeitliches Auftreten im Verlauf der Schwangerschaft. ICP, Schwangerschaftscholestase, HELLP, HELLP-Syndrom („hemolysis, elevated liver tests, low platelets“), HG, Hyperemesis gravidarum, AFLP, akute Schwanger- schaftsfettleber.TM,Trimenon. Modifiziert nach: Lammert et al.

J Hepatol 2000; 33: 1012 (6).

Grafik 1

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Bei der Präeklampsie besteht eine Hy- pertonie und eine Proteinurie von mehr als 300 mg/24 h. Funktionsstörungen verschiedener anderer Organsysteme (Kopfschmerzen, epigastrische Schmer- zen und Sehstörungen) können auf eine Präeklampsie hinweisen. Von einer schweren Präeklampsie spricht man bei einem Blutdruck von mehr als 160/110 mm Hg und/oder einer Proteinurie mehr als 5 g/24 h. Bei der Eklampsie kommt es zu generalisierten tonisch- klonischen Krämpfen, die sowohl antepartal, intrapartal als auch postpartal auftreten können (1, 6, 8, 12, 14).

Die klinischen Symptome beim HELLP-Syndrom sind unspezifisch und bestehen in einem allgemeinen Unwohl- sein und einer Oberbauchsymptomatik wie epigastrischen Schmerzen (90 Pro- zent), Übelkeit und Erbrechen (50 Pro- zent) (1, 6, 8, 12, 14). Typischerweise liegt in 80 Prozent der Fälle eine EPH-

Gestose mit Ödemen, Proteinurie und arteriellem Hypertonus vor. Diese Sym- ptome/Befunde können jedoch auch fehlen.Aszites (zehn Prozent) und Ikte- rus (fünf Prozent) kommen selten vor.

Das HELLP-Syndrom tritt in 69 Pro- zent der Fälle antepartal und in 31 Pro- zent postpartal auf. Laborchemisch findet sich neben der Fermentkonstellati- on einer erhöhten LDH und AST >

ALT meist eine Proteinurie (80 Pro- zent) sowie Hämolysezeichen mit Thrombopenie und intravasaler Gerin- nungsaktivierung (D-Dimer in circa 42 Prozent erhöht). Das Vollbild einer Ver- brauchskoagulopathie ist jedoch selten (acht bis 15 Prozent) (1, 8, 14).

Die Komplikationsrate beim HELLP- Syndrom liegt bei 38 Prozent (4, 12): Lun- genödem (zehn Prozent), vorzeitige Pla- zentalösung (zehn Prozent), DIC, (disseminierte intravasale Gerinnung) (acht Prozent), Eklampsie (sechs Prozent), Niereninsuffizienz (fünf Prozent), intrahepatische Blutungen (1,6 Prozent). Eine

seltene, jedoch lebensbedrohliche Kom- plikation ist die Ruptur eines subkap- sulären Leberhämatoms (bei ein bis zwei Prozent der Patientinnen mit HELLP- Syndrom) (4, 15). Die Pathogenese dieser Manifestation ist nicht genau geklärt, klinisch präsentiert sich diese Komplika- tion mit Schulter- und Flankenschmerz sowie Schockzeichen. Die Ruptur kann sich sowohl pränatal als auch postpartal ereignen.

Die schwere Präeklampsie hat eine mütterliche Mortalität von 0,2 Pro- zent und eine Morbidität von fünf Pro- zent. Komplikationen treten vor allem bei Schwangeren auf, die vor der 32. Schwangerschaftswoche eine Prä- eklampsie entwickeln. Die mütterliche Mortalität bei der Eklampsie beträgt 1,5 bis zwei Prozent, die kindliche Mor- talität liegt bei sieben bis zwölf Pro- zent. Die mütterliche Sterberate beim HELLP-Syndrom beläuft sich nach neueren Studien auf bis zu ein Prozent (1, 6, 8, 12, 14), wobei ischämische ze- rebrale Insulte, Myokardinfarkte, eine Verbrauchskoagulopathie oder sehr selten ein Leberversagen mögliche To- desursachen sind (1, 2, 14). Die kindliche Mortalität beträgt 10 bis 35 Prozent.

Das HELLP-Syndrom ist nach der Ent- bindung prinzipiell voll reversibel, wobei das punctum maximum oft erst 24 bis 48 Stunden nach der Entbindung erreicht wird.

Es sollte bedacht werden, dass das HELLP-Syndrom in einem Drittel der Fälle erst postpartal auftritt. Die fetale Morbidität und Mortalität bei diesen Erkrankungen ergibt sich vor allem aus der Frühgeburtlichkeit, die durch die Notwendigkeit einer unverzüglichen Entbindung bei schwerem Krankheits- verlauf entsteht. Weitere Faktoren sind die durch eine chronische Plazentain- suffizienz bedingte intrauterine Wachs- tumsrestriktion und intrauterine As- phyxie. Das Rezidivrisiko für die Prä- eklampsie und das HELLP-Syndrom wird hauptsächlich durch mütterliche Vorerkrankungen bestimmt. Das Risi- ko für die Wiederholung eines HELLP- Syndroms liegt bei normotonen Frauen bei drei Prozent, bei Frauen mit einer chronischen Hypertonie bei fünf Pro- Hepatobiliäre Transportdefekte und Schwangerschaftscholestase

Mögliche pathogenetische Mechanismen. FIC1, mutiert bei familiärer intrahepatischer Cholestase (FIC) Subtyp 1 BSEP, „bile salt export pump“ (Gallensäuren-Exportpumpe); MDR3, „multidrug resistance protein 3“ (Phospholipid-Exportpumpe); ATP7B, Kupfertransporter; MRP2, „multidrug resistance related protein 2“

(Bilirubin- und Konjugat-Exportpumpe); MDR1, „multidrug resistance protein 1“ (Medikamenten-Export- pumpe); ABCG5/G8, Sitosterol/Cholesterintransporter; CFTR, „cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“; AE2, „anion exchanger 2“ (Bikarbonat/Anionen-Austauscher).

Grafik 2

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zent. Die Ruptur eines subkaspulären Leberhämatoms ist mit einer sehr ho- hen mütterlichen Mortalität von 56 bis 61 Prozent und einer fetalen Mortali- tät von 62 bis 77 Prozent belastet (1, 6, 8, 12, 14).

Management

Von hepatologischer Seite stehen sup- portive Maßnahmen im Vordergrund.

Oft benötigen die Patientinnen ein intensivmedizinische Management. Die Gabe von Glucocorticoiden kann nicht nur hinsichtlich der Induktion einer Lungenreife, sondern auch zur Verbes- serung der Lebersituation indiziert sein. Nifedipin ist im Gegensatz zu Dihydralazin und Labetalol zwar nicht das Antihypertensivum erster Wahl, hat aber neben dem erwünschten antihy- pertensiven Effekt auch einen mögli- chen positiven Wirkung auf die Leber- funktion.

Von geburtshilflicher Seite ist bei schwerer Präeklampsie, Eklampsie und HELLP-Syndrom die unverzügliche Entbindung anzustreben, insbesondere wenn die Steroidtherapie keinen ge- wünschten Effekt zeigt (1, 14). Bei schwerer Präeklampsie und beim HELLP-Syndrom stellt sich bei einem Gestationsalter unter 32 Schwanger- schaftswochen die Frage, ob mit einem abwartenden Verhalten die perinatale Mortalität gesenkt werden kann, ohne

das dadurch die Mutter gefährdet wird.

Es gibt jedoch derzeit keine randomi- sierten, kontrollierten Studien, die diese Frage beantworten können. Daher wird bei einem Schwangerschaftsalter von 23 bis 32 Schwangerschaftswochen das ge- burtshilfliche Management individuell gestaltet, in Abhängigkeit vom mütter- lichen und fetalen Gesundheitszustand (1, 2, 4, 8, 10, 14, 15).

Schwangerschaftsfettleber

Epidemiologie und Pathogenese

Die Schwangerschaftsfettleber ist eine seltene Komplikation mit einer Häufig- keit von 1 : 7 000 bis 1 : 16 000 Schwan- gerschaften. Pathogenetisch stehen ein Defekt der mitochondrialen Betaoxida- tion von Fettsäuren sowie die hormon- bedingte Erhöhung der freien Fettsäu-

ren während der Schwangerschaft im Vordergrund (1, 2, 6, 10, 12, 14). In zehn bis 20 Prozent liegen fetale Enzymde- fekte der „long chain 3-hydroxyl-acyl CoA“-Dehydrogenase (LCHAD) vor (11). Dabei kommt es zur Dekompen- sation der heterozygoten Mutter durch einen homozygoten Fetus, der die Mut- ter quasi mit Fettsäuren(metaboliten)

„überschwemmt“. Einen weiteren Risi- kofaktor stellte früher die intravenöse hochdosierte Gabe von Tetrazyklinen dar, die ebenfalls die mitochondriale Betaoxidation von Fettsäuren hemmen kann.

Klinisch stehen anfangs unspezifische Symptome wie Müdigkeit, Mattigkeit, Abgeschlagenheit, gefolgt von Ober- bauchschmerzen, Übelkeit und Erbre- chen im Vordergrund (1, 2, 12, 14). Ik- terus (86 Prozent) und hepatische En- zephalopathie (56 Prozent) findet man im Verlauf häufig, es kann das kom- plette Bild eines akuten Leberversa- gens vorliegen.

Weiterhin kann es infolge einer Re- fluxösophagitis oder eines Mallory- Weiss-Syndroms zu gastrointestinalen/

ösophagealen Blutungen kommen, ge- legentlich werden Aszites oder eine Pankreatitis beobachtet. Laborchemisch steht eine Erhöhung der Transamina- sen (meist 350 bis 500 U/L) sowie eine Erhöhung des Bilirubins (5 bis 15 mg/dL) im Vordergrund. Typisch ist auch die Erhöhung der nierenpflichti- gen Substanzen (Kreatinin, Harnsäure, Harnstoff) sowie das Auftreten einer Leukozytose, Thrombopenie und Schi- stozyten im Differenzialblutbild. Meist liegt eine Gerinnungsstörung vor, die sowohl hepatogen als auch durch die

A

´ Tabelle 1 ^´

Unterscheidung von HELLP-Syndrom und Schwangerschaftsfettleber

HELLP AFLP

Übelkeit, Erbrechen + +++

OB-Schmerzen ++ ++

Ikterus (+) +++

HE ((+)) ++

EPH-Gestose +++ ++

AST/ALT AST>ALT (LDH) AST<ALT

Thrombopenie +++ ++

Koagulopathie + (DIG) +++ (DIG + Leber)

NINS (Crea, Hsre) + +++

DIG, disseminierte intravasale Gerinnung; HE, hepatische Enzephalopathie; NINS, Niereninsuffizienz; AFLP, akute Schwangerschaftsfettleber;

HELLP, „hemolysis, elevated liver test, low platelets“; OB, Oberbauch; EPH-Gestose, Ödeme (edema), Proteinurie, Hypertonie; AST, Aspartat-Ami- notransferase; ALT, Alanin-Aminotransferase; NINS, Niereninsuffizienz; LDH, Laktatdehydrogenase; Crea, Creatinin; Hsre, Harnsäure; +, gelegent- lich vorhanden; ++, häufig vorhanden; +++ sehr häufig vorhanden

´Tabelle 2 ^´

Differenzialdiagnose schwangerschaftsspezifischer Hepatopathien im Routinelabor

ALT Bili GS Hsre Plt PZ

HG 1–2 x < 5 N N N N

ICP 1–5 x < 5 H N N N / (!)

HELLP 1–10 (0) x < 5 N H ! N / (!)

AFLP 1–5 x < 10 N H N / ! !

AFLP, Schwangerschaftsfettleber; GS, Gallensäuren; H, erhöht; Hsre, Harnsäure; HG, Hyperemesis gravidarum; N, normal; ICP, Schwangerschafts- cholestase; Plt, Thrombozyten; PZ, Prothrombizität; ALT, Alanin-Aminotransferase; Bili, Bilirubin; HELLP, „hemolysis, elevated liver test, low platelets“;!, vermindert

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Verbrauchskoagulopathie bedingt ist.

Tabelle 1 stellt die Charakteristika von HELLP-Syndrom und Schwanger- schaftsfettleber gegenüber, wobei hier in 28 Prozent der Schwangerschafts- fettlebern eine Überlappung mit einem HELLP-Syndrom vorliegt. In 50 Prozent der Fälle findet man bei einer Schwangerschaftsfettleber das Bild einer Präeklampsie, was die weitere Ab- grenzung vom HELLP-Syndrom er- schwert.

Diese beträchtliche Überlappung ist nach neuester Erkenntnis möglicher- weise durch eine ähnliche Pathogenese zu erklären. Dabei ist jedoch zu be- denken, dass eine Schwangerschafts- fettleber wesentlich seltener als ein HELLP-Syndrom auftritt (circa 0,0001 Prozent versus 0,1 bis ein Prozent der Schwangerschaften). Für die Diagnose der Schwangerschaftsfettleber sind die bildgebenden Verfahren optional, wobei hier vor allem die Computertomo- graphie eine Dichteminderung durch die Verfettung zeigt, während die Oberbauchsonographie jedoch oft ver- sagt (2).

Die Leberpunktion wird – wenn überhaupt angestrebt – bevorzugt trans-

jugulär und postpartal durchgeführt, wobei die typische mikrovesikuläre Ver- fettung im konventionellen H.E.-Präpa- rat (HE, Hämatoxylin, Eosin) häufig un- terdiagnostiziert wird, sodass bei dieser Fragestellung spezielle Fettfärbungen durchzuführen sind (2).

Management

Von internistischer Seite sind supporti- ve Maßnahmen, wie die Gabe von Pro- tonenpumpenhemmer zur Prophylaxe/

Therapie einer Refluxösophagitis und Vermeidung von Ösophagusblutungen, und die intravenöse Verabreichung von Glucose zur Vermeidung von Hypogly- kämien indiziert.

Die Patientinnen benötigen meist eine intensivmedizinische Betreuung, in Einzelfällen ist bei fehlender postpar- taler Besserung sogar eine Lebertrans- plantation notwendig. Der Schwer- punkt des Managements liegt auch hier in einer möglichst raschen (soforti- gen) Entbindung. Aufgrund der Mög- lichkeit eines Enzymdefektes sollen Neugeborene phäno- und genotypisch auf LCHAD-Defekte untersucht werden (11, 12).

Die mütterliche Mortalität beträgt heute fünf Prozent (in früheren Jahren 27 bis 70 Prozent), was neben dem ver- besserten medizinischen Management auch auf die frühzeitige Diagnose von milderen Fällen zurückzuführen ist (1, 2, 12, 14). Das Krankheitsbild ist prinzipiell postpartal reversibel, wobei auch hier eine initiale Verschlechterung nach der Entbindung möglich ist. Das Rezi- divrisiko bei neuerlicher Schwanger- schaft ist gering, bei Vorliegen eines LCHAD-Defektes beträgt es aufgrund des autosomal rezessiven Vererbungs- ganges 25 Prozent. Die fetale Mortalität beträgt heute acht Prozent (früher 32 bis 90 Prozent).

Resümee

In Tabelle 2 sind nochmals die typischen Laborcharakteristika der schwanger- schaftstypischen Hepatopathien dar- gestellt. Grafik 3 fasst das differenzial- diagnostische Vorgehen bei erhöhten Leberfermenten im dritten Trimenon zusammen. Bei Vorliegen eines cho- lestatischen Bildes mit Juckreiz und Ikterus sollte primär eine Oberbauch- sonographie zur Differenzierung von mechanisch-obstruktiven und nichtme- chanischen Cholestaseursachen durch- geführt werden. Nichtmechanische Ursa- chen beinhalten neben der Schwanger- schaftscholestase auch extrahepatische bakterielle Infekte (bei der Schwange- ren vor allem Harnwegsinfekte, Pye- lonephritiden) und – selten – medika- mentöse Ursachen. Bei Vorliegen eines hepatitischen Bildes mit Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen und Ikterus ist das Ausmaß der ALT-Er- höhung zur weiteren Differenzierung hilfreich. Ein ALT-Wert über 1 000 U/L spricht für eine akute Virushepatitis, eine HSV-Hepatitis, sowie für einen Leberinfarkt, ein Hämatom oder eine Leberruptur als Komplikation eines HELLP-Syndroms. Letztere werden mittels CT oder MR diagnostiziert. Bei der HSV-Hepatitis und beim Leberin- farkt werden besonders hohe Transami- nasen (ALT um die 3 000 bis 5 000 (U/L) beobachtet. Ein ALT-Wert unter 500 wird, neben der Schwangerschaftscho- Differenzialdiagnostischer Algorithmus bei erhöhten Leberwerten im dritten Trimenon.

ALT, Alanin-Aminotransferase; AFLP, akute Schwangerschaftsfettleber; AVH, akute Virushepatitis (A, B, E);

BCS, Budd-Chiari-Syndrom, CMV, Cytomegalievirus; CT, Computertomographie; EBV, Ebstein-Barr-Virus; ER- CP, endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie; HELLP, HELLP-Syndrom („hemolysis, elevated liver tests, low platelets“), HG, Hyperemesis gravidarum; HWI, Harnwegsinfekt (als Auslöser einer Infekt-/Sep- sis-assoziierten Cholestase); HSV, Herpes-simplex-Virus; ICP, Schwangerschaftscholestase, MR, Magnetreso- nanztomographie; PN, Pyelonephritis (als Auslöser einer Infekt-/Sepsis-assoziierten Cholestase).

Grafik 3

(7)

Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 5010. Dezember 2004 AA3425 lestase, typischerweise beim HELLP-

Syndrom, der Schwangerschafts-Fettle- ber, bei CMV- und EBV-Begleithepa- titiden (CMV, Zytomegalievirus; EBV, Ebstein-Barr-Virus) sowie beim akuten Budd-Chiari-Syndrom gemessen. Letz- teres wird mittels farbkodierter Du- plexsonographie und Magnetresonan- zangiographie diagnostiziert.

Bei den schwangerschaftsspezifischen Komplikationen handelt es sich zwar um seltene, jedoch prognostisch wichtige Krankheitsbilder, die allesamt durch die Entbindung geheilt werden können und komplett reversibel sind (1, 2, 6, 10, 12, 14). Abhängig von der Ursache besteht ein Rezidivrisiko im Rahmen einer weiteren Schwanger- schaft.

Manuskript eingereicht: 9. 6. 2004; revidierte Fassung angenommen: 7. 7. 2004

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3416–3425 [Heft 50]

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Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Michael Trauner

Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Klinik

Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 15, A-8036 Graz E-Mail: michael.trauner@meduni-graz.at

AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT

MEDIZINGESCHICHTE(N)) Chemotherapie Salvarsan

Der deutsche Serologe Paul Ehrlich (1854–1915) und sein japanischer Kollege Sahatschiro Hata (1873–1938).

Sie veröffentlichten 1910 gemeinsam die Ergebnisse ihrer „experi- mentellen Chemotherapie“. Erstmals konnte daraufhin die Syphilis mit dem Arsenpräparat „Salvarsan“ chemotherapeutisch wirksam bekämpft werden.

Hygiene Händedesinfektion

Zitat:„Der Träger, mittels welchem am häufigsten ein zersetzter Stoff den Individuen von außen eingebracht wird, ist der untersuchende Finger [...]. Die Notwendigkeit, die Hand zu desinfizieren, wird daher immer bleiben, und um dieses Ziel vollkommen zu er- reichen, ist es nöthig, die Hand, bevor ein zersetzter Stoff berührt wird [1], gut zu beölen, damit der zersetzte Stoff nicht in die Poren der Hand eindringen könne; nach einer solchen Beschäftigung muß die Hand mit Seife gewaschen, und dann der Einwirkung eines chemischen Agens ausgesetzt werden, welches geeignet ist, den nicht entfernten zersetzten Stoff zu zerstören; wir bedienen uns des Chlorkalkes, und waschen uns so lange, bis die Hand schlüpfrig wird.

Eine so behandelte Hand ist vollkommen desinfiziert. Träger der zersetzten Stoffe ist übrigens nicht bloß der untersuchende Finger, sondern alle Gegenstände, welche mit zersetzten Stoffen verunreinigt sind, und mit den Genitalien der Individuen in Be- rührung kommen; diese Gegenstände müssen daher vor ihrer In- berührungbringung mit den Genitalien desinfiziert, oder außer Verwendung gesetzt werden; hierher gehören Instrumente, Bett- wäsche, Schwämme, Leibschüsseln und so weiter.“

Ignaz Philipp Semmelweis: Ätiologie, Begriff und Prophylaxis des Kindbettfiebers (1861). In:

Klassiker der Medizin; Bd. 18. Leipzig, 1912; S. 163 bzw. 165. [1] Gemeint ist vor allem die Lei- che bei der anatomischen Sektion. – Der ungarische Arzt Semmelweis (1818–1865) führte 1847 in einer Abteilung für Geburtshilfe am Wiener Allgemeinen Krankenhaus die Händedesinfekti- on als hygienische Maßnahme gegen das Kindbettfieber ein und antizipierte damit in vorbak- teriologischer Zeit die Antisepsis und Asepsis.

Foto:Hamburg-Verlag