Zur Fortbildung Aktuelle Medizin KOMPENDIUM
Seit über 20 Jahren gibt die kausa- le Rolle von Tumorviren bei tieri- schen Leukämien und anderen ma- lignen Tumoren der Spekulation über eine analoge Virusgenese menschlicher Krebse immer wieder neue Nahrung (Tabelle 1). Bei Tie- ren war der Beweis für die kausale Rolle dieser Viren verhältnismäßig einfach zu erbringen. Durch lnoku- lations- und Reisolierungsversuche konnten Kochs Postulate bald be- friedigt werden.
Beim Menschen ist diese Art der Beweisführung jedoch aus ver- ständlichen Gründen nicht mög- lich. Indirekte Evidenz mußte zu- sammengetragen werden, um die Ätiologie menschlicher Leukämien und anderer Malignome mit ihren Implikationen für Prophylaxe und Therapie zu klären. Zu diesem Zweck wurden elektronenmikro- skopische, immunologische und in letzter Zeit auch molekularbiologi- sche Methoden angewendet, die
schließlich eine regelmäßige Asso- ziierung von Viren und Tumoren gezeigt haben. Bei diesem Vorge- hen ist die Kenntnis der morpholo- gischen, biologischen und physika- lischen Eigenschaften der analo- gen tierischen Tumorviren von grundlegender Bedeutung.
RNS-Tumorviren
Von morphologischen und wachs- tumscharakteristischen Merkmalen her ähneln diese Viren am ehesten den Myxoviren. Bei einem Durch- messer von ungefähr 100 mu enthal- ten sie ein elektronendichtes Nu- kleoid, das innerhalb einer äußeren Hülle, die aus Lipiden und Glyco- proteinen besteht, als genetisches Material eine einzelsträngige Ribo- nukleinsäure enthält (mit einem Molekulargewicht von ungefähr zehn Millionen und einem Sedi- mentationskoeffizienten in der Ul- trazentrifuge von 70 s*)). Diese Ri-
Tabelle 1: RNS-Tumorviren (Auswahl) charakterisiert durch onkogene Eigenschaf- ten, 70sRNS und umgekehrte Transkriptase
O Vögel
Rous-sarcomavirus (RSV) mit zahlreichen Untergruppen Avian myeloblastosis virus (AMV)
Avian reticuloendotheliosis virus
O Mäuse
Rauscher leukemia virus (RLV)
Moloney leukemia virus Murine sarcoma virus
Mouse mammary tumor virus (MMTV)
O Ratten Rat R-35 Virus O Hamster
Hamster leukemia virus O Katzen
Feline leukemia virus (FeLV) Feline sarcoma virus (FeSV) RD 114 virus
O Affen
Mason Pfizer monkey virus Simian sarcoma virus (SSV) 1 Woolly monkey C-type virus Gibbon ape C-type virus
bonukleinsäure (RNS) kann in cha- rakteristische 35 s Untereinheiten und kleinere RNS-Stücke zerfallen.
Die physikalische Dichte der intak- ten Viruspartikel ist 1,16 Gramm pro Kubikzentimeter. Nach Entfer- nung der äußeren Hüllen besitzt das zentrale Nukleoid eine Dichte von 1,23 bis 1,28 Gramm pro Kubik- zentimeter. in diesem Nukleoid be-
*) 70 s = s = Sedimentationseinheit
Virusgenese
der menschlichen Leukämien
Rüdiger Hehlmann
Aus dem Institut für Cancer Research der Columbia University New York
Die Virusätiologie tierischer Tumoren legt seit langem eine Virusbe- teiligung auch bei menschlichen malignen Erkrankungen nahe. Mit empfindlichen biochemischen Methoden kann jetzt die regelmäßige Anwesenheit von RNS-tumorvirusähnlichen Partikeln in verschiede- nen menschlichen Malignomen nachgewiesen werden. Hundert Pro- zent aller menschlichen Leukämien und achtzig Prozent aller Lym- phome und Sarkome enthalten die für RNS-Tumorviruspartikel cha- rakteristischen Merkmale; 70sRibonukleinsäure, umgekehrte Tran- skriptase, einzigartige Basensequenz der RNS und chrakteristische physikalische Dichte. Die Partikel werden wahrscheinlich nicht ver- erbt, sondern durch Übertragung erworben.
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 31 vom 1. August 1974 2329
Abbildung 1: Elektronenmikroskopische Aufnahme von RNS-Tumorviren, Maus (etwa 40 000fache Vergrößerung). Man sieht zahlreiche ausgereifte Viruspartikel mit elektronendichtem Nukleoid (B) sowie mehrere Partikel, die im Begriff sind, durch Ausstülpung durch die Zellmembran (Knospen) auszureifen (BP). (Freundli- cherweise zur Verfügung gestellt von Dr. A. Goldfeder, New York)
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findet sich neben der RNS und an- deren Proteinen auch die sogenann- te „umgekehrte Transkriptase", die Desoxyribonukleinsäure (DNS) an einer RNS-Matrize synthetisieren kann (normalerweise wird RNS an einer DNS-Matrize synthetisiert), und charakteristisch für RNS-Tu- morviren ist. Sie ist erforderlich für die onkogenen (tumorerzeugen- den) Eigenschaften dieser Viren.
Auf Grund ihrer morphologischen Eigenschaften im Elektronenmikro-
skop werden die RNS-Tumorviren in A-, B- und C-Typ-Partikel unter- gliedert.
• A-Typ-Partikel besitzen zwei konzentrische elektronendichte Hüllen, die ein helles Zentrum um- geben. Ihre biologische Funktion ist ungeklärt.
• B-Typ-Partikel besitzen ein ex- zentrisches, elektronendichtes Nu- kleoid und kurze bürstenartige Fortsätze auf ihrer äußeren Hülle.
Sie sind ursprünglich nur im Zu- sammenhang mit Mouse-mammary- Tumoren, kürzlich aber auch in menschlichem Brustkrebs und in menschlicher Milch, gefunden wor- den.
• C-Typ-Partikel besitzen ein zen- trales, elektronendichtes Nukleoid, keine Fortsätze, und sind die kau- salen Agentien von tierischen Leuk- ämien, Lymphomen und Sarko- men.
Charakteristischerweise entstehen all diese Viren durch „Knospung", also durch Ausstülpung von Zell- membranteilen, die dann Bestand- teil der äußeren Virushülle werden (Abbildung 1).
Genetisches Material von Tumorviren
in menschlichen Leukämien Obwohl Analogieschlüsse, wie schon gesagt, immer wieder eine kausale Rolle von RNS-Tumorviren auch bei menschlichen Tumoren, und hier insbesondere bei den Leukämien nahelegten, erwies sich ein Beweis als außerordentlich schwierig. Elektronenmikroskopi- sche und immunologische Studien erbrachten wiederholt Evidenz für die Anwesenheit von RNS-Tumorvi- ren in menschlichen Leukämien und anderen Tumoren. Eine regel- mäßige Assoziierung von Viren und menschlichen Tumoren war hinge- gen nie möglich.
Ein vollkommen andersartiger und neuer Zugang zur Lösung dieses Problems ergab sich auf dem Um- weg über das genetische Material, nämlich die Ribonukleinsäure die- ser Viren. Mit Hilfe biochemischer Vergleichsexperimente (Hybridisie- rung von bekannter, radioaktiv mar- kierter DNS mit unbekannter RNS) konnten Teilstücke von Virus- genomen in menschlichen Leuk- ämien, Sarkomen und Lymphomen nachgewiesen werden, die mit der RNS des Rauscher Leukämievirus (RLV) identisch sind. Das Rauscher Leukämievirus führt in Mäusen zu Leukämien und Lymphomen und
menschliche Tumoren Lym-
phome
Sar- Brust- kome krebs Leuk-
ämien Mäuseleukämievirus (RLV)
Mäusebrustkrebsvirus (MMTV) Hühnerleukämievirus (AMV)
Tabelle 2: Kreuzverwandtschaften zwischen animalen Tumorviren und menschlichen Tumorviruskandidaten
Tabelle 3: RNS-Tumorviruskandidaten in menschlichen malignen Tumoren
O Leukämien (myeloisch, lymphatisch, akut und chro- nisch) (1972)*
• Lymphome (Hodg kin) (1972)
(Burkitts Tumoren) (1973)
• Sarkome (1972)
*) Jahr der Erstbeschreibung
O Brustkrebs (Milch) (1972) O Hirntumoren (1973) O Magen- und Darmkrebse (1974)
O Lungenkrebs (1974)
• Melanome (1974)
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hat Helferfunktionen bei der Sar- kominduzierung. In ähnlicher Weise konnte in menschlichen Brustkreb- sen genetische Information nach- gewiesen werden, welche der RNS des Mouse-mammary-Tumorvirus (MMTV) homolog ist, und bei der Maus zu Brustkrebs führt (siehe Tabelle 2).
Diese Experimente zeigten, daß
• erstens in menschlichen Tu- moren genetische Information von Viren vorhanden ist, deren onkoge- ne Potenz bewiesen ist,
• zweitens offensichtlich eine Ver- wandtschaft besteht zwischen menschlichen und Maus-RNS-Tu- morviren.
In diesem Zusammenhang ist be- merkenswert, daß in menschlichen Leukämien keine Homologien zur RNS von Mouse-mammary-Tumorvi- ren, in menschlichem Brustkrebs keine Homologie zur Rauscher- Leukämievirus-RNS gefunden wur- den. Weiter konnte gezeigt werden, daß in menschlichen Leukämien zwar Homologien mit den Leuk- ämieviren des. Säugers Maus, nicht hingegen mit den Leukämieviren von Vögeln (AMV) bestehen.
Tumorvirusähnliche Partikel in menschlichen Tumoren
Weitere Experimente, bei denen die beschriebenen Eigenschaften der RNS-Tumorviren zur näheren Charakterisierung des Viruserbma- terials verwendet wurden, zeigten, daß dieses genetische Material aus einer 70sRNS besteht: sie ist assoziiert mit einer umgekehrten Transkriptase und wird in Partikeln mit einer Dichte von 1,16 Gramm pro Kubikzentimeter vorgefunden.
Diese Partikel werden in lymphati- schen und myeloischen, akuten und chronischen Leukämien gefunden und machen damit die regelmäßige Anwesenheit von RNS-Tumorviren in menschlichen Leukämien sehr wahrscheinlich. Ähnliche, 70sRNS
und umgekehrte Transkriptase ent- haltende Partikel sind inzwischen auch in menschlichen Brustkreb- sen, Lymphomen, Sarkomen, Hirn- tumoren, Melanomen et cetera be- schrieben werden (Tabelle 3). Da üblicherweise zur Definition eines Virus der Beweis seiner biologi- schen Aktivität gehört, werden die beschriebenen Partikel im Fall der menschlichen Tumoren vorerst noch als „virusähnliche" Partikel bezeichnet. Ihr Nachweis stellt natürlich noch keinen Beweis für ihre ätiologische Bedeutung dar.
Verschiedene Forschergruppen versuchen jetzt, die Partikel zu iso- lieren und in Zellkulturen zu züch- ten. Diese Studien sind technisch sehr schwierig.
Theorien
zur Übertragungsweise des Krebses
Von zentralem Interesse für Pro- phylaxe und Therapie einer mögli-
cherweise virusbedingten Leuk- ämie ist selbstverständlich die Über- tragungsweise der Krankheit. Unter den verschiedenen Theorien sind zwei am wichtigsten:
• die Onkogen-Theorie und
• die Provirus-Theorie.
Die Onkogen-Theorie postuliert, daß das genetische Material, das zur Tumorentstehung führt, a priori schon seit Tausenden von Genera- tionen in allen Zellen vorhanden ist und nur „dereprimiert" (enthemmt) werden muß, um die Umwandlung einer normalen in eine maligne entartete Zelle zu bewirken.
Die Provirus-Hypothese hingegen nimmt an, daß ein komplettes Virus- partikel zu irgendeiner Zeit wäh- rend des Lebenszyklus des betref- fenden Individuums in die Zelle eindringt und dort entweder sofort eine maligne Entartung hervorruft oder erst latent in der Zelle vor- handen ist, um bei entsprechender DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 31 vom 1. August 1974 2331
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prädisponierender Stoffwechsella- ge des Organismus (Resistenz- schwäche, hormonale Umstellung des Organismus, Strahlen- und Karzinogen-Exponierung) virulent zu werden und zu „transfor- mieren" (maligne Entartung her- vorzurufen). Im Falle der On- kogen-Therapie müßten alle Zel- len, sowohl von gesunden als auch von erkrankten Individuen, die leuk- ämiespezifische Erbsubstanz ent- halten; sollte die Provirus-Theorie richtig sein, enthielten hingegen im wesentlichen nur die erkrankten Zellen diese Information.
Experimentelle Evidenz zur Übertragungsweise menschlicher Leukämie
Experimente mit menschlichen Leukämien zeigten, daß Ieukämie- virusspezifische Information nur in den Zellen von Leukämiepatienten, nicht hingegen in den weißen Blut- zellen normaler Blutspender und von Patienten mit nicht malignen Erkrankungen gefunden wird. In ei- ner Studie mit eineiigen Zwillingen, von denen je einer an Leukämie er- krankt war, wurden diese Befunde erhärtet: Während bei leukämi- schen Zwillingen diese virusspezifi- sche Information in ihren weißen Blutzellen enthalten war, konnte eine derartige Information in den Zellen normaler Zwillinge nicht ge- funden werden. Diese Resultate bestätigen die Provirus-Theorie und besagen, daß der erkrankte Zwilling die zusätzliche leukämie- spezifische Information zu irgend- einem Zeitpunkt seines Lebens er- worben haben muß.
Menschliche Leukämien sind si- cherlich nicht als virusbedingte Krankheiten im üblichen Sinne zu betrachten. Wahrscheinlich ist die menschliche Leukämie (ebenso wie möglicherweise andere Kreb- se) eine Krankheit, an deren Zu- standekommen mehrere Faktoren beteiligt sind. Für ihre Auslösung müssen vermutlich außer den RNS- Tumorviren noch immunologische Faktoren sowie andere Ko-Fakto-
ren (etwa ein zweites Virus) vor- handen sein. Sehr wahrscheinlich ist aber ein RNS-Tumorvirus eine der erforderlichen Teilkomponen- ten. Möglicherweise kann durch Beeinflussung dieses Virus eine bessere Prophylaxe und Therapie der Leukämien erreicht werden.
Literatur
Gross, L.: Oncogenic Viruses, Perg- amon, 1970 - Neth, Gallo, Spiegelman und Stohlman: Modern Trends in Human Leukemia, Lehmann Verlag, 1974 - Hehl- mann, Baxt, Kufe und Spiegelman: Mole- cular Evidence for a Viral Etiology of Hu- man Leukemias, Lymphomas and Sarco- mas. Am. J. Clin. Pathol. 60 (1973), 65-79
Anschrift des Verfassers:
Dr. med. R. Hehlmann Presbyterian Hospital 622 West 168th Street Mailbox 220
New York, NY 10032 USA
Therapie in Kürze
Retrokavale Ureter sind relativ sel- ten. Bei einem solchen Krankheits- bild handelt es sich um die Folge mißgebildeter venöser Gefäße.
Charakteristische Symptome sind nicht festzustellen, doch kann das Leiden präoperativ diagnostiziert werden, und zwar mit Hilfe der Ausscheidungsurographie und der retrograden Kontrastmitteldarstel- lung. In manchen Fällen ist auch eine zusätzliche Kavographie an- gebracht. Tritt im oberen Harnlei- ter und im Nierenbecken kein oder nur ein geringer Harnstau auf, ist der sekundär dystope Harnleiter chirurgisch zu korrigieren. Am ein- fachsten und sichersten ist die Harrill-Technik: Das Pyelon wird wieder rekonstruiert, nachdem man es durchtrennt und den Harnleiter präpariert und vorverlagert hat. cb (Kollias, G.; Boeminghaus, F.: Med.
Welt 25 [1974] 554-556)
Basistherapie der Schocklunge ist die Volumensubstitution in der Kli- nik, wobei der zentrale Venendruck kontrolliert werden muß. Pulmona- ler Druckanstieg läßt sich vermei- den, wenn man mit körperfremden kolloidalen Lösungen sparsam um- geht. Die Mikrozirkulation ist mit initialer Gabe von 400 bis 500 Milli- liter niedermolekularen Dextrans anzuregen. Anschließend muß man Plasma-Protein-Lösung bezie- hungsweise Humanalbumin infun- dieren. Bluttransfusionen sind nur bei strenger Indikationsstellung er- laubt. Eine frühzeitige kontrollierte Respiration ergibt günstigere klini- sche Resultate. Nur bei Blutungen in Körperhöhlen ist die baldige Heparinisierung kontraindiziert.
Gleichzeitige Trasylol-Gabe bei Be- ginn des Volumenersatzes kann die Mikrozirkulation weiter fördern.
Auch die Applikation von Glykosi- den, Antibiotika und Steroiden ist bei Schocklunge zu erwägen. cb (Burchardi, H.: Med. Welt 25 [1974] 598-602)
Die hereditäre Teleangiektasie, auch unter der Bezeichnung Mor- bus Rendu-Osler bekannt, wird au- tosomal-dominant mit starker Pe- netranz vererbt. Die Patienten lei- den an multiplen Teleangiektasien der Mukosa von Nasen- und Mund- raum, des Gastrointestinums und der Bronchien. Wegen der anato- mischen Besonderheiten können in den meisten Fällen keine spezifi- schen therapeutischen Maßnahmen eingeleitet werden. Verätzt man die Schleimhäute, lassen sich lokale Blutungsquellen nur vereinzelt zum Stillstand bringen. Das Gesamtlei- den kann dadurch allerdings nicht beeinflußt werden. Nach neueren Untersuchungen über die Behand- lung hereditärer Teleangiektasien scheint eine Dauertherapie mit Östriolsuccinat erfolgreich zu sein.
Selbstverständlich muß daneben auch die sekundäre Blutungs- be- ziehungsweise Eisenmangelanämie behandelt werden. cb (Schöndorf, Th. H.: Med. Welt 25 [1974] 678-682)
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