Schwangere und Stillende korrekt dosieren

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Dr. med. Stefan Weiler, PhD, MHBA

Klinik für Klinische Pharmakologie und Toxikologie UniversitätsSpital Zürich

Email: stefan.weiler@usz.ch

Schwangere und Stillende

korrekt dosieren

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20.11.2015 Seite 2

Pharmakotherapie in der Schwangerschaft

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20.11.2015 Seite 3

 Alter der Schwangeren steigt: Zahlreiche Grunderkrankungen erfordern eine dauerhafte oder intermittierende Pharmakotherapie

 Schwangerschaft selber kann eine Medikamentengabe erfordern (Gestationsdiabetes, Nausea + Erbrechen, Hypertonie, Tokolyse..)

 Von 1976 bis 2008 hat sich die Medikamenteneinnahme im 1. Trimester von im Mittel 1.6 auf 2.6 erhöht Mitchell et al. 2011

 50% nehmen ≥ 4 Medikamente zu einem beliebigen Zeitpunkt in der SSW ein, 28% im 1. Trimester, >90% nehmen irgendwann mind. 1 Medikament Mitchell et al. 2011

 Physiologische Veränderungen erfordern eine massgeschneiderte Pharmakotherapie

Pharmakotherapie in der Schwangerschaft:

Hintergrund

Nicht nur unkritische Therapiefortführung, sondern auch reflexartiges Absetzen / Dosisreduktion in der Schwangerschaft und Nicht-Behandeln von Erkrankungen bergen Gefahren für Mutter und Kind.

Dilemma: Therapeutischer Bereich + Dosierungsempfehlungen für die

Schwangerschaft fehlen offiziell.

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20.11.2015 Seite 4

Geringe Anzahl publizierter Pharmakokinetik-Studien in der Schwangerschaft

McCormack SA an Best BM, Frontiers in Pediatrics 2014; 2:1-9

«Obstetric pharmacokinetic dosing studies are urgently needed»

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20.11.2015 Seite 5

Veränderte Pharmakokinetik in der Schwangerschaft: Überblick

gastrischer pHsteigt : F schwache Säuren , schwache Basen Gastrointestinale Motilität sinkt : Cmax , Tmax

Erbrechen: Absorption sinkt, AUC , Cmax

Plasmavolumensteigt, Verteilungsvolumen steigt Cmax

Albumin sinkt: Ctot , aber Cfrei

Erhöhter hepatischer Blutfluss, erhöhte metabolische CL, Veränderung der Aktivität von CYP und Phase-II- Enzymen (UGT)

Erhöhter renalerBlutfluss, Anstieg der GFR, CL

Adaptiert nach: Tomson T et al., Epilepsia 2013, 54(3):405–414

Absorption

Distribution

Metabolismus

Exkretion

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20.11.2015 Seite 6

Physiologische Veränderungen in der Schwangerschaft:

GI-Trakt

^Oesophagus

Relaxation durch Progesteronwirkung

Magen

- Tonus+Motilität (Progesteron) - Gastro-oesophagealer Reflux

bei 30-70%

- Säuresekretion

veränderter Ionisierungsgrad polarer Substanzen

Gallenblase - Volumen 2-fach,

- Entleerung verlangsamt

- Zusammensetzung verändert

→ häufiger Gallensteine

Dünndarm -Motilität -Passagezeit

-Absorption von Arzneimitteln z.T. verzögert

Dickdarm - Motilität

- Wasserresorption

- mechanische Verlegung durch Uterus

→ Obstipation

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20.11.2015 Seite 7

Pharmakokinetik in der Schwangerschaft: Distribution

• Plasmavolumen +50%, plus ca. 1200-1300ml

• HF, Schlagvolumen, cardiac output

• ECF +63%, von ca. 0.156 l/kg Kg auf 0.255 l/kg Kg

• Totales Körperwasser +6-8l , von 0.415 l/kg Kg auf 0.514 l/kg Kg

 grösseres V_d hydrophiler Substanzen

• Körperfett + 3.35 Kg  grösseres V_dlipophiler Substanzen

• Proteinbindung:

- Albumin sinkt im 2. Trimenon von 42g/l auf 36g/l (relevant: Digoxin, Midazolam, Phenytoin, Valproat, andere saure Substanzen) Krauer B et al. 1984

- respiratorische Alkalose mit pH-Anstieg _maternal auf 7.44 beeinflusst Proteinbindung

• Regionale Durchblutungsveränderungen beeinflussen Distribution und Elimination - Leber: erhöhter hepatischer Blood Flow (Q) ab der 28. SSW  erhöhte Clearance

von High Extraction Ratio Drugs (Nikotin, Midazolam, Metoprolol, Morphin) - Knochen und Muskulatur: werden vermindert durchblutet (i.m. Gaben!)

+30-50%

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20.11.2015 Seite 8

Metabolismus: Veränderung hepatischer Enzymaktivitäten in der SSW

Enzym Aktivitäts- / Expressionsänderung Substrate (Beispiele)

1. Trimenon 2. Trimenon 3. Trimenon

CYP1A2 -33% -50% -65% Coffein, Theophyllin

CYP2A6 ? +54% +54% ^Nikotin

CYP2B6 + + + ^Bupropion

CYP2C9 = = +20% Phenytoin, NSAR

CYP2C19 ? -50% -50% PPI, Nelfinavir

CYP2D6 +26% + +50% Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin,

Dextromethorphan, Indinavir, Metoprolol

CYP3A4 + + +50-100% Quetiapin, Azithromycin, Clindamycin, Steroide, Erythromycin, Methadon, Mefloquin, Lopinavir

UGT1A1 + + + Paracetamol

UGT1A4 +200 +200 +300 ^Lamotrigin

UGT2B7 ? ? 50-200% ^Zidovudin

NAT 2 - - - Isoniazid, Coffein

Adaptiert nach: Anderson GD and Carr DB, Clin Pharmacokinet 2009; 48: 159-168, Pavek P et al, Curr Drug Metabol 2009; 10:520-529

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20.11.2015 Seite 9

Metabolismus: Veränderung hepatischer Enzymaktivitäten in der SSW

Enzym Aktivitäts- / Expressionsänderung Substrate (Beispiele)

CYP2A6 ? +54% +54% ^Nikotin

CYP2D6 +26% + +50% Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Dextromethorphan, Indinavir, Metoprolol

UGT1A4 +200 +200 +300 ^Lamotrigin

UGT2B7 ? ? 50-200% ^Zidovudin

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20.11.2015 Seite 10

Variabilität von Plasmakonzentrationen in Spätschwangerschaft vs. postpartal am Beispiel von Citalopram

Sit K et al., J Clin Psychiatry 2008; 69: 652–658

 Veränderte Pharmakokinetik durch u.a. veränderte Expression von

Cytochrom-P450-Enzymen (CYP2D6, CYP3A4)

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20.11.2015 Seite 11

Metabolismus: Veränderung hepatischer Enzymaktivitäten in der SSW

Enzym Aktivitäts- / Expressionsänderung Substrate (Beispiele)

CYP2A6 ? +54% +54% ^Nikotin

CYP2D6 +26% + +50% Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin,

UGT1A4 +200 +200 +300 ^Lamotrigin

UGT2B7 ? ? 50-200% ^Zidovudin

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20.11.2015 Seite 12

Reduzierte Exposition gegenüber Proteaseinhibitoren (Lopinavir) im 3. Trimester

Stek et al., AIDS 2006, 20:1931-1939 n=12:

C12: 4.6 ug/ml

n=17 C12: 1.6 ug/ml

• Nur 18% erreichten im 3. Trimester unter Standarddosierung von 400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir 2x tgl. die Ziel-AUC von Lopinavir (52 μg h/ml, 10. Perzentile der

AUC Nicht-Schwangerer). Postpartal wurde die Ziel-AUC von 75% erreicht.

• Faktoren: Verstärkte Expression von CYP3A4 / P-gp / veränderte Absorption / Proteinbindung / Verteilungsvolumen

Ziel- AUC

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20.11.2015 Seite 13

Metabolismus: Veränderung hepatischer Enzymaktivitäten in der SSW

Enzym Aktivitäts- / Expressionsänderung Substrate (Beispiele)

CYP1A2 -33% -50% -65% Coffein, Theophyllin

CYP2A6 ? +54% +54% ^Nikotin

CYP2B6 + + + ^Bupropion

CYP2C9 = = +20% Phenytoin, NSAR

CYP2C19 ? -50% -50% PPI, Nelfinavir

CYP2D6 +26% + +50% Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin,

CYP3A4 + + +50-100% Quetiapin, Azithromycin, Clindamycin, Steroide, Erythromycin, Methadon, Mefloquin, Lopinavir

UGT1A1 + + + Paracetamol

UGT1A4 +200 +200 +300 ^Lamotrigin

UGT2B7 ? ? 50-200% ^Zidovudin

NAT 2 - - - Isoniazid, Coffein

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20.11.2015 Seite 14

Fallbeispiel: 33-jährige Patientin mit partieller Epilepsie

Vor Schwangerschaft:

- 2-3 mal pro Woche partielle Anfälle in der Nacht

- Medikation: Lamotrigin 275 mg/d (Serumkonzentration 4.6 mg/L, Referenz 1.5-15 mg/L) und Oxcarbazepin 1.800 mg/d

(Serumkonzentration aktiver Metabolit MHD 20.6 mg/L, Referenz 10-35 mg/L)

Während Schwangerschaft:

- Deutlicher Anstieg der Anfallsfrequenz in der Frühschwangerschaft, ab SSW 6 Anpassung der Antiepileptika-Dosierung

- Trotz Dosiserhöhung Absinken der Serumkonz. der Antiepileptika

Wegner I et al., Epilepsia 2010, 51:2500–2502

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20.11.2015 Seite 15

Clearance von Lamotrigin (LTG) und Monohydroxy-Oxcarbazepin (MHD)

Wegner I et al., Epilepsia 2010, 51:2500–2502 LTG (Dosis)

Serumkonz.

275 mg Graduelle Erhöhung SSW 6-28 auf 675 mg

Start Dosisreduktion Tag 4 postpartal um 50 mg

4.6 mg/L SSW 11: 2.5 mg/L

OXC (Dosis) Serumkonz.

MHD

1800 mg Graduelle Erhöhung

SSW 17-28 auf 2400 mg

Start Dosisreduktion Tag 4 postpartal um 300 mg

20.6 mg/L SSW 11: 7.7 mg/L

CL MHD: 245 L/24h +182% vs. vor SS

CL LTG 193 L/24h +227% vs. vor SS

Vor SSW

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20.11.2015 Seite 16

• Anstieg CL LTG und OXC bereits im 1. Trimenon, CL-Peak für beide

Substanzen 3. Trimenon (SSW 29-33), postpartal rascher Rückgang der CL

• Erforderliche Dosiserhöhung LTG um ca. das 2.5-fache, von OXC um das 1.3-fache

Allgemein gilt für Lamotrigin:

• Bis 3-fache Dosiserhöhung in SSW notwendig, CAVE: Interindividuell variabel, TDM !

de Haan 2004, Tran 2002

• Postpartal bei der Mutter: Rasche CL-Abnahme, ohne Dosisanpassung nach ca. 3 Tagen Toxizität: Ataxie, Diplopie, Schwindel

^{Ohman 2000}

• Postpartal beim Kind: Langsame Metabolisierung, unreife hepatische Glucuronidierungskapazität → bei Stillen Akkumulation möglich

^{Ohman 2000}

33-jährige Patientin mit partieller Epilepsie

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20.11.2015 Seite 17

Konzentrationsveränderungen von Antiepileptika in der SSW

Antiepileptikum Konzentrationsänderung

Carbamazepin 0 bis -42%

Gabapentin ?

Levetiracetam -40-60%

Oxcarbazepin -30-38%

Phenobarbital -50-55%

Phenytoin -56-61%

Topiramat -13-40%

Valproat 0 bis -28%

Zonisamid - 40-50%

Tomson T et al., Epilepsia 2013: 54:405-414

o 5 oder mehr tonisch-klinische Anfälle während der SSW wurden mit schlechterer kognitiver Entwicklung des Kindes assoziiert Adab et al. 2004, Meador et al. 2009

o TDM: Bei Antiepileptika mit hoher Proteinbindung wie Phenytoin oder Valproat empfiehlt sich die Messung der totalen und freien Konzentrationen

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20.11.2015 Seite 18

Anatomie

 Vergrößerung der Nieren (Länge+Gewicht) re>li

 Pyelektasie re>li, 15mm vs. 5mm

 Ureter vergrössert ab 2. Monat bis 20mm,

mechanisch+Relaxation durch Progesteronwirkung

=> Risiko: asympt. Bakteriurie, Pyelonephritis Hämodynamik und Nitrat-Metabolite

 erhöhter renaler Blutfluß (bis 80%), erhöhte GFR (50%)

 Messwerte für Harnstoff, Harnsäure, Kreatinin Salz- und Wasser Metabolismus

 Plasma-Osmolarität sinkt ab der 2. SSW!

 Natriurese und Reabsorption sind ausbalanciert

 RAS signifikant verändert: Renin-Aktivität 10-fach, Angiotensin 4-fach erhöht Exkretion

 von Glucose, Folsäure + Vit B12 erhöht

Physiologische Veränderungen in

der Schwangerschaft: Harntrakt

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20.11.2015 Seite 19

Pharmakokinetik in der Schwangerschaft: Elimination

•GFR: schon ab 6. SSW + 50% 

erhöhte Kreatininclearance & Ausscheidung von Medikamenten wie:

Lithium, Paliperidon, Lamotrigin, Ampicillin, Cefuroxim, Cefazolin, Atenolol, Penicillin, Piperacillin etc. Anderson 2005, DeVane et al. 2006,

Adab 2006, Hodge 2007, Pavek 2009, Chen et al. 2009

•Renaler Plasmafluss: + 50-80%

Davison 1980, Conrad 2004

•Renale Sekretion, Reabsorption:

weitgehend unbekannt, sättigbare Transportproteine

Faustregel: Medikamente, welche v.a. unverändert renal

ausgeschieden werden, erfordern in der Schwangerschaft eine 20 – 65% Dosiserhöhung

Anderson GD and Carr DB, Clin Pharmacokinet 2009; 48: 159-168

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20.11.2015 Seite 20

Pharmakokinetik

Mutter: Enge therapeutische Breite, Plasmaspiegel von Flüssigkeitshaushalt & GFR abhängig Kind: Vollständiges Übertreten via Placenta, Anreicherung in Amnionflüssigkeit

Neugeborenes: T_1/2 verlängert: 68- 96h vs. 10- 20h beim Erwachsenen Mc Kay 1976

Exposition im 1. Trimenon

Erhöhtes Fehlbildungsrisiko, v.a. cardial: RR 1:100- 1:1000. US-Feindiagnostik

Ebstein Anomalie: Basisrisiko 1: 20`000 - Risikoerhöhung durch Lithium 10-fach Jacobson 1992, Cohen 1994

Cave Hyperemesis – verstärkte tubuläre Na+- und Li+-Reabsorption  Spiegelanstieg!

Exposition im 2./3. Trimenon

Mutter: In den letzten SS-Monaten meist Dosiserhöhung notwendig – Zunahme GFR erhöht Lithium-Clearance um 30-50%. Grandjean 2009 Cave peripartale Kinetik,

Intoxikationsgefahr für die Mutter direkt postpartal durch rasche Normalisierung GFR.

Risikominimierung: Lithiumdosis 1 Woche vor Geburt um 30-50% reduzieren, Pausieren 24-48h vor elektiver Sectio erwägen

Neugeborenes: Kinder z.T. frühgeboren, erhöhtes Geburtsgewicht, APGAR reduziert

Veränderte renale Elimination am Beispiel von Lithium

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20.11.2015 Seite 21

Lithium (2)

Exponiertes Neugeborenes

• Anpassungsstörungen

• Neurologie: "Floppy Infant Syndrome“ mit Muskelhypotonie, Trinkschwäche, Zyanose, Krampfanfälle

• Kardiologie: Brady-/Tachykardie, EKG- Auffälligkeiten, funktionelle Herzstörungen, Vorhofflimmern, Hypotonie

• Endokrinologie: Diabetes Insipidus, Hypothyreose

• Hepatomegalie, Cardiomegalie

→ Symptome entsprechend der T_1/2 beim Neugeborenen auf max. 2 Wochen limitiert

Fazit

Kein Umsetzen bei stabil eingestellter Patientin + keine therapeutische Alternative Einstellen auf niedrige therapeutische Spiegel, Retardpräparat, TDM alle 2-4 Wo in SS und jede Woche im letzten SS-Monat

Häufige psychiatrische + gynäkologische Kontrollen, Ultraschallfeindiagnostik Stillen unterlassen

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20.11.2015 Seite 22

Plazentarer Übertritt von Medikamenten

Nahezu alle Substanzen, die die Mutter aufnimmt, passieren die Plazenta, meist via Diffusion.

Das Ausmass des plazentaren Übertritts ist abhängig von:

 Lipophilie

 Ladung

 Molekülgrösse

 Proteinbindung

 Cytochromen und Transportproteinen der Plazenta/ cave Prodrugs!

 Utero- plazentarem Blutfluss (abhängig von Gestationsalter, Lage, Kontraktionen)

 Krankheiten wie Diabetes oder Hypertonie

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20.11.2015 Seite 23

Therapeutisches Drug Monitoring (1)

Die AUC von 29% der in der

Schwangerschaft eingenommenen Medikamente war erhöht, die von 41%

gesenkt.

Metaanalyse Little 1999

Pro TDM

- veränderte Pharmakokinetik in SSW  adäquate Dosierung schwer vorhersehbar - hilfreich zur Einstellung auf niedrigst wirksame Dosierung  Toxizitätsrisko

für Mutter und Fetus

- hilfreich bei Überprüfung der Adhärenz

- insbesondere bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite Einschränkungen TDM

- Kaum etablierte spezifische Referenzbereiche für Schwangere  fragliche Übertragbarkeit / unklare Konzentrations – Wirkungsbeziehung in SSW

- Falls möglich: Konzentrationsbestimmung vor Konzeption in stabiler klinischer

Situation  individuelle „Referenzkonzentration“ etablieren

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20.11.2015 Seite 24

Therapeutisches Drug Monitoring (2)

- Psychopharmaka, HIV-Therapie, Antiepileptika

AGNP-Konsensus Leitlinien für therapeutisches Drug Monitoring in der Psychiatrie, Update, Pharmacopsychiatry 2011:

“ TDM sollte bei Schwangeren..mindestens 1x pro Trimester und innerhalb von 24h nach der Geburt durchgeführt werden.“

Leitlinien DAIG 2012 (Deutsche AIDS-Gesellschaft):

“Die Schwangerschaft unter ART stellt eine Situation dar, in welcher TDM empfohlen wird.

Generell sollte bei NNRTI bereits nach 2 Wochen die Ctrough kontrolliert bzw. bei jeder folgenden Visite bis zur Geburt wiederholt werden. Bei Proteaseinhibitoren (PI) empfiehlt sich eine

Ctrough-Kontrolle ca. 2-4 Wochen nach Beginn der PTMCT (Transmissionsprophylaxe von HIV)…“

American Academy of Neurology / American Epilepsy Society 2009

“Monitoring of lamotrigine, carbamazepine, and phenytoin levels during pregnancy should be considered (Level B). Monitoring of levetiracetam and oxcarbazepine (as MHD) levels during pregnancy may be considered (Level C). There is insufficient evidence to support or refute a change in phenobarbital, valproate, primidone, or ethosuximide levels related to pregnancy (Level U), and this lack of evidence should not discourage monitoring levels of these AEDs during pregnancy.“

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20.11.2015 Seite 25

Besonderheit: Peripartaler Einsatz von Medikamenten

 Physiologische Parameter bei der Mutter sub partu/ post partum: schnelle

Veränderung mit Einfluss auf Pharmakokinetik und -dynamik. Umstellung auf prägraviden physiologischen Zustand z.T. direkt nach der Geburt

 T_1/2 von Medikamenten berücksichtigen: Unzureichende Metabolisierungs- und Ausscheidungskapazität beim Neugeborenen → ggf. Absetzen 1-2 Wochen vor ET

 Anpassungsstörungen beim Säugling vorhersehen: Entbindung in Zentrumsklinik

 Mögliche Interaktionen mit Anästhetika und Analgetika, Tokolyse bedenken

 Bei Substanzen mit enger therapeutischer Breite: TDM bei Mutter und Kind

 Therapieplan: Diagnosen, Medikation, Erreichbarkeit behandelnder Ärzte,

Reservemedikation, ggf. Medikationsempfehlungen peripartal, Empfehlungen für die Stillzeit

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20.11.2015 Seite 26

Physiologie und Pharmakotherapie

in der Stillzeit

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20.11.2015 Seite 27

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beim gestillten Neugeborenen

 95 % aller Stillenden nehmen in der 1. Woche postpartum mindestens einmal 1 Medikament ein

 17 – 25 % nehmen um den 4. postpartalen Monat Medikamente ein

 5 – 10 % nehmen während der gesamten Stillzeit Medikamente ein

 20 – 35 % der Stillenden rauchen!

Cunningham et al. 1991, O’Dea 1992, Pichini et al. 1996, Georgiopoulus 2001, Epperson 2001

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20.11.2015 Seite 28

Wann tritt ein Arzneimittel in die Muttermilch über?

Abhängig von

 Lipophilie Diffusion durch Basalmembran („Milchschranke“):

leichter für lipophile Substanzen

 Ladung pH Muttermilch (7.0-7.2) < pH Plasma (7.4), Cave Ionen-Falle!

 Molekülgrösse MG <300 problemlose Diffusion; >1000 schwierig

 Proteinbindung Nur der freie (wirksame) Anteil eines Arzneimittels tritt über

Arzneimitteltransfer in die Muttermilch = passive, bidirektionale Diffusion

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20.11.2015 Seite 29

Risikoabschätzung Medikamentenexposition in der Stillzeit

M/P Quotient

(Konzentrationsverhältnis Medikament Milch/Plasma)

>1: Anreicherung in Muttermilch

<1: spricht gegen eine Anreicherung in der Muttermilch

Expositions-Index

(aussagekräftiger als M/P-Quotient) - % Dosis des Säuglings in Relation zur Mutter

- ergibt sich aus dem Vergleich der beiden auf das jeweilige Körpergewicht bezogenen eingenommenen Dosen von Säugling & Mutter

(relative Dosis/kg in %)

- als Obergrenze für eine niedrige Exposition wird ein Expositionsindex von 10%

angenommen

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20.11.2015 Seite 30

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beim gestillten Neugeborenen

Pharmakokinetik beim Neugeborenen

• Erhöhte Bioverfügbarkeit

• Niedrige Plasmaproteinbindungskapazität

• Eingeschränkte hepatische Metabolisierungskapazität:

Die CYP 450 Aktivität ist erniedrigt (20 %)

• Eingeschränkte Fähigkeit zur Konjugation

• Eingeschränkte renaleAusscheidungskapazität beim Neugeborenen:

GFR 30 – 40 %; Tubuläre Sekretionsrate 20 – 30 %

Erhöhte Gefahr von Akkumulation und Intoxikation Pharmakodynamik beim Neugeborenen

• Entwicklung der Blut-Liquorschranke innerhalb der ersten 3 Lebensjahre

• Kaum systematische Untersuchungen über die mittel- und langfristige Entwicklung von gestillten Kindern, deren Mütter z.B. mit Psychopharmaka behandelt wurden

Erhöhte Sensibilität

Morselli 1980, Buist 1990, Davis 1992, Varley 1997, Lanczik 1998, Kinney 2003, Chugani 2004

(31)

20.11.2015 Seite 31

Medikamentenexposition in der Stillzeit

 hoher Lipophilie

 geringer Proteinbindung

 langer Halbwertszeit

 hohem Metabolisierungsgrad

 enger therapeutischer Breite

 aktiven Metaboliten

+ Kombinationstherapien + unreife Neugeborene…

Cave Medikamente mit

(32)

20.11.2015 Seite 32

Medikamentenexposition in der Stillzeit

 hoher Lipophilie

 geringer Proteinbindung

 langer Halbwertszeit

 hohem Metabolisierungsgrad

 enger therapeutischer Breite

 aktiven Metaboliten

+ Kombinationstherapien + unreife Neugeborene…

Cave Medikamente mit

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20.11.2015 Seite 33

Fallbeispiel: männlicher Neugeborener

 Unauffällige Schwangerschaft / Geburt, Geburtsgewicht 3.88 kg, 90th Perzentile.

 Tag 7: Schwierigkeiten beim Stillen, zunehmend lethargisch.

 Tag 11: Pädiater besorgt über Hautkolorit und Trinkschwäche.

 Tag 13: Säugling zyanotisch und ohne Vitalzeichen. Erfolglose Reanimation.

 Postmortal keine Hinweise auf anatomische Ursache.

 Toxikologisches Screening: Morphinserumkonzentration 70 ng/ml (analgetische Morphinkonzentrationen von 10-12 ng/ml bei Säuglingen in Studien).

 Mütterliche Anamnese: Mutter erhielt postpartal (Dammschnitt) Tylenol^® (Codein 30 mg und Paracetamol 500 mg).

 Initial nahm sie 2x2 Tabletten tgl. ein, halbierte die Dosis jedoch bereits an Tag 2 wegen Müdigkeit und Obstipation.

 Ursache für die Morphinintoxikation des Säuglings?

Madadi P et al, Can Fam Physician. 2007 Jan; 53(1): 33–35

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20.11.2015 Seite 34

Codein Pharmakokinetik

Crews KR et al, Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 321–326

Prodrug

analgetisch wirksam analgetisch wirksam

Proteinbindung: 7-25%; MG ca. 317; Expositionsindex 7,9%; M/P-Quotient: 1.3-2.5; orale Bioverfügbarkeit: 50-70%

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20.11.2015 Seite 35

U.A. Meyer, Nature Rev. Genet. 2004; 5: 669

Pharmakogenetik von CYP2D6

multiple aktive Genkopien

5-10% der Kaukasier

**Mutter: CYP 2D62A allele und CYP 2D62x2 Genduplikation ** ultrarapid metabolizer

zusätzlich UGT 2B7*2 (-161TT, 802TT)  Morphin-6-Glukuronid

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20.11.2015 Seite 36

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20.11.2015 Seite 37

Zusammenfassung Pharmakotherapie in Schwangerschaft u. Stillzeit:

Schwangerschaft

 Monotherapie wann immer möglich.

 Dosis so niedrig wie therapeutisch möglich, bei gegebener (strenger) Indikation aber auch „richtig“, das heisst ausreichend hoch (keine reflexartige Dosisreduktion).

 Dosis und Dosierungsintervall der besonderen Physiologie anpassen.

 Wenn keine spezifischen Referenzbereiche für Schwangere existieren, kann TDM hilfreich sein (Psychopharmaka, Antiepileptika).

 OTC Präparate sind kein «Freipass» für eine unkontrollierte Abgabe.

Stillzeit

 möglichst niedrige Dosierung und kürzeste Therapiedauer wählen.

 Präparate mit kurzer Halbwertszeit bevorzugen, möglichst ohne aktive Metaboliten (Cave Opiate!)

 Medikamenten-Einnahme nach der Stillmahlzeit ist sinnvoll bei

wasserlöslichen Arzneimitteln mit kleinem Molekulargewicht

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20.11.2015 Seite 38

Klinik für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, UniversitätsSpital Zürich

Tel.: 044 255 2770 Fax: 044 255 4411

email: pharmakologie@usz.ch

http://www.pharmakologie.usz.ch

Stefan.Weiler@usz.ch

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20.11.2015 Seite 39

(40)

20.11.2015 Seite 40

Das fetale Kompartiment

Übertritt durch die Plazenta:

• Nicht ionisiert

• kleinmolekular (<500 Dalton)

• F_u einer Substanz

• kein Substrat eines Effluxtransporters der apikalen Plazentamembran (ABC, ATP

Binding Casette) Syme 2004

Medikamentenmetabolismus im fetalen Kompartiment:

Plazenta: CYP P 450 1A1, 1B1, 2E1, 2F1, 3A4, 3A5, 3A7, 4B1 + UGTs Collier 2002

Fetale Leber: v.a. CYP 3A7, wesentlich geringere Aktivität als adultes CYP 3A4 CYP 2C9 und 2C19 Aktivität = 1-2% im ersten Trimenon, 30% bei Geburt

Koukouritaki 2004, Williams 2002, Stevens 2003

Akkumulation im fetalen Kompartiment

pH 0.1 bis 0.15 geringer 40 → Ionen Trapping, akzentuiert bei fetaler Azidose

= Plazenta + Fet + Amnionflüssigkeit

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20.11.2015 Seite 41

Kindliche Medikamentenexposition beim Stillen

Absolute kindliche Dosis:

Infant Dose/Day = C

_maternal

x M/P x V

_milk

C _maternal: mittlere Plasmakonzentration bei der Mutter V_milk: Milchvolumen, normalerweise 150 ml/kg tgl.

M/P: Konzentrationsverhältnis Milch/Plasma

Die kindliche Tagesdosis wird häufig als Relative Mütterliche Dosis in Prozent angegeben.

Um die kindliche Dosis möglichst niedrig zu halten, sollte vor der

Medikamenteneinnahme gestillt werden, wo die C

_maternal