Cefotaxim-Actavis 500 mg Cefotaxim-Actavis 1000 mg Cefotaxim-Actavis 2000 mg

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Format 210 x 297 mm (DIN A4) Farbgebung schwarz

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Cefotaxim-Actavis 500 mg Cefotaxim-Actavis 1000 mg Cefotaxim-Actavis 2000 mg 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG Wirkstoff: Cefotaxim Cefotaxim-Actavis 500 mg 1 Durchstechflasche enthält:

Cefotaxim-Natrium 0,524 g (entsprechend 0,5 g Cefotaxim)

Der Natriumgehalt beträgt 24 mg (entsprechend 1,04 mmol).

Cefotaxim-Actavis 1000 mg 1 Durchstechflasche enthält:

Cefotaxim-Actavis 2000 mg 1 Durchstechflasche enthält:

Sonstige Bestandteile mit bekann

ter Wirkung:

Keine

3. DARREICHUNGSFORM Cefotaxim-Actavis 500 mg:

Pulver zur Herstellung einer Injektions- lösung

Cefotaxim-Actavis 1000 mg:

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete

Schwere akute und chronische bakterielle Infektionen, wenn diese durch Cefotaxim-empfindliche Erreger ver- ursacht sind:

– Infektionen der Atemwege – Infektionen des Hals-, Nasen- und

Ohrenbereichs

– Infektionen der Niere und ablei- tenden Harnwege

– Infektionen der Haut und des Weich- teilgewebes

– Infektionen der Knochen und Ge- lenke

– Infektionen der Geschlechtsorgane, einschl. Gonorrhoe

– Infektionen des Bauchraumes – Hirnhautentzündung (Meningitis) – Lyme-Borreliose (insbesondere

Stadien II und III) (vorwiegend durch Zeckenbisse ausgelöste Infektio- nen)

– Blutvergiftung (Sepsis)

– Herzinnenhautentzündung (Endo- karditis)

sowie zur Vorbeugung gegen Infek- tionen bei erhöhter Gefährdung der

Patienten durch Infektionen.

Cefotaxim-Actavis ist zur Behand- lung der Lues nicht geeignet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Dosierung und Art der Verabreichung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Er- regers und dem Krankheitszustand des Patienten.

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre erhalten im Allgemeinen 1 bis 2 g Ce- fotaxim alle 12 Stunden. In schweren Fällen kann die Tagesdosis bis auf 12 g erhöht werden. Tagesdosen bis zu 6 g können auf mindestens zwei Einzeldosen im Abstand von 12 Stunden verteilt werden. Höhere Ta- gesdosen müssen auf mindestens 3 bis 4 Einzelgaben im Abstand von 8 bzw. 6 Stunden verteilt werden.

Die untenstehende Tabelle kann als Do- sierungsrichtlinie gelten (s. Tabelle 1).

Zur Behandlung der Gonorrhoe bei Erwachsenen wird als einmalige Gabe 1 Flasche Cefotaxim-Actavis 500 mg intramuskulär verabreicht. Bei weniger empfindlichen Keimen kann evtl.

eine Dosiserhöhung erforderlich sein.

Vor Therapiebeginn ist auf Lues zu untersuchen.

Zur perioperativen Infektionsprophy- laxe empfiehlt sich die Gabe von 1 bis 2 g Cefotaxim 30 bis 60 Minuten vor Operationsbeginn. Je nach In- fektionsgefährdung kann die gleiche Dosis wiederholt verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen Bei Lyme-Borreliose wird eine Tages- dosis von 6 g Cefotaxim empfohlen (14 bis 21 Tage lang). Die Dosierungs- empfehlungen beruhen nicht auf kon- trollierten klinischen Studien, son- dern auf Einzelfallbeobachtungen.

Die Tagesdosis wurde meistens auf 3 Teildosen verteilt (3-mal täglich 2 g Cefotaxim), in Einzelfällen jedoch auch in 2 Teildosen verabreicht (2-mal täg- lich 3 g Cefotaxim).

Säuglinge und Kinder bis 12 Jahre erhalten je nach Schwere der Infek- tion 50 bis 100 mg Cefotaxim (bis 150 mg) pro Kilogramm Körperge-

wicht pro Tag, aufgeteilt in gleichgro- ße Einzeldosen, die in 12- (bis 6-) stündigen Abständen gegeben werden. In Einzelfällen - besonders in le- bensbedrohlichen Situationen - kann eine Anhebung der Tagesdosis auf 200 mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht erforderlich sein.

Bei Frühgeborenen sollten unter Be- rücksichtigung der noch nicht voll ausgereiften Nierenfunktion Dosen von 50 mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag nicht über- schritten werden.

Dosierung bei Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin- Clearance von 10 ml/min oder weniger ist die Erhaltungsdosis auf die Hälfte der normalen Dosis zu redu- zieren. Bei Patienten mit einer Krea- tinin-Clearance von 5 ml/min oder weniger scheint eine Reduktion der Erhaltungsdosis auf 1 g Cefotaxim (aufgeteilt in 2 Einzelgaben im Ab- stand von 12 Stunden) angemessen zu sein. Die angegebenen Empfeh- lungen beruhen auf Erfahrungen bei Erwachsenen.

Da Cefotaxim durch Hämodialyse in größerem Umfang eliminiert wird, sollte bei Patienten, die dialysiert werden, nach dem Dialysevorgang eine zusätzliche Dosis verabreicht werden.

Art der Anwendung Intravenöse Injektion

Zu i.v. Injektion wird Cefotaxim- Actavis 500 mg in mindestens 2 ml, Cefotaxim-Actavis 1000 mg in mindestens 4 ml und Cefotaxim-Actavis 2000 mg in mindestens 10 ml Was- ser für Injektionszwecke gelöst und anschließend während 3 bis 5 Minu- ten direkt in die Vene oder nach Ab- klemmen des Infusionsschlauches in das distale Schlauchende injiziert.

Infusion

Zur Kurzinfusion werden 1 g bzw. 2 g Cefotaxim in 40 bis 50 ml Wasser für Injektionszwecke oder einer kompa- tiblen Infusionslösung gelöst und an- schließend in ca. 20 Minuten i.v. infundiert.

Zur Dauertropfinfusion werden 2 g Cefotaxim in 100 ml isotonischer Na-

Tabelle 1

Art der Infektion Einzeldosis

Cefotaxim Dosierungs-

intervall Tagesdosis Cefotaxim typische Infektionen, bei denen ein

empfindlicher Erreger nachgewiesen

oder vermutet werden kann 1 g 12 Std. 2 g

Infektionen, bei denen verschiedene Erreger mit hoher bis mittlerer Emp- findlichkeit nachgewiesen oder vermutet werden können

2 g 12 Std. 4 g

unklare bakterielle Erkrankungen, die nicht lokalisiert werden können sowie bei bedrohlichem Zustand der Patienten

2-3 g 8 Std.

bis 6 Std.

bis 4 Std.

bis 8 g6 g bis 12 g

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Schwere bullöse Hautreaktionen Während der Behandlung mit Cefo- taxim traten schwere bullöse Haut- reaktionen wie Stevens-Johnson- Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse auf (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt sofort zu kontaktieren und die Behandlung zu unterbrechen, sollten Haut- und/oder Schleimhautreaktionen auftreten.

Wie auch bei anderen Antibiotika kann die Behandlung mit Cefotaxim zu einem verstärkten Wachstum von Candida führen. Insbesondere bei längerer Anwendung ist zudem die Möglichkeit des Überwucherns mit Erregern zu berücksichtigen, die gegen Cefotaxim unempfindlich sind, wie Enterococcus spp und Clostridium difficile. Die Behandlung mit Cefota- xim sollte in diesen Fällen unterbro- chen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden. Eine ständige Überwachung des Patienten ist notwendig.

Durch Clostridium difficile verursach- te Erkrankung (z.B. pseudomembra- nöse Kolitis)

Sollten während der Behandlung oder in den ersten Wochen danach schwere bzw. lang anhaltende Durchfälle auftreten, ist an eine „Clostridium dif- ficile assoziierte Krankheit“ (CDAD) zu denken. Die Diagnose dieser seltenen, aber möglicherweise tödlich verlaufenden Erkrankung erfolgt durch Endoskopie und/oder Histologie.

CDAD kann in ihrem Schweregrad von leichter bis zu lebensbedrohlicher Diarrhoe auftreten, die schwerste Verlaufsform ist die sogenannte pseudo membranöse Kolitis. Es ist daher notwendig, diese Diagnose bei Patienten zu erwägen, bei denen während oder nach der Behandlung mit Cefotaxim Durchfall auftritt.

Sollte eine pseudomembranöse Ko- litis vermutet werden, ist die Behand- lung mit Cefotaxim sofort zu unterbrechen und unverzüglich mit einer geeigneten Antibiotikatherapie zu beginnen.

Das Entstehen von CDAD kann durch einen bestehenden Darmverschluss begünstigt werden. Daher ist die An- wendung von Arzneimitteln, die die Peristaltik hemmen, in diesen Fällen kontraindiziert.

Hämatologische Reaktionen Während der Behandlung mit Cefo- taxim können, wie auch unter Be- handlung mit anderen ß-Lactam-An- tibiotika, Leukopenie, Neutropenie und seltener Agranulozytose auftreten, insbesondere wenn Cefotaxim über einen längeren Zeitraum verabreicht wurde. Bei einer länger als 7 bis 10 Tage andauernden Therapie sollten Blutbildkontrollen durchge- führt werden, einschließlich einer Be- stimmung der Erythrozyten- und Thrombozytenzahl. Bei Auftreten einer Neutropenie ist die Behandlung mit Cefotaxim zu unterbrechen.

In einigen Fällen traten Eosinophilie und Thrombozytopenie auf, welche triumchlorid- oder Glukoselösung ge-

löst und anschließend in 50 bis 60 Minuten i.v. infundiert. Zur Lösung kann auch eine andere kompatible Infusionslösung verwendet werden.

Intramuskuläre Injektion

Zur intramuskulären Injektion wird Cefotaxim-Actavis 500 mg in 2 ml bzw. Cefotaxim-Actavis 1000 mg in 4 ml Wasser für Injektionszwecke ge- löst. Anschließend sollte die Injektion tief intraglutäal erfolgen. Schmerzen bei der i.m. Injektion können durch Lösen von Cefotaxim-Actavis 500 mg in 2 ml bzw. von Cefotaxim-Actavis 1000 mg in 4 ml 1%-iger Lidocain- lösung vermieden werden. Eine intra- vasale Injektion ist dabei zu vermeiden, da Lidocain bei intravasaler Gabe zu Unruhe, Tachykardie, Reizleitungs- störungen sowie Erbrechen und Krämpfen führen kann. Cefotaxim- Actavis 500 mg/1000 mg mit Lido- cainbeimischung sollte nicht an Kin- der im ersten Lebensjahr verabreicht werden.

Es empfiehlt sich, einzeitig nicht mehr als 4 ml zu injizieren. Übersteigt die Tagesdosis 2 g Cefotaxim oder wird Cefotaxim-Actavis 500 mg/1000 mg häufiger als zweimal täglich injiziert, wird die i.v. Injektion empfohlen.

Intraarterielle Anwendung

2 g Cefotaxim werden in 50 ml Dex- tran 40 (Herstellerinformation beach- ten) gelöst und mittels Perfusorpumpe innerhalb von 45 Minuten in die Ar- teria femoralis injiziert. Die Gabe kann zweimal täglich erfolgen. Gegebe- nenfalls kann zusätzlich Cefotaxim- Actavis 500 mg/1000 mg/2000 mg intravenös injiziert werden.

Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie von Ce- fotaxim-Actavis mit Aminoglykosi- den ist ohne Vorliegen eines Antibio- gramms bei schweren lebensbedroh- lichen Infektionen angezeigt. Bei der Kombination mit Aminoglykosiden muss die Nierenfunktion beachtet werden.

Bei Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa kann auch eine Kombi- nation mit anderen gegen Pseudo- monas wirksamen Antibiotika angezeigt sein.

Zur Infektionsprophylaxe bei Patien- ten mit geschwächter Abwehrlage kann auch die Kombination mit anderen geeigneten Antibiotika angezeigt sein.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf.

4.3 Gegenanzeigen

Bei erwiesener Überempfindlichkeit gegen Cefotaxim, andere Cephalo- sporine oder einen bzw. mehrere der sonstigen Bestandteile ist Cefota- xim-Actavis kontraindiziert.

Bei Patienten mit einer bereits früher aufgetretenen anaphylaktischen Re- aktion auf Penicillin darf Cefotaxim- Actavis ebenfalls nicht angewendet

werden, da die Gefahr einer Kreuzal- lergie besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Cefotaxim-Actavis sollte mit besonderer Vorsicht bei Personen angewendet werden, die in ihrer Vorge- schichte an ausgeprägten Allergien oder an Asthma litten.

Cefotaxim-Actavis mit Lidocainbei- mischung darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

• als intravenös verabreichte Lösung,

• bei Kindern unter 30 Monaten,

• bei Patienten mit einer Vorgeschich- te von Überempfindlichkeitsreak- tionen auf Lidocaininjektionen oder auf Injektionen mit anderen lokalen Anaesthetika vom Amidtyp,

• bei Patienten mit AV-Block, der nicht durch einen Herzschrittma- cher korrigiert werden kann und

• bei Patienten mit schwerer Herz- insuffizienz.

Für Patienten mit stark eingeschränk- ter Nierenfunktion (glomeruläre Filtra- tionsrate unter 10 ml/min) gelten ei- gene Dosierungsrichtlinien (siehe Ab- schnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dau- er der Anwendung“).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor

sichtsmaßnahmen für die Anwen

dung

Anaphylaktische Reaktionen Bei Patienten, die mit Cefotaxim behandelt wurden, wurden schwerwie- gende, darunter auch lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Cephalosporin sollte nur nach vor- heriger Untersuchung hinsichtlich al- lergischer Symptome, insbesondere einer bestehenden Überempfindlich- keit auf ß-Lactam-Antibiotika, angewendet werden. Sollte eine Über- empfindlichkeitsreaktion auftreten, ist die Behandlung zu unterbrechen.

Bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit auf Cephalo- sporine vom Soforttyp ist die Be- handlung mit Cefotaxim kontraindiziert. In Zweifelsfällen ist es wichtig, dass der Arzt während der ersten Be- handlung anwesend ist, um eventu- ell auftretende anaphylaktische Re- aktionen sofort behandeln zu kön- nen.

Da in 5-10 % der Fälle eine Kreuzal- lergie zwischen Penicillin und Cepha- losporin besteht, sollten Cephalo- sporine mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit bestehender Allergie auf Penicillin angewendet werden.

Während der ersten Behandlung ist eine genaue Überwachung erforderlich. Überempfindlichkeits- bzw. anaphylaktische Reaktionen, die bei An- wendung von Penicillinen bzw. Ce- phalosporinen auftreten, können schwer- wiegend bzw. lebensbedrohlich sein.

Asthma und allergische Veranlagung Cefotaxim sollte mit besonderer Vor- sicht bei Patienten angewendet werden, die in ihrer Vorgeschichte an ausgeprägten Allergien oder Asthma litten.

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nach Beendigung der Behandlung schnell verschwanden. Fälle von hä- molytischer Anämie traten ebenfalls auf (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion

Die Dosierung sollte der Kreatinin- Clearance angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Cefotaxim und Aminoglycosiden, Probenecid oder anderen nephrotoxischen Arzneimit- teln (siehe Abschnitt 4.5). Bei solchen Patienten, sowie bei älteren Patien- ten und Patienten mit bereits bestehenden Nierenfunktionsstörungen, ist die Nierenfunktion zu überwachen.

Neurotoxizität

Hohe Dosen von ß-Lactam-Antibio- tika (u.a. Cefotaxim), können, vor allem bei Patienten mit eingeschränk- ter Nierenfunktion, Enzephalopathi- en (z.B. Bewusstseinsstörungen, abnormale Bewegungen oder Krämp- fe) hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Falle des Auftretens dieser Reaktionen vor Fortführung der Therapie ihren Arzt zu kontaktieren.

Vorsichtsmaßnahmen für die Verab- reichnung

Nach der Markteinführung wurde bei sehr wenigen Patienten nach sehr rascher intravenöser Verabreichung (<1 min) von Cefotaxim über einen zentralvenösen Katheter (ZVK) potentiell lebensbedrohliche Arrythmien beobachtet. Die empfohlene Injek- tions- bzw. Infusionszeit sollte einge- halten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hinsichtlich der Gegenanzeigen für Arzneimittel, die Lidocain enthalten, siehe Abschnitt 4.3.

Einfluss auf labordiagnostische Unter- suchungen

Wie bei anderen Cephalosporinen wurde bei einigen Patienten, die mit Cefotaxim behandelt wurden, ein po- sitiver Coombs-Test beobachtet. Die- ses Phänomen kann die Durchfüh- rung von Blutkreuzproben stören.

Bei Glukosebestimmungen in Harn und Blut mit nichtspezifischen redu- zierenden Agentien kann es zu falsch positiven Ergebnissen kommen; dies lässt sich durch die Anwendung einer Glucose-Oxydase-spezifischen Methode vermeiden.

Eine Durchstechflasche enthält 1,04 mmol (24 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Per- sonen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer-/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wech

selwirkungen

Potentiell nephrotoxische Arzneimit- tel und Schleifendiuretika

Bei Patienten, die stark wirksame Saluretika (z.B. Furosemid) oder potentiell nephrotoxische Arzneimittel (z.B. Aminoglykosid-Antibiotika) ein- nehmen, sollten hohe Dosen von Ce- phalosporin mit besonderer Vorsicht verabreicht werden, da Cefotaxim deren nephrotoxische Wirkung ver- stärken kann. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist in diesen Fällen angeraten (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Antibiotika

Cefotaxim sollte möglichst nicht mit bakteriostatisch wirkenden Mitteln (z.B. Tetrazykline, Erythromycin, Chlo- ramphenicol oder Sulfonamide) kombiniert werden, da hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung in-vitro ein antagonistischer Effekt beobachtet wurde. Ein synergistischer Effekt kann sich bei der Kombination mit Amino- glykosiden ergeben.

Urikosurika

Probenecid blockiert den tubulären Transfer von Cefotaxim in der Niere und führt bei therapeutischen Dosen zu einer ungefähr zweifach erhöhten Cefotaxim-Exposition und zu einer um die Hälfte reduzierten renalen Clearance. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Cefotaxim ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht nötig. Eine Dosisanpassung kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörun- gen nötig sein (siehe Abschnitt 4.4 und 4.2).

Aminoglykosidantibiotika und Diure- tika

Wie bei anderen Cephalosporinen kann Cefotaxim die nephrotoxische Wirkung von nephrotoxischen Arz- neimitteln, wie Aminoglykoside oder potente Diuretika (z.B. Furosemid) verstärken. Die Nierenfunktion muss bei diesen Patienten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kontrazeptiva

Es bestehen Zweifel darüber, ob die empfängnisverhütende Wirkung von Kontrazeptiva bei gleichzeitiger Be- handlung mit Cefotaxim zuverlässig gegeben ist. Orale Kontrazeptiva sollten daher während der Behandlung mit Cefotaxim durch andere Formen der Verhütung ergänzt werden.

Einfluss auf labordiagnostische Unter- suchungen

Unter der Behandlung mit Cefota- xim-Actavis kann in seltenen Fällen der Coombs-Test falschpositiv aus- fallen. Dieses Phänomen kann die Durchführung von Blutkreuzproben stören.

Bei Glukosebestimmungen in Blut/

Plasma kann es mit Ferricyanid-Test zu falschnegativen Ergebnissen kommen. Es wird daher empfohlen, Gu-

cose-Oxidase- oder Hexokinase-Me- thoden zur Bestimmung der Blut-/

Plasma-Glucosekonzentration bei Patienten, die mit Cefotaxim behandelt werden, durchzuführen.

Der alkalische Pikrattest auf Kreati- nin wird nicht gestört.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft:

Die sichere Anwendung von Cefota- xim während der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Tierexperimen- telle Studien zeigten keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Auswirkungen hinsichtlich der Re- produktionstoxizität von Cefotaxim.

Es gibt aber keine geeigneten kon- trollierten Studien bei Schwangeren.

Cefotaxim passiert die menschliche Plazentaschranke, daher sollte Ce- fotaxim-Actavis nicht während der Schwangerschaft, insbesondere in den ersten drei Monaten, angewendet werden, es sei denn, der erwar- tete Nutzen übersteigt die potentiel- len Risiken.

Stillzeit:

Cefotaxim geht in die Muttermilch über.

Bei einer Anwendung von Cefotaxim während der Stillzeit können Störun- gen der physiologischen Darmflora bei Säuglingen, die zu Durchfall, Sprosspilzbesiedlung und möglicher- weise auch zu einer Sensibilisierung führen, nicht ausgeschlossen werden.

Aus diesem Grund muss eine Ent- scheidung darüber getroffen werden, ob entweder das Stillen oder aber die Behandlung mit Cefotaxim-Ac- tavis zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Ce- fotaxim-Therapie für die stillende Frau zu berücksichtigen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs

tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Cefotaxim kann Schwindel hervorrufen, der zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fä- higkeit zum Bedienen von Maschi- nen führen kann.

Die Anwendung hoher Dosen Cefo- taxim, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Enzephalophatien, z.B. Bewusst- seinsstörungen, abnormale Bewe- gungen oder Krämpfe (tonisch/klonisch), Muskelzuckungen (Myokloni- en) und Schwindelgefühle hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle des Auftretens dieser Symptome sollte Patienten davon abgeraten werden, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschi- nen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Cefotaxim sind relativ selten aufgetreten, ver- liefen mild und waren von vorüber- gehender Dauer.

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letzten Korrektur: 16.09.2014 Erstellungsdatum: 19.08.2014 Aufbau und Satz: cn3 / Bertram

Bei der Bewertung von Nebenwir- kungen werden folgende Häufigkei- ten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund- lage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar)

Die Nebenwirkungen, die berichtet wurden beinhalten Folgendes:

Infektionen und parasitäre Erkran

kungen

Selten: pseudomembranöse Kolitis.

Nicht bekannt: eine längere Anwen- dung kann zu einem Überwuchern durch Cefotaxim-unempfindliche Kei- me führen (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukozytopenie, Eosi- nophilie, Thrombozytopenie.

Nicht bekannt: wie auch bei anderen ß-Lactam-Antibiotika können wäh- rend der Behandlung mit Cefotaxim, vor allem wenn über einen längeren Zeitraum verabreicht, Neutropenie und seltener Agranulozytose auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Seltene Fälle von hämolytischer Anämie traten ebenfalls auf. Bei einer länger als 7 bis 10 Tage dauernden Therapie sollen daher Blutbildkontrollen durch- geführt werden.

Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich: Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl. Die Verabreichung hoher Dosen an Cephalosporinen, vor allem bei Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion, können zu Enzephalopathien (z.B. Bewusst- seinsstörungen, abnormale Bewe- gungen und Krämpfen) führen ( siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Herzrhythmusstörun- gen nach einer schnellen Bolus-In- fusion über einen zentralvenösen Ka- theter.

Erkrankungen des Gastrointesti

naltraktes

Gelegentlich: Durchfall.

Nicht bekannt: Appetitlosigkeit, Übel- keit, Erbrechen, Bauchschmerzen, pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4.4).

Sollte eine pseudomembranöse Ko- litis auftreten, ist eine Beendigung der Therapie mit Cefotaxim-Actavis in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine an- gemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Gabe von speziellen Antibioti- ka/Chemotherapeutika, deren Wirk- samkeit klinisch erwiesen ist). Arz- neimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Leber und Gallenerkrankungen Gelegentlich: leichte, vorübergehen- de Erhöhung der Leberenzyme (Trans aminasen (SGOT, SGPT), LDH, Gamma-GT und/oder alkalische Phosphatase) und/oder des Biliru- bins. Diese veränderten Laborwerte können manchmal das Doppelte des Höchstwertes des Normalbereiches übersteigen und ein gewöhnlich cho- lestatisches und meistens asympto- matisches Muster einer Leberschä- digung hervorrufen.

Nicht bekannt: Hepatitis (manchmal mit Gelbsucht kombiniert).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: allergische Hautreak- tionen (z. B. Urtikaria, Exantheme), Juckreiz, Arzneimittelfieber.

Nicht bekannt: wie auch bei anderen Cephalosporinen können Fälle von bullösen Hautreaktionen wie Ste- vens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Erythema multiforme auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Nieren und Harn

wege

Gelegentlich: vorübergehende Ein- schränkung der Nierenfunktion/An- stieg der Kreatinin- und Harnstoff- Konzentrationen im Serum (besonders bei gleichzeitiger Gabe von Ami- noglykosiden).

Nicht bekannt: akute interstitielle Ne- phritis.

Allgemeine Erkrankungen und Be

schwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: vorübergehende Schmer- zen und Verhärtung des Gewebes (Induration) an der Injektionsstelle (nach i.m. Injektion), besonders bei Gabe hoher Dosen.

Gelegentlich: Fieber, entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Phlebitis/Thrombo- phlebitis. Führt jedoch selten zum Therapieabbruch.

Nicht bekannt: systemische Reakti- onen auf Lidocain bei Gabe von i.m.- Formulierungen, deren Lösungsmit- tel Lidocain enthält.

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Jarisch-Herxheimer- Reaktion.

Nicht bekannt: anaphylaktische Re- aktionen, Angioödem, Bronchospas- mus, anaphylaktischer Schock.

JarischHerxheimer Reaktion Während der Behandlung von Bor- reliose kann es in den ersten Tagen zu einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen.

Nach mehrwöchiger Behandlung von Borreliose wurde über das Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome berichtet: Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Leukopenie, Leber- enzym erhöhungen, Atembeschwer- den, Gelenkbeschwerden. Diese Er- scheinungen entsprechen zum Teil

den Symptomen der Grunderkran- kung des behandelten Patienten.

Sonstige Hinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfek- tion mit solchen Erregern ist zu ach- ten. Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Bei längerer Anwendung sollten Le- ber- und Nierenfunktion überwacht werden.

Sehr selten sind - bei Anwendung hoher Dosen und vor allem bei gleich- zeitigem Bestehen einer Nierenfunk- tionseinschränkung - Krampfanfälle (tonisch/klonisch), Muskelzuckungen (Myoklonien) und Schwindelgefühle berichtet worden. Daher sollte unter diesen Umständen auf die Teilnah- me am Straßenverkehr sowie Arbei- ten mit Maschinen oder ohne siche- ren Halt verzichtet werden.

Meldung des Verdachts auf Neben

wirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Ne- benwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermög- licht eine kontinuierliche Überwa- chung des Nutzen-Risiko-Verhältnis- ses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufge- fordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- benwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzu- zeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sind - neben dem Absetzen des Arzneimittels - gege- benenfalls eliminationsbeschleuni- gende Maßnahmen erforderlich (z.B.

Hämo- oder Peritonealdialyse). Ein Antidot existiert nicht.

Symptome einer Überdosierung Intoxikationen im strengen Sinn sind beim Menschen unbekannt. Bei be- stimmten Risikokonstellationen und bei Gabe sehr hoher Dosen kann es zu einer reversiblen Enzephalopathie mit zentralnervösen Erregungszu- ständen, Myoklonien und Krämpfen kommen, wie sie auch für andere β-Lactame beschrieben worden sind.

Symptome einer Überdosierung entsprechen weitgehend den in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen.

Bei Patienten mit stark eingeschränk- ter Nierenfunktion, Epilepsie und Me- ningitis ist das Risiko des Auftretens dieser unerwünschten Wirkungen er- höht.

Notfallmaßnahmen

Im Falle einer Überdosierung ist die Cefotaxim-Therapie sofort zu been- den und unterstützende Maßnahmen sowohl zur Beschleunigung der Eli- mination als auch zur symptomati-

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schen Behandlung auftretender Ne- benwirkungen (z.B. Krampfanfälle) einzuleiten. Zentral ausgelöste Krämp- fe können mit Diazepam oder Pheno- barbital, nicht jedoch mit Phenytoin behandelt werden. Bei anaphylaktischen Reaktionen sind die üblichen Sofortmaßnahmen, möglichst mit den ersten Anzeichen des Schocks einzuleiten. Die Serumlevel von Cefota- xim können durch Peritoneal- oder Hämodialyse reduziert sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN

SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe:

Parenterales ß-Lactam Antibiotikum aus der Gruppe der Cephalosporine;

ATC-Code: J01DD01 Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Ce- fotaxim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blo- ckade der Penicillin-bindenden Pro- teine (PBPs) wie z. B. der Transpep- tidasen. Hieraus resultiert eine bak- terizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokine- tik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentli- chen von der Zeitdauer ab, während der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cefota- xim kann auf folgenden Mechanis- men beruhen:

– Inaktivierung durch ß-Lactama- sen: Cefotaxim kann durch be- stimmte ß-Lactamasen hydroly- siert werden, insbesondere durch ß-Lactamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escheri- chia coli oder Klebsiella pneumo- niae vorkommen, oder durch kon- stitutiv gebildete ß-Lactamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei En- terobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bak- terien mit induzierbarer AmpC-ß- Lactamase und In-vitro-Empfind-

lichkeit gegenüber Cefotaxim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC-ß-Lacta- mase-Bildung selektiert werden.

– Reduzierte Affinität von PBPs ge- genüber Cefotaxim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)- resistenten Staphylokokken hin- gegen ist die Bildung eines zusätz- lichen PBPs mit verminderter Af- finität gegenüber Cefotaxim ver- antwortlich.

– Unzureichende Penetration von Cefotaxim durch die äußere Zell- wand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

– Durch Effluxpumpen kann Cefo- taxim aktiv aus der Zelle transpor- tiert werden.

Eine vollständige Kreuzresistenz von Cefotaxim besteht mit Ceftriaxon sowie teilweise mit anderen Penicilli- nen und Cephalosporinen.

GRENZWERTE

Die Testung von Cefotaxim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdün- nungsreihe. Folgende minimale Hemm- konzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

Siehe untenstehende Tabelle 2.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Re- sistenz einzelner Spezies kann ört- lich und im Verlauf der Zeit variieren.

Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer In- fektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich.

Falls auf Grund der lokalen Resis- tenzsituation die Wirksamkeit von Cefotaxim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Ex- perten angestrebt werden. Insbeson- dere bei schwerwiegenden Infektio- nen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Ce- fotaxim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenz- überwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2011):

Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus (Methicillin- sensibel)

Streptococcus agalactiae°

Streptococcus pneumoniae (inkl.

Penicillin-resistenter Stämme) Streptococcus pyogenes°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Borrelia burgdorferi°

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis°

Neisseria gonorrhoeae°

Neisseria meningitidis°

Proteus mirabilis ^% Proteus vulgaris

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus ^∋

Staphylococcus epidermidis ⁺ Staphylococcus haemolyticus ⁺ Staphylococcus hominis ⁺

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli ^% Klebsiella oxytoca ^% Klebsiella pneumoniae ^% Morganella morganii Serratia marcescens

Anaerobe Mikroorganismen Bacteroides fragilis

Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (Methicillin- resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Mikroorganismen Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila Mycoplasma spp.

Treponema pallidum

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resi- stenzrate bei über 50%.

% Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

∋ Im ambulanten Bereich liegt die Resistenz- rate bei <10%.

Tabelle 2: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger Sensibel Resistent

Enterobacteriaceae ≤ 1 mg/l > 2 mg/l

Staphylococcus spp.¹⁾ ^{__ 1)} ^{__ 1)}

Streptococcus spp.

(Gruppen A, B, C, G) ²⁾ ^{__ 2)} ^{__ 2)}

Streptococcus pneumoniae ≤ 0,5 mg/l > 2 mg/l Haemophilus influenzae ≤ 0,12 mg/l > 0,12 mg/l

Moraxella catarrhalis ≤ 1 mg/l > 2 mg/l

Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,12 mg/l > 0,12 mg/l Neisseria meningitidis ≤ 0,12 mg/l > 0,12 mg/l Nicht speziesspezifische Grenzwerte* ≤ 1 mg/l > 2 mg/l

1) Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. Methicillin (Oxacillin)- resistente Staphylokokken werden unabhängig vom Testergebnis als resistent gewertet.

2) Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

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Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Produktname:

Cefotaxim-Actavis 500 mg Cefotaxim-Actavis 1000 mg Cefotaxim-Actavis 2000 mg ID-Nummer (intern):

FI-920-921-922-0414 Versionsinformation Vorliegende

Versionsnummer: 02 Datum der

letzten Korrektur: 16.09.2014 Erstellungsdatum: 19.08.2014 Aufbau und Satz: cn3 / Bertram

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Cefotaxim wird parenteral appliziert.

Nach intravenöser Injektion von 1 g Cefotaxim betrugen die Serumkon- zentrationen nach 5 Minuten etwa 81 - 102 mg/l und nach 15 Minuten 46 mg/l. 8 Minuten nach i.v. Injektion von 2 g Cefotaxim wurden Serum- konzentrationen von 167 - 214 mg/l gemessen.

Nach intramuskulärer Gabe werden maximale Serumkonzentrationen (etwa 20 mg/l nach Gabe von 1 g) innerhalb von 30 Minuten erreicht.

Verteilung

Cefotaxim ist gut gewebegängig, passiert die Plazentaschranke und erreicht hohe Konzentrationen in fe- talen Geweben (bis 6 mg/kg). Es wird nur zu einem geringen Prozentsatz mit der Muttermilch ausgeschieden (Konzentrationen in der Muttermilch:

0,4 mg/l nach Gabe von 2 g).

Bei entzündeten Meningen penetrie- ren Cefotaxim und Desacetyl-Cefo- taxim in den Liquorraum und errei- chen dann dort therapeutisch wirksame Konzentrationen (z. B. bei In- fektionen, die durch gramnegative Bakterien und Pneumokokken ver- ursacht sind).

Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 21 - 37 l.

Die Serumproteinbindung beträgt etwa 25-40%.

Biotransformation

Cefotaxim wird beim Menschen in beträchtlichem Umfang metaboli- siert. Etwa 15 - 25% einer parente- ralen Dosis werden als 0-Desacetyl- Cefotaxim ausgeschieden. Der Me- tabolit besitzt eine gute antibakteri- elle Aktivität gegen eine Vielzahl von Erregern.

Neben Desacetyl-Cefotaxim finden sich noch zwei inaktive Lactone. Aus Desacetyl-Cefotaxim entsteht ein Lacton als kurzlebiges Intermediär- produkt, das weder im Urin noch im Plasma nachgewiesen werden kann, weil es einer raschen Umwandlung in Stereoisomere des ringoffenen (β-Lactamring) Lactons unterliegt.

Diese werden ebenfalls im Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Ausscheidung von Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim erfolgt über- wiegend renal. Ein kleiner Prozent- satz (ca. 2%) wird mit der Galle ausgeschieden. Im 6-Stunden-Sammel- urin werden 40-60% einer Dosis in unveränderter Form und ca. 20% als Desacetyl-Cefotaxim wieder gefun- den. Nach i.v. Gabe von radioaktiv markiertem Cefotaxim wurden etwas mehr als 80% im Urin wieder gefun- den, davon entfielen 50 - 60% auf unveränderte Muttersubstanz und der Rest auf 3 Metabolite.

Die totale Clearance des Cefotaxims beträgt 240 - 390 ml/min und die re- nale Clearance 130 - 150 ml/min.

Die Serumhalbwertzeit liegt bei 50 - 80 Minuten. Bei geriatrischen Pati- enten betrug die Halbwertzeit 120 - 150 Minuten.

Bei schweren Nierenfunktionsstörun- gen (Kreatinin-Clearance 3 - 10 ml/

min) kann die Halbwertzeit des Ce- fotaxims auf 2,5 - 10 Stunden ver- längert sein.

Cefotaxim akkumuliert unter diesen Bedingungen nur in geringem Um- fang, im Gegensatz zu den aktiven und inaktiven Metaboliten.

Sowohl Cefotaxim als auch Desace- tyl-Cefotaxim werden durch Hämo- dialyse in größerem Umfang aus dem Blut entfernt.

Bioverfügbarkeit Entfällt

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die Toxizität von Cefotaxim-Actavis ist sehr gering. Je nach Tierart ist die LD50 nach i.v. Gabe im Tierversuch unterschiedlich. Bei Maus und Rat- te beträgt sie 9 bis 11 g/kg Körper- gewicht. Bei subkutaner Applikation liegen die LD50-Werte für 7 Tage alte Mäuse und Ratten bei 6,1 bis 7,4 g/kg Körpergewicht und bei weiblichen Mäusen bei 18,7 g/kg Körpergewicht.

Mutagenes Potential

In-vivo-Untersuchungen am Knochen- mark von Ratten und Mäusen erga- ben für Cefotaxim-Actavis keine Hin- weise auf ein mutagenes Potential.

Reproduktionstoxizität

Cefotaxim passiert die Plazenta. Nach intravenöser Gabe von 1 g Cefota- xim unter der Geburt wurden im Na- belschnur-Serum in den ersten 90 Minuten post applicationem Werte von 14µg/ml gemessen, die bis zum Ende der zweiten Stunde post applicationem auf ca. 2,5 µg/ml abfielen.

In der Amnionflüssigkeit wurden 6,9 µg/ml als höchste Konzentration nach 3 - 4 Stunden gemessen, dieser Wert überschreitet die MIC für die meis- ten gramnegativen Erreger.

Tierexperimentelle Studien an Maus und Ratte gaben keine Hinweise auf fruchtschädigende Eigenschaften von Cefotaxim-Actavis. Die Fertilität der exponierten Tiere war nicht be- einträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2 Inkompatibilität

Mit Cefotaxim-Actavis ist nicht kompatibel:

– Natriumhydrogencarbonatlösung – Infusionslösungen mit einem pH-

Wert größer als 7 – Aminoglykoside

Kompatibilität mit Infusionslösungen Cefotaxim ist kompatibel mit isotonischer Kochsalzlösung, Dextranlö- sung und 5%iger Glukoselösung.

Kompatibilität mit anderen Antibiotika/

Chemotherapeutika Cefotaxim/Aminoglykoside Auf Grund einer physikalisch-chemi- schen Inkompatibilität mit allen Ami- noglykosiden sollte Cefotaxim nicht in einer Spritze oder Infusionslösung mit Aminoglykosiden verabreicht werden. Die beiden Antibiotika sollten aus getrennten Geräten an getrennten Stellen injiziert werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Cefotaxim-Actavis Lösungen sollen möglichst im Anschluss an ihre Her- stellung verabreicht werden. Eine schwach gelbliche Färbung der Lö- sung ist ohne Auswirkung auf die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Antibiotikums. Die Lösung sollte nicht länger als 6 Stunden aufbe- wahrt werden (bei 15 bis 25°C).

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Cefotaxim-Actavis und dessen Lö- sungen nicht über 25°C aufbewah- ren und vor Licht schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Cefotaxim-Actavis 500 mg:

5 Durchstechflaschen (N2) Cefotaxim-Actavis 1000 mg:

5 Durchstechflaschen (N2) Cefotaxim-Actavis 2000 mg:

5 Durchstechflaschen (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen 7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjördur Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee 2

81829 München Telefon: 089/558909-0 Telefax: 089/558909-240 8. ZULASSUNGSNUMMERN

Cefotaxim-Actavis 500 mg:

38577.00.00

38577.01.00

38577.02.00

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letzten Korrektur: 16.09.2014 Erstellungsdatum: 19.08.2014 Aufbau und Satz: cn3 / Bertram

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

26. Februar 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

14. Dezember 2004

10. STAND DER INFORMATION April 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig