Effekte von Umweltschadstoffen in funktionellen Regelkreisen

(1)

SNE-Online-Kongress

„STOFFWECHSEL – Umwelttoxikologische Einflüsse

Effekte von Umweltschadstoffen in funktionellen Regelkreisen

Kurt E. Müller

Dr. Kurt E. Müller

Dermatologie– Berufsdermatologie

Klinische Umweltmedizin - Präventionsmedizin – Stressmedizin EUROPAEM, dbu, DBG, D-A-C-H

Dresden International University (DIU) Mozartstraße 16

D-87435 Kempten – Germany

(2)

Energie, physikalische

Defense*

Biochemische Defense

Immunologische Defense

&

Tolerance*

Genetik, Epigenetik Innere und äußere Einflüsse

„Self-defense is nature´s oldest law.“ (

John Dryden 1681)

Self-defense against evolutionary unknown targets is the problem of our time (Kurt E. Müller 2020)

Defense: Abwehr, Verteidigung Tolerance: Toleranz

(3)

Die Umwelt hat die Evolution des Menschen konditioniert

Bakterien Viren

Schimmel Nahrung Parasiten

Erde Licht

Wasser Atmosphäre

Stress

Defense versus Tolerance

Gibt es evolutionär entwickelte Mechanismen bei Menschen, die sich wie das Thema einer Fuge von Bach

in Variationen wiederholen, aber ihre grundsätzliche

Funktion nicht verändern?

(4)

„ Alte“ und „neue“ Umwelt – die Bedeutung von Stress

Bakterien Viren

Plastik Chemikalien

Metalle

Schimmel

Mercaptane/

Thioether Biozide

Phthalate

Nahrung EMF

Parasiten

Lärm

Erde Licht

Wasser Atmosphäre

Stress

Stress*

*Selje 1974

Defense versus Tolerance

Region Ort

Ambiente

Alloplast.

Materialien

Hobbies

Nahrung Beruf Arbeitsplatz 3,5 Mrd. Jahre 150 Jahre

In den vergangenen 150 Jahren wurden

Kapazitätsprobleme wie nie erzeugt und es wurden die individuellen Möglichkeiten der

Kompensation immer mehr ausgereizt.

(5)

Die grundsätzlichen Probleme der Steuerung

Bereitschaft für Defense zu hoch. Geringe

Tolerance.

Gebrauch für falsche Ziele oder aus falschem

Grund

Bereitschaft für Tolerance zu hoch. Geringe

Defense

(6)

Müller KE (2018) modifiziert nach:

Straub RH (2015): Chronic Inflammatory Systemic Diseases and Their Sequelae ^(Folgen)

.

Elsvier

Kumulation von Risikofaktoren vor der Manifestation von Krankheit

Genetischer Faktor 1 Genetischer Faktor 2 Genetischer Faktor 3 usw.

Asymptomatische Phase Symptomatisch Phase ← Lebensdauer →

Viele Generationen

→ genetische Suszeptibilität

Krankheit

Die Methylierung ist nicht nur ein Prozess der Steuerung

der Genfunktion sondern auch der Entgiftung und der

Stresskontrolle.

Auch die Acetylierung wird für Entgiftungs-

prozesse benötigt.

(7)

Genetik: der geringe Unterschied

Interindividuell sind nur 0,01% der Gensequenzen verschieden. 99,99% sind

gleich.

Die Gene von Mensch und Schimpanse sind zu

98,7% identisch.

(8)

Wie sind wir ausgestattet, was wird aus uns?

Genetik 95%

Epigenetik 5%

Epigenetik 95%

Genotyp

Phänotyp

Was gestaltet mit?

• Belastung der Mutter

• Einwirkungen von:

- chemischen Noxen - physikalischen Noxen - Radioaktivität

• Soziales Umfeld

(9)

Straub RH (2015): Chronic Inflammatory Systemic Diseases and Their Sequelae (Folgen)

.

Elsvier

Akkumulation von Risikofaktoren vor

der Manifestation von Krankheit

Asymptomatische Phase Symptomatisch Phase ← Lebensdauer →

Epigenetischer Faktor 1 Epigenetischer Faktor 2 Epigenetischer Faktor 3 usw. Dörner 1965-2010

FunktionelleTeratologie:

2-3 Generationen → Suszeptibilität Viele Generationen,

Suszeptibilität

Krankheit

Umwelteinflüsse

(10)

Selbstorganisation des homöostatischen regulatorischen Systems

(Dörner 1975,, Plagemann 2012, Müller 2020)

Gehirn

Umwelt vegetatives Nervensystem

Hormone Neurotransmitter

Hormone Epigenom*,

Mikrostrukturen

Periphere Organe, Gewebe, Zellen

Epigenom*, Mikrostrukturen Umwelt

vegetatives Nervensystem

Hormone Neurotransmitter

Hormone

* Epigenom = Gesamtheit aller epigenetischer Zustände

Jugend Alter

4 Wochen vor der Geburt 3-6 Monate nach der Geburt Relay-System

Del Ray 2006

Zum 6. Lebensmonat sind wir bereits nicht geworden, was wir hätten werden sollen

(11)

.

Elsvier

Akkumulation von Risikofaktoren vor der Manifestation von Krankheit

Asymptomatische Phase Symptomatisch Phase ← Lebensdauer →

2-3 Generationen; Suszeptibilität Viele Generationen,

Suszeptibilität

Hirn Entwicklung Hirn Reifung

Hirn Organisation Kognitive Funktion

Neuroendokrine Differenzierung Sexuelle Identität u. Verhalten

→ Präventionsprogramm

Krankheit

(12)

.

Elsvier

Akkumulation von Risikofaktoren vor der Manifestation von Krankheit

Asymptomatische Phase Symptomatisch Phase ← Lebensdauer →

Suszeptibilität

Ein Höchstmaß an Prävention kann in dieser Zeit mit vergleichsweise

geringem Aufwand erzielt werden.

Krankheit

(13)

Quecksilber und Gehirn - das Mausefallenprinzip

(gut hinein – schlecht heraus)

Die Entwicklung kognitiver Fähigkeiten wird bereits beim Fötus durch die Beteiligung des Immunsystems konditioniert

Kunis G et al. (2013): IFN-y dependent activation of the brain´s choroid plexus for immune surveillance and repair.. Brain 136; 3427-3440.

Schwartz M (Kongress Rendsburg/Günzburg, 2016):

Immune surveillance via the brain´s choroid plexus epithelium is needed for protecting the mind Plexus choroideus

Neurobiology 1996

Das Einwandern von Immunzellen in das ZNS via

Plexus choroideus konditioniert die kognitiven

Fähigkeiten

(14)

.

Elsvier

Akkumulation von Risikofaktoren vor

der Manifestation von Krankheit

Umwelt Faktor 1 Umwelt Faktor 2 Umwelt Faktor 3 usw.

Asymptomatische Phase Symptomatisch Phase ← Lebensdauer →

Suszeptibilität

Prävention

Krankheit Umwelteinflüsse

Kurt E. Müller

Wenn der Staat der Pate ist Novum Verlag 2021

(15)

Epidemiologie

~ 75%

~ 25%

Hänninen O et al.: European Perspectives on Environmental Burden of Disease.

National Institute for Health and Welfare Helsinki, Finland 2011

Landrigan P et al. Oct. 2017:

The Lancet Commission on pollution and health 9 Stressoren

Umwelt assoziierte Erkrankungen

Blei, Dioxine/Furane/PCB, Ozon, Lärm, Passivrauchen, Partikel,

Radon

Umwelteinflüsse als Todesursache

(16)

Anzahl der Chemikalien, die weltweit im Gebrauch sind

2020 350 000

FAZ/Woche; 2020(9): 64-65

2004 120 000

Müller KE

1995 65 000

Timbrell: Toxikologie

Die Kapazität der Kompensation ist begrenzt. Das

Risiko der Inter- aktionen nimmt

mit der steigenden Zahl

zu.

Bisher identifizierte Chemikalien: > 4 Mio.

1995 2004 2020 ~ 2x ~ 4x

(17)

Toxikologie, Hygiene, Arbeitsmedizin - lineares Dosis-Wirkungsprinzip

(1) Noxe

(Identische) Mensch

(18)

Der toxikologische Zusammenhang zwischen Substrat und Krankheit

Krankheit (K)

Substrat (S)

p < 0,001; OR ↑↑↑

(19)

Sicht der Klinischen Umweltmedizin → Suszeptibilität, Komplexität

Vielen Noxen

Sehr unterschiedliche

Menschen

(20)

Der Bezug zwischen Mechanismus und Krankheit

Die Grenzen von Signifikanz und der Wahrscheinlichkeit des Irrtums

Krankheit

p < 0,001 OR ↑↑↑

Mechanismus S7 S8

S6

S5

S3

S2

S4

S1*

S: Häufigkeit des Substrats: 1, 2, 3, 4, 4, 5, 6, 7, 8 NEIS: Neuroendokrinoimmunsystem

Genetik – Epigenetik Kompensation oder

Verstärkung

Physikalische Defense Biochemische Defense

Funktion des NEIS*

(21)

Was hat die Energieversorgung

mit der Abwehr zu tun?

(22)

Theodosius Dobzhansky (1973)

„Nothing in biology makes sense except in the light of evolution“.

• Mitochondrien waren die ersten Produzenten freier Radikale und des oxidativen Stress und Organisatoren des angeborenen Immunsystems (West 2011).

• Die Regulation des extra- und intrazellulären Sauerstoffgehalts spielt eine zentrale Rolle (Gnaiger 1995).

• Wenn das Verhältnis durch mikrobielle Infekte, Parasiten, Stoffwechselentgleisung oder Toxine gestört wird, entsteht ein „metabolic mismatch“ (= ungeeignetes metabolisches Zusammenspiel (Naviaux 2015).

-

• Bereits vor 3,5 Mrd. Jahren waren entwickelt (Yang 2009):

- Synthese von Isoprenyl - von Ubiquinol - Fettsäurensythese und - oxidation - Glykolyse

- Synthese von Carotinoiden - Pentose Phophat Stoffwechsel - Synthese von Cobalamin - Häm-Synthese

- Krebs Zyklus (Zitrat-Zyklus) - Pyruvat Dehydrogenase

- Cytochrome - Koppeln von Protonen für die ATP Synthese

(23)

Die beiden wichtigsten Aufgaben der Mitochondrien

Ribosomen äußere Membran DNA innere Membran

1.

Energiehaushalt ATP-Produktion

2.

Organisation der Verteidigung

Schädigung durch Umwelteinflüsse

(24)

„The Big Three“ des Energiebedarfs

(Straub 2017)

Muskulatur

Immunsystem Gehirn

Straub RH: Altern, Müdigkeit und Entzündung verstehen. Springer 2018

(25)

„The Big Three“ des Energiebedarfs

(Straub 2017)

Energieausgabe des Menschen 180 cm, 85 kg in kcal/d

Ohne Aktivität: 1.791

Sitzende Tätigkeit: 2.388

Mensch nach kleiner Operation 2.627 Mensch mit Verbrennung > 4.776

Mensch mit Sepsis 3582

Mehrausgaben beim Stillen pro Tag 425

Tour de France: 7.164

Iron-Man 8.957

Aufnahmelimit des Darms: 4.777

Verhandelbare Menge an Energie (CAEN) =

Aufnahmelimit - Grundumsatz = CAEN *

Persönliche CAEN in kcal/Tag Aufnahmelimit 4.777 Grundumsatz 1.700

CAEN 3.077

(26)

Die „Egoisten“ des Energieverbrauchs

(Straub 2018)

Gehirn

Immunsystem

(27)

NADH O

²

e‾

H

²

O

Zytochromoxidase

O

2

O

²

O

2

´‾

O

²

´‾

O´‾ Superoxid-Anion NADH Nicotinamidadenin- dinukleotid

SOD2 Superoxiddismutase 2 GPx: Glutathion Peroxidase

O

^{2 +}

H

²

O

²

SOD2

Katalase, GPx

O

^{2 +}

H

²

O

Proteinoxidation Lipidperoxidation Mutationen Genotoxizität

Störung von Signalen Apoptose

∆

E

Die Spannungsdifferenz (∆E) zwischen NADH und O2 ist der Motor der Mitochondrienfunktion

Innates Immunsystem

Naviaux 2015, ergänzt Müller 2020

Ein Abfallprodukt wird zur Waffe

(28)

NADH

O

²

e‾

H

²

O

Zytochromoxidase

O

2

O

²

O

2

´‾

O

²

´‾

O

^{2 +}

H

²

O

²

SOD2

Katalase

O

^{2 +}

H

²

O

Proteinoxidation Lipidperoxidation Mutationen Genotoxizität

Störung von Signalen Apoptose

∆

E

Die Spannungsdifferenz (∆E) zwischen NADH und O2 ist der Motor der Mitochondrienfunktion

Oxidative Shielding / Oxidative Stress

Der Bedarf von SOD2 und Katalasen zur Kompensation von Umwelt-Einflüssen schafft

Kapazitätsprobleme.

O

2 ²

→ Wasserstoffperoxid

→ Hg° → Hg++

Naviaux 2015, ergänzt Müller 2020

(29)

Aktuelle Literatur zur Beatmung mit Sauerstoff

Chu DK ϯ et al. (2018):

Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus

conservative oxygen therapy (IOTA). A systematic review and meta-analysis.

The Lacet 391, 10131: 1693-1705

In acutely ill adults, high quality-evidence shows that liberal oxyen therapy increases mortality without improving other patient-important outcomes.

Übersetzung des Resümees:

Es besteht signifikante Evidenz, dass bei akut erkrankten Erwachsenen bereits eine mäßige Sauerstoff-Beatmung die Mortalität erhöht, ohne dass andere für die Patienten relevante Parameter verbessert werden.

(30)

oxidativer Stress

NF-kB

iNOS Proinflammator.

Zytokine:

IL-1, (IL-2) IL-6, IL8, TNF-α, IFN-y

Der NO`/ONOO´‾ - Zyklus und die NF-kB Aktivierung

(Pall M 2007)

nitrosativer und oxidativer Stress

Stickoxid (NO˙)

Superoxid

(OO˙ˉ)

Peroxynitrit

(ONOOˉ)

ATP ↓↓

Straub et al. (2010):

Energy control and neuroendocrine- immune control in chronic inflammatory diseases. J Intern Med.

Doi:10.111/j.1365-2796.2010 02218.x

*1998 Nobelpreis für die Entdeckung der Rolle

von NO` für Fürchgott, Ignaro, Murad (publ. 1992) Brostoff et al. (2006):

NO‘ funktioniert wie ein Zytokin. Immunology.

6th Ed. Mosby London

Physik, Biochemie Immunologie

Energie Brostoff et al. (2006):

NO` funktioniert wie ein Zytokin. Immunology.

Beckman (1996):

Nitric oxide, superoxide and peroxinitrate: the good, the bad and the ugly. Am J Physiol 268: C1424 - C 1437 Hogg 2002

Szabo 2003 Pall 2007

(31)

Aktuelle Literatur zur COVID-19

Ogen Y* (2020):

Assessing nitrogen dioxide (NO²) levels as contributing factor to coronavirus (COVID-19) fatality.

Science Total Environment 726 138605

* Institute of Geosciences and Geography, Martin-Luther University, Halle-Wittenberg

Nitrogen dioxide (NO2) is an ambient trace-gas result of both natural and anthropogenic processes. Long-term exposure to NO2 may cause a wide spectrum of severe health problems such as hypertension, diabetes, heart and cardiovascular diseases and even death ….

These results indicate that long-exposure to this pollutant may be one of the most important contributors to fatality caused by COVID-19 virus in these regions (north Italy, Spain) and maybe across the world.

Übersetzung

Diese Ergebnisse zeigen, dass Langzeitexposition gegenüber NO2 einer der wichtigsten Faktoren eines fatalen Verlaufs von COVID-19 in den untersuchten Regionen (Nord-Italien, Spanien), möglicherweise weltweit ist.

(32)

Letalität von COVID-19 Patienten mit Beatmung

Dtsch Ärztebl 2020; 117(33-34): A-1554/ B-1130

Sterblichkeit bei 10.000 Patienten der AOK bei Behandlung ohne und mit künstlicher Beatmung

(33)

 Wie sieht oxidativer Stress aus?

Kometenschweif nach oxidativem und /oder nitrosativem Stress

1600 chest x-ray 24 h

mobile phone

(34)

Ursachen und Folgen der Überaktivierung des

Defense Systems

(35)

oxidativer Stress

NF-kB

iNOS Proinflammator.

Zytokine:

IL-1, (IL-2) IL-6, IL8, TNF-α, IFN-y

Der NO`/ONOO´‾ - Zyklus und die NF-kB Aktivierung

(Pall M 2007)

Stickoxid (NO˙)

Superoxid

(OO˙ˉ)

Peroxynitrit

(ONOOˉ)

ATP ↓↓

Straub et al. (2010):

Energy control and neuroendocrine- immune control in chronic inflammatory diseases. J Intern Med.

Doi:10.111/j.1365-2796.2010 02218.x

*1998 Nobelpreis für die Entdeckung der Rolle

von NO` für Fürchgott, Ignaro, Murad (publ. 1992) Brostoff et al. (2006):

NO‘ funktioniert wie ein Zytokin. Immunology.

Physik, Biochemie Immunologie

Energie Brostoff et al. (2006):

NO` funktioniert wie ein Zytokin. Immunology.

Beckman (1996):

Nitric oxide, superoxide and peroxinitrate: the good, the bad and the ugly. Am J Physiol 268: C1424 - C 1437 Hogg 2002

Szabo 2003 Pall 2007

(36)

Effektormechanismen des Immunsystems – silent Inflammation – smouldering inflammation – low grade inflammation

versus tolerance and loss of tolerance

Müller KE (2018): Modified according Roitt et al. (2006):

Immunology

TH 0 T reg

TH 9

IL-10

THcyt

Roitt, Brostoff, Male: Immunology. Mosby 2001.

Ergänzt: Müller KE 2017

Klassische Typ I-Allergien

(37)

Immunology

TH 0 T reg

TH 9

0 100 200 300 400 500 600

IFN-gamma 155 584

IL 2 213 1,13

IL 10 2,85 34,66

Influenza Antigen Phthalate

IFN-y

0 20 40 60 80

IFN-gamma 2,32 2,41

IL2 2,59 1

IL10 1 81,01

IL-10 (Dys-) Balance

THcyt

0 20 40 60 80

IFN-gamma 2,32 2,41

IL2 2,59 1

IL10 1 81,01

IL-10

(38)

Inflammation - ausgelöst durch verschiedene Noxen

(39)

Entzündung und ausbleibende Entzündung auf Noxen

(40)

Nickel versus Titan

(Müller, Valentine-Thon, von Baehr)

IL-2, IFN-y IL-1, TNF-ɑ Makrophage

T-Lymphozyten

(41)

Makrophage auf Alveolarknochen

Peroxisom Lysosom

5 µm = 5 µm

M1 = Auslöser der Entzündung, Zerstörung des Schädigers M2 = Kontrolleur der Entzündung, Steuerung der Reparatur

(42)

Bei gleicher Masse geht die Abnahme des Partikeldurchmessers mit der Zunahme der Partikelzahl und Partikeloberfläche einher

modifiziert n. Heinrich et al. 1999

Partikelzahl Partikeloberfläche

/cm³ Luft µm²/cm³ Luft

2 400 000 0,02 3 016

19 100 0,1 600 153 0,5 120 19 1,0 60 1,2 2,5 24

Partikeldurchmesser µm

1/125

>2 Mio fach

(43)

Besodovsky H et al.: Zytokine des Gehirns sind

Integrationsfaktoren des neuro-en In: Sraub H: Lehrbuch der klinischen Titan und Partikel: Was passieren kann

IL-1ß TNF-α

Vegetatives NS

Cyclo-

oxigenasen

NO/ONOO͞

Oxidativer Stress

NF-kB Peripherie

Kirkpatrick, Mainz Rogler, Zürich

Toner Diesel

Von Baehr V (2009) : Immunologische Grundlagen der Implantationsunverträg- lichkeit unter besonderer Berück-

sichtigung des Titans. umg ; 22(1): 18 - 24

Partikel und IL-1ß. Was kann passieren?

Besodovsky H et al.: Zytokine des Gehirns sind Integrationsfaktoren des neuro-endokrinen Netzwerks.

In: Sraub H: Lehrbuch der klinischen Pathophysiologie komplexer chronischer Erkankungen. Vandenhoeck&Ruprecht. Göttingen 2006

Dinarello CA (2011):

A clinical perspective of IL-ß as the gatekeeper of inflammation..

Eur J Immunol 41(5): 1203 – 1217.

Mücke W (2002):

Wirkung und Erfassung von Fein- und Ultrafeinstäuben:.

Gräber , Altendorf; 2002. Granulozyteninvasion

(44)

NADH + H+

Sukzinat

e‾ III IV

I II

O

²

H

²

O

e‾

H+

e‾

O

²

•O‾ SOD H H

²

O

² ²

O

Katalase

Glutathion Peroxidase

Verstärkung des Elektronenflusses durch Übergangsmetalle

Littarru GP: Energy and Defense.Casa Etrice Scientifica Internationale. Rom 1994

Elektronenleck

Atmungskette

NO

Superoxid

OONO'‾

Oxidativer Stress

IL-1, IL-6, IL-8, IFN-y, TNF-ɑ Übergangsmetalle: → Katalysatoren der Inflammation 21 - 30 Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn

39 - 48 Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd

57 - 80 Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg 89 -112 Ac, Th, Pa, U, Np, Pu, Am, Cm, Bk, Cf, Es, Fm,

Md, No, Lr, Rf, Db, Sg, Bh, Hs, Mt, Ds, Rg, Cn

NF-kB Hinterseer, Khs. Füssen: Träger von Stents

haben ein erhöhtes Risiko bei Covid-19.

AZ 1.Juli 2020

Müller KE (2020): Artificial Respiration in Severe COVID-19 Cases – A Beneficial or Deleterious Treatment.

umwelt –medizin-gesellschaft 33: 30-33.

(45)

Aktuelle Literatur zur COVID-19

Bornstein S* et al. (2020):

Is There a Role for Environmental and Metabolic Factors Predesposing to Severe COVID-19?

* Dekan der Medizinischen Fakultät der TU Dresden; Vize-Direktor des Department für Diabetes am King´s College, London; Klinik für Endokrinologie am Universitätshospital Zürich; Lee Kong Chian School of Medicine Nanyang Technological School, Singapore.

The severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2 (SARS-CoV-2) pandemic effects people around the world. However, there have been striking differences in the number of infected individueals and deaths in different countries in different countries …………..

There is a striking correlation between the level of environmental pollution including pesticides, dioxins, and air pollution such as NO2 known to affect immune function and healthy metabolism with the rate of mortality in COVID-19 pandemic in these European countries.

Deutsch:

Es gibt eine verblüffende Korrelation in europäischen Ländern zwischen dem Ausmaß der Umweltbelastung durch Pestizide, Dioxine und Luftschadstoffe wie Stickstoffdioxid, von denen bekannt ist, dass sie die Immunfunktion und den physiologischen Stoffwechsel beeinträchtigen, und der Mortalität der COVID-19 Pandemie.

(46)

Ursachen und Folgen der Überaktivierung des

Tolerance Systems

(47)

Immunology

TH 0 T reg

TH 9

0 100 200 300 400 500 600

IFN-gamma 155 584

IL 2 213 1,13

IL 10 2,85 34,66

IFN-y

0 20 40 60 80

IFN-gamma 2,32 2,41

IL2 2,59 1

IL10 1 81,01

IL-10 (Dys-) Balance

THcyt

0 20 40 60 80

IFN-gamma 2,32 2,41

IL2 2,59 1

IL10 1 81,01

IL-10

TI

(48)

Veränderung der Prävalenz von Krankheiten

(Bach JF)

N Engl J Med, Vol 347, No. 12, 09/2002 TH1

IFN-y, IL-2 TH2

IL-4, Il-10

(49)

0 20 40 60 80

IFN-gamma 2,32 2,41

IL2 2,59 1

IL10 1 81,01

Quotient IFN-g/IL2/IL10 0,9 0,03

Kontrolle: Keine Expression von IL – 10

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4

IFN-gamma 1 1

IL 2 1,31 1

IL 10 1,04 1

TI

Expression von Interleukin 10 (IL-10) durch Phthalate

„Missing inflammation“

IL10 IFN-y IL-2

Kontrolle

TI

(50)

Suppression von TH1 Zell-Immunantwort durch PCP

PCP:

!

Pentachlorphenol Lindan:

y-Hexachlorcyclohexan

IL-10

(51)

Hohe IL-10 Expression durch verschiedene Noxen

!

Aromaten

IL-10

(52)

Zentrale Rolle der Mikroglia bei der Neuroinflammation Defense Tolerance/Reparatur

Inaktive

Mikroglia Wachstumsfaktoren für

→ Nerven, Fibroblasten, BDNF

Infektionen Noxen Trauma Ischämie

Matrix-Metalloproteasen ↑↑↑

Schädigung der BHSch Gewebsschäden

Leukozyten-Einwanderung

Astrogliose

Neuronaler u. glialer Schutz

Zytotoxizität, freie Radikale, Superoxid, iNOS, Histamin, Eicosanoide, Glutamat, Amyloid Präkursor Protein, Komplement C1, C3, C4

Neuronale und gliale Dysfunktion und Zerstörung, neuronale Übereregbarkeit, Apoptose, Nekrose,

Neurotransmitter Freisetzung, Öffnung der Ionen-Kanäle,

Neurodegeneration, Demyelinisierung

Chemokine

Chemotaxis von Monozyten, T-Zellen, Neutrophilen und Granulozyten

Periphere Immunaktivierung

Steigerung der Permeablität der BHSch, Aktivierung der Monozyten

Proinflamm. Zytokine IFN-y, IL-1, IL-6,

TNF-ɑ,

Antiinflammat. Zytokine IL.10, Il-4, TGF-ß Inflammation

Aktivierte Mikroglia

(53)

Zentrale Rolle der Mikroglia bei der Neuroinflammation

Inaktive

Astrogliose

Chemokine

Proinflamm. Zytokine IFN-y, IL-1, IL-6,

TNF-ɑ,

Antiinflammat. Zytokine IL.10, Il-4, TGF-ß Inflammation

(54)

Zentrale Rolle der Mikroglia bei der Neuroinflammation

Inaktive

Astrogliose

Chemokine

Proinflamm. Zytokine IFN-y, IL-1, IL-6,

TNF-ɑ,

Antiinflammat. Zytokine IL.10, Il-4, TGF-ß Inflammation

(55)

Zentrale Rolle der Mikroglia bei der Neuroinflammation

Inaktive

Schädelhirn- Trauma

Astrogliose

Chemokine

Proinflamm. Zytokine IFN-y, IL-1, IL-6,

TNF-ɑ,

Antiinflammat. Zytokine IL-10, Il-4, TGF-ß Inflammation

Aktivierte Mikroglia Schaller B :

Interaktion lokaler und systemischer Mediatoren nach schwerem

Schädelhirntrauma.

Forum Med Suisse 2002; 8:176-182

(56)

Die Wirkung der Stressreaktion auf Defense und Tolerance

Müller KE: Umweltstress

In: Wolf A, Calabrese P: Stressmedizin & Stresspsychologie.

Schattauer 2020

(57)

NF-kB

Proinflammator.

Zytokine:

IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y

Bei chronischer Inflammation wird die Kompensation der Stressreaktion gehemmt und der Energieverbrauch zusätzlich erheblich gesteigert

Hemmung der

Catechol-O-Methyltransferase (COMT)

→ regelt den Abbau der Stresshormone

Tchivileva IE Molecular Pain (2009)

ATP – Verbrauch ↑↑

Durchhalten ↑↑

*1998 Nobelpreis für die Entdeckung der Rolle von NO` (Stickoxid)

Fürchgott, Ignaro, Murad

Beckman (1996): :Nitric oxide, superoxide and peroxinitrate: the good, the bad and the ugly.

Am J Physiol 268: C1424 - C 1437 Hogg 2002

Szabo 2003 Pall 2007 Brostoff et al. (2006):

Immunology. 6th Ed.

Mosby, London

iNOS

Pall 2007 Straub 2015

Peroxynitrit

(ONOOˉ)

Oxidativer

Stress

(58)

Stress und Ungleichgewicht der

Dopamin –, Noradrenalin – und Adrenalin - Achse

Dopamin Noradrenalin Adrenalin

Zufriedenheit, Lob, Belohnung, Glücksgefühl,

In-sich-Ruhen, motorische Harmonie

Innere Unruhe, Rastlosigkeit, Hast , Angst Agitiertheit, Panik,

Motorische Unruhe

(59)

Die Variation des Herzschlags durch vegetative Einflüsse (VNS-Analyse)

Ruhepuls Sympathikotonus Parasympathikus

(60)

Energieverbrauch durch Katecholamine

Rassow 2008: Biochemie. Thieme Verlag S. 162

ATP - Verbrauch

Stressreaktion der Katecholaminein Not, bei Komplexität und Tempo.

= bei Aktivierung = zur Kontrolle

Katecholamine

ATP

ATP Kortisol

ATP

Katecholamine

ATP ATP

(61)

Stress und Ungleichgewicht der

Dopamin –, Noradrenalin – und Adrenalin - Achse

Dopamin Noradrenalin Adrenalin

Zufriedenheit, Lob, Belohnung, Glücksgefühl,

In-sich-Ruhen, motorische Harmonie

Innere Unruhe, Rastlosigkeit, Hast , Angst Agitiertheit, Panik,

Motorische Unruhe

Therapeutisches Fenster

Ist- Zustand

der Gesell-

schaft

(62)

Dominanz des sympathischen Nervensystems (VNS-Analyse)

Ruhepuls Sympathikotonus Parasympathikus

(63)

Desynchronisation der HPA-Achse und des sympathischen Nervenstems

Sympathikus Parasympathikus HPA-Achse

Krankheitsbeginn

Desynchronisation

Kopplung vermeidet aggressive Immunität

Entkopplung treibt

aggressive Immunprozesse an

Müller KE 2018 : Modifiziert nach Straub RH:

The Origin of Chronic Inflammatory Systemic Diseases and Their Sequelae (Folgen). Elsvier 2015, S.259

(64)

Katecholaminsekretion und Rezeptor Expression von Immunzellen Interaktion mit dem sympathischen Nervensystem

NK Zellen, B-Lmphozyten

Dentritische Zellen Makrophagen

Sympath.

NS

Dopamin Noradrenalin Adrenalin

Dopamin-Rezeptor α-Rezeptor

ß-Rezeptor

(65)

Stresskontrolle ist Immuntherapie

Stress

Katecholamine

TH

1

TH

2

TH2

TH1

T-Zell Immunität:

Zelle: TH

¹

Zytokine: IL 2 , IFN-y, IL-17 Stickstoffmonoxid : NO

Typ I Allergie:

Zelle: TH

²

Cytokine: IL 4, IL5, IL 10

Mastzelle

Müller KE: Umweltstress.

In: Wolf F, Calabrese P:

Stressmedizin & Stresspsychologie Schattauer Verlag, 2020

(66)

Vom Menschen erzeugte, in der Evolution bisher unbekannte

elektromagnetische Felder :

machen sie nichts?

(67)

Lernen wir aus Fehlern?

Wir lassen den Dingen ihren Lauf → to the Point of no Return!

µg/ml 70

12 Genotoxicity

Epigenetic effects

Different contamination with dioxines and furanes Different toxicity depending from kind of exposure Different detoxification in brain and body

Immunological effects (inflammation, sensitation) Damage of dopamin D2 receptors

Unknown number of cases of injustice We do not know the outcome but:

The society has to carry the risk, the companies gain the economic profit.

Starkey S (2016): Inaccurate official assessment of radiofrequency safety by the Advisory Group on Non-ionizing Radiation. Rev Environ Health: 493-503.

Yakimenko (2015): Oxidative mechanisms of biological activity of low-intensity radiofrequency radiation.

Sage et al. (2017): Electromagnetic Fields Pulsed Radiofrequency Radiation, and Epigenetics: How Wireless Technologies May Effect Childhood Development.

Heuser G (2017): Functional brain MRI in patients complaining electrohypersensitivity after long term exposure toelectromagnetic fields. Rev Environ Health

Falsche Grundlagen Oxidative Mechanismen

Epigenetische Effekte Funktionsstörungen des Gehirns im MRT

(68)

Lernen wir aus Fehlern?

Wir lassen den Dingen ihren Lauf → to the Point of no Return!

µg/ml 70

12 Genotoxicity

Epigenetic effects

Different contamination with dioxines and furanes Different toxicity depending from kind of exposure Different detoxification in brain and body

Immunological effects (inflammation, sensitation) Damage of dopamin D2 receptors

Unknown number of cases of injustice We do not know the outcome but:

The society has to carry the risk, the companies gain the economic profit.

Heuser USA Simon USA Fabig ϯ Hamburg Müller Kempten

(69)

Lernen wir aus Fehlern?

Wir lassen den Dingen ihren Lauf → to the Point of no Return!

µg/ml 70

12 Genotoxicity

Epigenetic effects

Different contamination with dioxines and furanes Different toxicity depending from kind of exposure Different detoxification in brain and body

Immunological effects (inflammation, sensitation) Damage of dopamin D2 receptors

Unknown number of cases of injustice We do not know the outcome but:

The society has to carry the risk, the companies gain the economic profit.

Lin JC (2015): → Krebs

Clear Evidence of Cell-Phone RF Radiation Cancer Risk.

IEEE Microwave Magazine. Sept./Oct; p 16-23.

REFLEX-Studie 2021 bestätigt, Prof. Lerchl widerlegt.

Pall M (2018): → Depression

Microwave frequency electromangetic fields (EMFs) produce widespread neuropsychiatric effects including depression.

J Neuroanatomy http://dx.doiorg/10.1016/j.jchemneu.2015.08.001

!

Belyaev I, Müller KE, Oberfeld G et al.

EUROPAEM EMF Guideline 2015 for the prevention, diagnosis and treatment of

EMF-related health problems and illnesses.

Rev Environ Health 2015; 30(4): 337-371

(70)

EEG-Messung und Zytokinbestimmung mit iPhone 12 Pro Max im 5G-Betrieb

0,7 3,0 4,2 4,6

2,0 Veränderung im

200 Kanal EEG (obere Reihe) unter Einwirkung

von 5G. Die Region des Hypothalamus ist

besonders betroffen.

Untere Reihe:

Befund bei Abschirmung.

Hypothalamus

0 30 60 90 120 Min

5G

abgeschirmt Normobergrenze

IL-1ß

(71)

Defense Tolerance

Genetik Epigenetik

Der Mensch erfährt an sich die Folgen seines Handelns wie das Klima es erfährt. Er wird ständig in kleinen Schritten durch die von ihm verursachten

Einflüsse auf die Umwelt selbst so modifiziert, dass er an den

unausweichlichen neuen Konditionen seiner Umwelt dekompensieren kann.

Alle natürlichen Systeme erreichen bei ständigen Änderungen ihren Point of no Return.

Der Mensch ist keine Ausnahme. Die Folgen seiner Dummheit werden den Ertrag seiner Genialität irgendwann übersteigen.

Wenn man vom Teilnehmer zum Gestalter von Evolution

wird, sollte man sich der Verantwortung

bewusst sein.

(72)