HARMAFORSCHUNG
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
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ie ersten fünf bis sechs Stunden des nächtli- chen Schlafes sind die wichtigsten, erklärte J. A.Horne, Leicestershire (Groß- britannien) beim 10. „Con- gress of the European Sleep Research Society" Ende Mai in Straßburg. Besonders er- holsam auf das Gehirn wirken sich dabei die Tiefschlafpha- sen III und IV aus. Neuropsy- chologische Tests zeigen, daß die Vorderlappen-Funktion, also das Zentrum der Koordi- nation vegetativer, affektiver und geistiger Funktionen, be- sonders betroffen ist durch den Verlust von Tiefschlaf.
Und gerade das Gehirn benötigt den Schlaf zur Rege- neration seiner Fähigkeiten, für den übrigen Körper rei- chen dagegen Ruhe und Nah- rung aus. Deshalb sollte eine Schlafmedikation die natürli- che Schlafarchitektur so we- nig wie möglich beeinflussen.
Eine neue Klasse der Hypno- tika scheint jetzt einen weite- ren Fortschritt zu bringen:
die Cyclopyrrolone. Die erste Substanz dieser Gruppe, das Zopiclone, wurde bei einem Satelliten-Symposium im
Rahmen des Straßburger Kongresses von Rhöne- Poulenc Sant6 vorgestellt.
Ximovan®, in klinischen Prüfungen an über 30 000 Pa- tienten getestet und bereits seit drei Jahren in verschiede- nen Ländern eingeführt, wird in der Bundesrepublik Deutschland etwa ab Anfang nächsten Jahres erhältlich sein.
Zopiclone entfaltet seine hypnotische Wirkung durch Modulation der durch GABA induzierten dämpfenden Wir- kung auf das zentrale Nerven- system. Im Unterschied zu den Benzodiazepinen werden nicht periphere, sondern aus- schließlich zentrale (Kortex, Zerebellum, Hippokampus) GABA-Chlorid-Rezeptoren- komplexe gebunden. Zopiclo- ne besetzt also nicht den Ben- zodiazepin-Rezeptor, betonte der Pharmakologe J.-C. Blan- chard, Saint-Man& (Frank-
reich), sondern greift an einer separaten Stelle des Rezep- torkomplexes an und indu- ziert Konfigurationsänderun- gen, die sich von denen ande- rer Hypnotika unterscheiden.
In einer Dosis von 7,5 mg verkürzt Zopiclone die Ein- schlaflatenz und beeinflußt nicht die Phasen leichten Schlafs — Stadien I und II —, sondern nur die Tiefschlaf- phasen III und IV ohne Ver- änderung des REM-Schlafs.
Diese physiologische Modu- lation der Schlafstadien kor- respondiert mit den schlafbe- dingten hormonalen Verän- derungen: Entsprechend dem normalen Schlafrhythmus sinkt die Kortisol-Ausschüt- tung, erhöht sich die Prolak- tin-Sekretion und zeigen die Wachstumshormone einen Anstiegstrend.
Weder beim Einsatz von Zopiclone in der Praxis noch in klinischen Studien wurde
bis heute über einen Fall von Abhängigkeit beziehungswei- se Toleranz berichtet. Ent- zugssyndrome nach abruptem Absetzen von Zopiclone wa- ren so minimal, daß ein Aus- schleichen der Medikation, wie es für die Benzodiazepine empfohlen wird, als nicht er- forderlich gilt.
Eine unangenehme Wir- kung einiger Hypnotika ist der Überhang der Schlafme- dikation in den nächsten Tag.
Um dieses Problem bei Zo- piclone zu überprüfen, verab- reichte M. Billiard, Montpel- lier (Frankreich), das neue Medikament an Hochlei- stungssportler, die besonders sensibel auf eine Vigilanzstö- rung reagieren. Es stellte sich heraus, daß die Schlafqualität verbessert wurde und gleich- zeitig die Tagesaktivität der inneren Uhr angepaßt blieb.
Subjektiv fühlten die Sportler keine Beeinträchtigung, und die sportlichen Leistungen wie Hochsprung und Laufen sowie das Reaktions- und Ko- ordinationsvermögen waren ebenso gut wie bei der Kon- trollgruppe unter Plazebo.
Gabriele Blaeser-Kiel
Hypnotikum einer neuen Stoffklasse: Zopiclone
Selbst bei Hochleistungssportlern am Tag danach kein Vigilanzverlust
Einteilung der Antiarrhythmika:
neue Ergebnisse
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ntiarrhythmika, eine recht heterogene Grup- pe von Arzneimitteln, werden nach Vaughan Willi- ams anhand ihrer Wirkungs- mechanismen in vier Klassen eingeteilt. Doch wie hilfreich ist diese Einteilung für eine Vorhersage der gefürchteten proarrhythmischen Neben- wirkungen? Neue Erkennt- nisse, die auf einer Veranstal- tung der Knoll AG Ludwigs- hafen Ende Mai in Freiburg präsentiert wurden, stellen zumindest die gebräuchliche Subklassifizierung der Klasse- I-Antiarrhythmika (Natrium- antagonisten) in Frage. Diese Einteilung erfolgte aufgrund von In-Vitro-Versuchen an Herzmuskelfasern, woraus sich unscharfe Unterteilungs- kriterien ergaben. Besonders zwischen den Subklassen I A und I C gehen die Effekte fließend ineinander über.Prof. Dr. H. Antoni und Dr. J. Weirich vom Physiolo-
gischen Institut der Universi- tät Freiburg gelang es nun, ei- nen Zusammenhang zwischen Wirkungsmechanismus und prospektiven Nebenwirkun- gen zu finden. Im Mittel- punkt der Analyse steht die Bindung von zwölf Substan- zen der Klasse I am Natrium- kanal. Diese Natriumkanäle durchlaufen bei der Erregung verschiedene Zustände und werden durch die Bindung ei- nes Klasse-I-Antiarrhythmi- kums in einen nicht-leitenden Zustand versetzt. In Abhän- gigkeit von der Frequenz kommt es zu einer periodi- schen Bindung und Ablösung.
Die Sättigungs-Charakteristik dieser Reaktion führt zur Un- terteilung der Klasse-I-Anti- arrhythmika in drei distinkte Gruppen:
• Gruppe I (Lidocain, Mexiletin und Tocainid) zeigt schnelle Blockierung und Deblockierung der Natrium- kanäle sowie eine späte Sätti- gung;
• Gruppe II (Encainid, Flecainid, Lorcainid, Chini- din und Procainamid), eben- falls mit später Sättigung, aber mit langsamer Blockie- rung und Deblockierung;
• Gruppe III (Disopyra- mid, Ethmocin, Nicainoprol, Prajmalin und Propafenon) mit noch relativ schneller Blockierung bei langsamer Deblockierung. Diese Grup- pe zeigt eine frühe Sättigung.
Antoni betonte, Ziel der Arbeit sei nicht eine neue Klassifizierung gewesen, doch entspreche die neue Eintei- lung besser praktischen Be-
langen. Wichtig für die Praxis ist vor allem, wie sich eine ra- sche Frequenzerhöhung nach Gabe einer therapeutischen Dosis dieser Substanzen aus- wirkt. Die Gefahr einer zu starken Hemmung bei länger andauerndem Frequenzan- stieg (zum Beispiel Bela- stungstachykardie) ist diesen Überlegungen zufolge näm- lich nur bei Substanzen der Gruppe II gegeben. Die lang- sam einsetzende Blockie- rungszunahme führt zu einer Sättigung erst nach etwa 20 Herzschlägen. Substanzen der Gruppe I erreichen die- sen Zustand aufgrund ihrer schnellen Reaktionskinetik schon nach ein bis zwei Herz- schlägen. Wirkstoffe der Gruppe drei zeigen bereits am unteren Ende der physio- logisch relevanten Stimulati- onsfrequenz von ein bis drei Hertz eine ausreichende Blockade. Legt man die An- nahme zugrunde, daß eine A-2564 (66) Dt. Ärztebi. 87, Heft 34/35, 27. August 1990
33prozentige Blockade der Natriumkanäle zur vollständi- gen Unterdrückung von eng gekoppelten Extrasystolen ausreicht, so erfordert dies ei- ne vergleichsweise höhere Dosierung der Gruppe-Il- Substanzen. Bei erhöhter Be- lastung (Tachykardie) führt die Sättigungs-Charakteristik dieser Gruppe dann zu einer stärkeren Hemmung, die ar- rhythmogen wirken könne, so Weirich. Im Gegensatz zu Gruppe II seien Substanzen der Gruppen I und III durch ein Langzeit-EKG problem- los einzustellen, erklärte Dr.
G. Schmidt von der Medizini- schen Klinik der TU Mün- chen.
Die diversen Effekte vieler Antiarrhythmika und deren Auswirkungen auf die Be- handlungsstrategie bildeten
auch in Hamburg einen Dis- kussionsschwerpunkt, wo En- de Juni ein ebenfalls vom Pharmaunternehmen Knoll AG veranstalteter Workshop mit Prof. Ph. Coumel vom Pa- riser Höpital Lariboisi&re stattfand. Coumel machte klar, daß es derzeit kein Arz- neimittel und keine Behand- lungsform gibt, um alle Pro- bleme zu lösen. Niemals dür- fe man vergessen, daß Ar- rhythmien kein unabhängiger Faktor seien, sagte Coumel, und verwies auf eine beson- ders enge Wechselwirkung mit der Hämodynamik.
Beobachtungen an Patien- ten, die allesamt während der ambulanten Überwachung ei- nem Sekundenherztod erla- gen, führten zur Einteilung in zwei distinkte Gruppen: Eine starke Steigerung der Herz-
frequenz vor dem Todesein- tritt in der einen Gruppe wur- de auf eine bestimmende ad- renerge Stimulation zurück- geführt. In der zweiten Grup- pe schienen elektrophysiolo- gische Phänomene verant- wortlich zu sein, eine Be- schleunigung des Herzschla- ges wurde nicht beobachtet.
Anhand der Reaktionen auf eine medikamentöse Be- handlung lassen sich nun Hinweise auf den zugrunde liegenden Mechanismus einer Arrhythmie gewinnen. Leider werde immer wieder der Feh- ler gemacht, diese wertvollen Informationen zu ignorieren.
Elektrophysiologische Phäno- mene, so Coumel, ließen sich mit moderaten Dosen „rei- ner" Antiarrhythmika pro- blemlos beherrschen. Ist da- gegen das autonome Nerven-
system wichtigster Parameter einer Arrhythmie, werde die- se Behandlungsstrategie er- folglos sein. Der Umkehr- schluß gelte demnach für Be- ta-Rezeptoren-Blocker.
Kritisch werde eine Be- handlung vor allem dann, wenn man gezwungen sei, ei- ne anfänglich unbefriedigen- de Reaktion des Patienten durch Erhöhung der Dosis zu verbessern. In der klinischen Situation begegne man meist einer Mischung aus elektro- physiologischen Phänomenen und deren Modulation durch das autonome Nervensystem.
Wegen der Unmöglichkeit, diese komplexe Situation ex- akt einzuschätzen, müsse man komplex wirksame Me- dikamente wie Amiodaron und Propafenon verabrei- chen. Michael Simm
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ie Einführung eines neuen Prinzips in die Therapie des Diabetes mellitus ist im Herbst dieses Jahres zu erwarten: Der von Bayer entwickelte a-Gluco- sidase-Inhibitor Acarbose (Glucobay®) führt durch Hemmung von Dünndarm- Enzymen, die Polysaccharide spalten, zu einer verzögerten Glukoseresorption und in der Folge zu einer Glättung post- prandialer Glukosespitzen.Während der 25. Jahresta- gung der Deutschen Diabe- tes-Gesellschaft Ende Mai in Düsseldorf erläuterte Prof.
Dr. med. B. Willms, Bad Lau- terberg, wo er die Indikatio- nen für das neuartige Phar- makon sieht:
Kandidaten für eine Acar- bose-Therapie sind laut Willms in erster Linie Typ-II- Diabetiker mit drohendem Sekundärversagen unter Sul- fonylharnstoffen. Bei einem Teil dieser Patienten läßt sich durch die zusätzliche Gabe von Acarbose eine deutliche Verbesserung der Stoffwech- sellage erzielen, so daß die Insulinapplikation vermieden beziehungsweise hinausgezö- gert werden kann. Ganz ge- nerell — auch bei anders be- dingter schlechter Stoffwech- sel-Einstellung unter Sulfo-
nylharnstoffen — kann die Kombination mit Acarbose einen therapeutischen Zuge- winn bringen.
Aber auch als Monothera- pie, und zwar als medikamen- töse Einstiegstherapie, bei Typ-Il-Diabetikern sei die Gabe des — im Unterschied zu Sulfonylharnstoffen nicht 13-zytotropen — Glucosidase- Inhibitors zu erwägen, so Prof. Willms weiter. Zu die- ser potentiellen Indikation wurde in Düsseldorf eine neue Studie präsentiert, in der bei einhundert diätetisch grenzkompensierten Typ-II- Diabetikern unter sechsmo- natiger Acarbose-Therapie (dreimal täglich 100 mg) si- gnifikant günstige Effekte ve- rifiziert wurden bezüglich postprandialer Blutglukose, Nüchtern-Blutzucker, post- prandialem Insulin, HbA i
und Glukosurie. Das Körper- gewicht blieb dabei konstant.
Betont wurde in diesem Zu- sammenhang, daß die Acar- bose keinen Ersatz darstellt für eine adäquate, eventuell
gewichtsreduzierende Diät, die in Zukunft stärker als bis- her durch eine intensive Schulung forciert werden müsse, da allein auf diesem Wege ein Großteil der Typ- II-Diabetiker erfolgreich zu behandeln wäre.
Als dritte potentielle Indi- kation für Acarbose nannte Prof. Willms die zusätzliche Gabe bei insulinbehandelten Typ-Il-Diabetikern — mit dem Ziel, Insulin einzusparen. Die Insulintherapie bei Typ-II- Diabetikern — darüber herrscht Einigkeit unter den Experten — sollte zurückhal- tend beziehungsweise so niedrig dosiert wie möglich erfolgen. Denn: Die Insulin- applikation führt bei fast al- len Patienten zur Gewichts- zunahme. Und es läßt sich durch Insulin zwar der Blut- zucker korrigieren, gleichzei- tig wird jedoch die Hyperin- sulinämie des Typ-II-Diabeti- kers noch verschärft. Die Hy- perinsulinämie wird heute als höchstwahrscheinlich eigen- ständiger kardiovaskulärer
Risikofaktor innerhalb des bei Typ-Il-Diabetikern vor- handenen Risikosyndroms angesehen, wobei diskutiert wird, ob die Hyperinsulin- ämie möglicherweise auch für die sehr häufige essentielle Hypertonie des Typ-Il-Dia- betikers verantwortlich ist.
Inwieweit sich durch die zu- sätzliche Gabe von Acarbose eine Einstellung des Stoff- wechsels mit konstant niedri- geren exogenen Insulindosen realisieren läßt, bleibt genau- er zu untersuchen.
Andererseits sind natür- lich gerade beim älteren Dia- betiker Therapieregime anzu- streben, welche auch die Le- bensqualität des Patienten berücksichtigen und daher möglichst einfach und sehr gut verträglich sein sollen.
Was die Verträglichkeit der Acarbose anbelangt, so ist von Vorteil, daß die Substanz nicht resorbiert wird und daher kei- ne systemischen Nebenwir- kungen auftreten. Von Nach- teil ist allerdings die hohe Rate gastrointestinaler Nebenwir- kungen wie Flatulenz, Me- teorismus und Diarrhö, mit de- nen — wenn auch im Therapie- verlauf meist zurückgehend — immerhin bei rund sechzig Prozent der Behandelten ge- rechnet werden muß. vi Neues Therapieprinzip bei Diabetes mellitus
Acarbose glättet
die postprandialen Glukosespitzen
Dt. Ärztebl. 87, Heft 34/35, 27. August 1990 (67) A-2565
