Krebserkrankungen sind heute nach den Herz-Kreislauferkrankungen die zweithäufigste Todesursache in den westlichen Industrieländern. 1997 erkrankten nach Angaben des Robert-Koch-Institutes insgesamt 338.300 Bewohner der Bundesrepublik Deutschland neu an Krebs, was die Bedeutung der Forschung und Entwicklung auf diesem Gebiet deutlich macht.
Die Ursachen für die Entstehung von Krebs sind vielfältig. Exogene und endogene Faktoren spielen dabei eine Rolle. Zu den exogenen Faktoren gehören beispielsweise chemische Kanzerogene, Naturstoffe wie Aflatoxin B, aber auch kurzwellige Strahlung und lokale Reizstoffe. Manchen Viren wird ebenfalls ein kanzerogenes Potential zugesprochen. Zu den endogenen Faktoren gehört neben Störungen des Immunsystems und genetischer Disposition auch die immer weiter ansteigende Lebenserwartung der Menschen.
Obwohl Tumorerkrankungen schon seit vielen Jahrzehnten bekannt sind, schon frühzeitig diagnostiziert und charakterisiert werden können, ist die Heilungschance bis heute sehr gering. Nur 4% der Behandelten werden durch eine alleinige Chemotherapie geheilt, doch ist auch die durch eine Therapie erreichte Lebensverlängerung, wenn auch oft nur um Wochen bis Monate, als Therapieerfolg zu sehen. Durch die Kombination verschiedener medizinischer Bereiche erhöht sich die Heilungsrate auf 45%. Die Chemotherapie nimmt einen festen Platz in der Bekämpfung dieser letztendlich zum Tode führenden Erkrankungen ein. Sie wird mit Zytostatika (Zyt-, vom griech Wortteil mit der Bedeutung Zelle, -statika, vom griech.
Statikos stehend, zum Stehen bringend), oder besser Zytotoxika (-toxisch, vom griech. giftig) durchgeführt, die das Wachstum der Zellen hemmen oder gar unterbinden sollen und somit zum Untergang der Zelle und damit zum Zerfall des Tumors oder der entartet wachsenden Zellen führen.
Nachteil der Zytostatikatherapie sind die gravierenden Nebenwirkungen und toxischen Schädigungen.
Die Schädigungen durch Zytostatika nehmen mit steigender Teilungsrate der Zellverbände zu. So sind Myelosuppression und Schleimhautschädigungen nicht selten ein Grund für den Abbruch einer Therapie. Die kontinuierliche Therapiedurchführung, die Einhaltung der Therapiezyklen und die Dosierung sind aber für den Erfolg einer Zytostatikatherapie von größter Bedeutung. Eine Begleittherapie zur Minderung und Behandlung der unerwünschten Wirkungen sowie eine mögliche Verhinderung des Auftretens toxischer Schädigungen sind also unerläßlich und oft therapieerhaltend.
Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien. Chemisch gesehen ist es ein Oxazaphosphorin. Die Substanz selber hat keine alkylierende Wirkung, sie ist ein Prodrug und wird erst in der Leber durch enzymatische Prozesse in die wirksame Form überführt. Die beteiligten Enzyme gehören der Gruppe der Cytochrome an, wobei an der Umsetzung des Cyclophosphamids die Isoenzyme vom Typ der Monooxygenasen, genauer die Cytochrome P-450- 2A6, - 2B6, - 2C8, - 2C9 und - 3A4, beteiligt sind. Sie führen zum Hauptmetaboliten 4- Hydroxycyclophospamid, der eigentlich alkylierenden Wirksubstanz. In der aktiven Form bindet dieses dann kovalent an Nukleophile. Hauptangriffsort sind dabei die Nukleinsäuren der DNA, bevorzugt die N7-Position des Guanins. Dadurch kommt es zu einer Hemmung der Nukleinsäure-Replikation und letztendlich zum Zelltod.
Akute und chronische Toxizität des Cyclophosphamids sind vergleichsweise gering.
Die LD50 beträgt nach einmaliger intravenöser Applikation bei der Ratte 160 mg/kg, bei Maus und Meerschweinchen 400 mg/kg, beim Kaninchen 100 mg/kg und beim
Hund 10 mg/kg. Eine chronische Gabe von Cyclophosphamid in toxischen Dosen führt tierexperimentell zu Leberläsionen mit Verfettung und anschließender Nekrose.
Die Schwelle für die hepatotoxische Wirkung liegt beim Kaninchen bei 100 mg/kg, beim Hund bei 10 mg/kg.
Eine Möglichkeit zur Beurteilung der Toxizität von Cyclophosphamid bietet die am Ende des Textes dargestellte Richtlinie der WHO und UICC .
Die unerwünschten Wirkungen einer Therapie mit Cyclophosphamid betreffen den gesamten Organismus, am stärksten die blutbildenden Zellen des Knochenmarks (Myelosuppression), den Gastrointestinaltrakt, den Urogenitaltrakt, die Leber und das Herz-Kreislauf-System. Die Veränderungen müssen therapiebegleitend genauestens beobachtet werden. Eventuell müssen spezielle Begleittherapien veranlaßt, je nach Ausmaß der Nebenwirkungen muß eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
Die Möglichkeiten der Supportiv- und Begleittherapien sind sehr umfangreich. Für viele der unerwünscht auftretenden Wirkung sind Therapiemaßnahmen entwickelt worden. So kann man beispielsweise eine drohende Granulozytopenie mit Wachstumsfaktoren (GM-CSF) wie Filgrastim, Lenograstim oder Molgrastim behandeln. Das früher gefürchtete unstillbare Erbrechen ist heute mit 5-HT3- Rezeptorantagonisten gut beherrschbar. Urotoxische Schädigungen, die früher oft therapielimitierend waren, können mit Hilfe des Uroprotektors Mesna verhindert werden. Andere Nebenwirkungen, für die noch kein spezielles Protektivum entwickelt wurde, versucht man mittels symptomatischer Maßnahmen zu lindern. Dazu gehören z. Bsp. die Stomatiden, die Hepatotoxizitäten sowie dermale und neurotoxische Schädigungen. So können durch strenge Überwachung des Patienten während einer Zytostatikatherapie auftretende toxische Erscheinungen frühzeitig erkannt und Komplikationen vermieden werden. Dieses hebt nicht nur die Lebensqualität des Patienten erheblich, sondern senkt auch die Folgekosten, die eine stationäre und langwierige Therapie der Nebenwirkungen mit sich bringen würde. Frühzeitiges Handeln und die Nutzung der bekannten Supportivmaßnahmen sind somit aus medizinischer, aber auch ökonomischer Sicht, sinnvoll.
Cyclophosphamid ist, wie andere Zytostatika auch, teratogen, mutagen und kanzerogen. Eine langjährigen Nachsorge und eine Aufklärung der Patienten sind erforderlich. Besonders Kinder sind, aufgrund ihrer relativ hohen Lebenserwartung, intensiv zu betreuen. 3% aller pädiatrisch-onkologisch behandelten Kinder erkranken innerhalb der ersten zehn Jahre nach Diagnose und Behandlung der Erstmalignome an sekundären malignen Neoplasien.
Die Nebenwirkungen von Cyclophosphamid sind erheblich. In den letzten 40 Jahren intensiver Forschung ist es nicht gelungen, ein Zytostatikum mit einem ähnlich breiten Anwendungsgebiet bei verringerter Toxizität zu entwickeln. Neben Cyclophosphamid gibt es heute weitere Oxazaphosphorine, dazu zählt das Ifosfamid, Mafosfamid und Trofosfamid. Sie haben Vor- aber auch Nachteile gegenüber Cyclophosphamid. Somit nimmt Cyclophosphamid auch in modernen Chemotherapieprotokollen einen festen Platz ein.
In den letzten Jahren ist mit Glufosfamid (D-19575) ein Zytostatikum mit neuartigem Drug-Targeting-Mechanismus entwickelt worden. Durch spezielle Natrium-abhängige Glukosetransporter wird eine selektive Anreicherung eines Zucker-Phosphamid- Derivats in der Tumorzelle erreicht. Damit gibt es erstmals Ansätze, den Arzneistoff gezielt in die Tumorzelle zu schleusen. In präklinischen Untersuchungen zeigte Glufosfamid auch in solchen Tumormodellen eine hohe Aktivität, die gegen Cyclophosphamid unempfindlich sind. Die Verträglichkeit ist gut, bei nur geringen
Effekten auf die Knochenmarkzellen. Zur Zeit befindet es sich in der Phase II der klinischen Entwicklung.
Neben den oben aufgeführten toxikologischen Auswirkungen einer zytostatischen Therapie gibt es noch viele weitere bedeutende Aspekte, die aber den Rahmen dieser Arbeit sprengen würden. So gibt es Ansätze zur Verringerung der Toxizität und der Nebenwirkungen durch Berücksichtigung chronopharmakologischer Gesichtspunkte, Therapieoptimierungen durch intensives Drug-Monitoring und die Erforschung von additiven und synergistischen Effekten verschiedener Supportivmaßnahmen.
Auch die Belastung des Umfelds der behandelten Patienten ist ein wichtiger Themenkomplex. Dazu zählen unter anderem die Problematik der Personalbelastung der Herstellenden und die der Schwestern und Pfleger. Gesetzeslücken bei der Regelung der Entsorgung, insbesondere von Fäkalien der therapierten Patienten und die daraus resultierenden Auswirkungen auf die Umwelt und das Ökosystem sind Aspekte, die in Zukunft an Bedeutung gewinnen müssen und werden.
