Untersuchung der Änderung des EEG's bei der Einleitung volatiler Anästhetika

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Aus dem Zentrum für Anästhesiologie der Medizinischen Hochschule Hannover

Untersuchung der Änderung des EEG's bei der Einleitung volatiler Anästhetika

Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades der Zahnheilkunde in der Medizinischen Hochschule Hannover

Vorgelegt von

Ansgar Joachim Hackbarth aus Hannover

Hannover 2009

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Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am: 22.10.2009

Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover

Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann

Betreuer der Arbeit: PD Dr. med Dr. rer. nat. Niels Rahe-Meyer

Referent/Referentin: Prof. Dr. med. Dirk O. Stichtenoth

Korreferent/Korreferentin: Prof.'in Dr. med. Susanne Petri

Tag der mündlichen Prüfung: 22.10.2009

Promotionsausschussmitglieder: Prof. Dr. med. Dr. med. dent. André Eckardt PD Dr. med. dent. Michael Eisenburger, PhD PD Dr. med. Dirk Scheinichen

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Inhalt

1. Glossar 5

2. Einleitung 7

3. Zielsetzung 10

4. Material und Methoden 11

4.1 Tiere 11

4.2 Versuchsdesign 11

4.3 EEG 12

4.3.1 EEG Auswertung 13

4.4 Prämedikation 15

4.5 Narkose 15

4.6 Narkoseregime 17

4.6.1 Sevofluran 17

4.6.2 Halothan 18

4.6.3 Sevofluran + Lachgas 18

4.6.4 Halothan + Lachgas 18

4.7 Blutgase, pH, Elektrolyte, Glukose, Lactat 19

4.8 Auslösen von Krampfpotentzialen 21

4.9 Versuchsablauf 21

4.10 Statistische Auswertung 22

5. Ergebnisse 23

5.1 Narkose mit Sevofluran 24

5.1.1 pH-Wert im Verlauf der Narkose 24

5.1.2 pO2 / pCO2 (mmHg) 25

5.1.3 EEG-Beispiele im Verlauf der Sevofluran-Narkose 27

5.2 Narkose mit Halothan 29

5.2.1 pH-Wert 29

5.2.2 pO2 / pCO2 (mmHg) 30

5.2.3 Lactat, Glukose, Kalium, Calcium (mmol/l) 32

5.2.4 Natrium und Chlorid (mmol/l) 33

5.2.5 EEG-Beispiele im Verlauf der Halothan-Narkose 35

5.3 Narkose mit Sevofluran und Lachgas 37

5.3.1 pH-Wert 37

5.3.2 pO2 / pCO2 (mmHg) 38

5.3.3 Lactat, Glukose, Kalium, Calcium (mmol/l) 41

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5.3.4 Natrium und Chlorid (mmol/l) 43 5.3.5 EEG-Beispiele unter Sevofluran/Lachgas-Narkose 44

5.4 Narkose mit Halothan und Lachgas 46

5.4.1 pH-Wert 46

5.4.2 pO2 / pCO2 (mmHg) 47

5.4.3 Lactat, Glukose, Kalium, Calcium 49

5.4.4 Natrium und Chlorid 51

5.4.5 EEG-Beispiele im Verlauf der Verlauf

der Halothan/Lachgas Narkose 53

5.5 Vergleich der verschiedenen Narkosen 55

5.5.1 pH-Wert 55

5.5.2 pO2-Wert 57

5.5.3 pCO2-Wert 58

5.5.4 Lactat-Wert 60

5.5.5 Glukose-Wert 61

5.5.6 Kalium-Wert 63

5.5.8 Natrium-Wert 66

5.5.9 Chlorid-Wert 67

5.6 Auslösen von Krampfpotentialen unter

Sevofluran- und Halothan-Narkose mittels PTZ 69

5.6.1 PTZ unter Sevofluran-Narkose 69

5.6.2 PTZ unter Halothan-Narkose 70

6. Diskussion 71

7. Zusammenfassung 78

8. Schriftenverzeichnis 80

9. Lebenslauf 85

10. Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 5 und 6 der PromO 86

11. Danksagung 87

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1. Glossar

Normalwerte Blutgase und Elektrolyte der Ratte

pH 7,26 - 7,44 (Flecknell 1996) pO2 (mmHg)

pCO2 (mmHg) Lactat (mmol/l) Glukose (mmol/l)

60 - 100 28 - 42

(Flecknell 1996) (Flecknell 1996) 0,55 - 2,2

2,8 - 8,9

(Biological Databook 1998) (Festing 1979)

Kalium (mmol/l) Calcium (mmol/l) Natrium (mmol/l) Chlorid (mmol/l)

4,3 - 5,6 2,3 - 2,7

(Biological Databook 1998) (Biological Databook 1998) 135 - 155

99 - 112

(Biological Databook 1998) (Biological Databook 1998)

Ca Calcium

Cl EEG

Chlorid

Elektroencephalogram FELASA

Glu i. v.

I/E

Federation of European Laboratory Animal Science Associations Glukose

intra venös

Inspiratorisch/Exspiratorisch K

KGW Lac MAC

Kalium

Körpergewicht Lactat

minimale alveoläre Konzentration MW

Na pCO2

pH

Mittelwert Natrium

Kohlendioxidpartialdruck pH-Wert

pO2

PTZ SD SSEP

Sauerstoffpartialdruck Pentylentitrazol

Standardabweichung

Somato Sensory Evoked Potential ZNS zentrales Nervensystem

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2. Einleitung

Im Verlauf einer Anästhesie kommt es zu funktionellen Veränderungen im zentralen Nervensystem (ZNS) (17). Möglichkeiten, diese Veränderungen zu untersuchen, bestehen durch evozierte Potentiale (z.B. Somato Sensory Evoked Potential (SSEP)) (36) oder mittels eines Elektroenzephalo- gramms (EEG) (1). An Hand des EEG lässt sich auch die Narkosetiefe beim Menschen einschätzen und überwachen, wenn sich auch schmerz- hafte Reize im EEG nicht direkt darstellen lassen (27, 44). Indirekt kann es bei Schmerzreizen und ungenügender Analgesie zu einer im EEG mess- baren Abflachung der Narkosetiefe kommen. Das EEG als geeigneter Narkosemonitor sollte zumindest theoretisch grundsätzlich unabhängig davon gelten, welche Wirkstoffgruppe zur Narkose eingesetzt wird, ob es sich zum Beispiel um eine volatile oder eine intravenöse Narkose handelt, wie dies auch in der meisten Literatur bestätigt wird (44, 5). In einem sehr tiefen Narkosestadium - kurz vor der isoelektrischen Linie - tritt ein sogenanntes Burst Suppression EEG auf. Dies ist ein tieferes Narkose- stadium als es bei normalen klinischen Narkosen erreicht werden sollte.

Daher ist ein Burst Suppression EEG bei Menschen und Tieren meist unerwünscht und sollten nur kurzzeitig auftreten, nur bei Patienten mit Hirn- funktionsstörungen im Sinne eines Status epilepticus können sie als Zeichen einer extra-tiefen Narkose angesteuert werden.

Es wird diskutiert, ob sich aus einem Burst-Suppression EEG nicht spontan sogar Krampfpotentiale entwickeln können. Für einige Inhalationsnarkotika ist das auch beschrieben - allerdings nicht für das ältere volatile Narko- tikum Halothan, so dass es Hinweise gibt, dass Halothan eine Sonder- stellung unter den Narkotika einnehmen könnte (33). Fukuda et al. (1996) beschreiben in einer experimentellen Studie an Ratten, dass sowohl Sevofluran, als auch Isofluran per se bereits EKG-Arrythmien auslösen können, was als Ausdruck einer erhöhten Krampfbereitschaft gewertet

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werden muss. Verstärkt werden diese Narkotika induzierten EKG- Arrythmien und epilepsietypischen Aktivitäten durch Lokalanästhetika bzw.

Antiarrhythmika wie Bupivacain. Schultz et al. (2001) berichten bei einer klinischen Einzelfallbeschreibung vom Auftreten einer Burst Suppression- Phase in Form epileptiformer EEG-Aktivitäten bei einer 62jährigen Patientin nach der Erhöhung der Sevofluran-Konzentration von 2% auf 8%. Die zur Zeit in der Literatur vorliegenden Studien zu volatilen Anästhetika haben das beschriebene Phänomen der EEG-Veränderungen während der Narkoseeinleitung beschrieben und dabei zumeist aber nur über einen kürzeren Zeitraum von ca. 10 Minuten erfasst. Antunes und Mitarbeiter (2003 a, b, c) beschrieben auf Grund von tierexperimentellen Unter- suchungen an Ratten, dass die EEG-Veränderungen während einer Sevofluran-Narkose im Vergleich mit Halothan so unterschiedlich sind, dass ihnen das EEG für ein Narkosemonitoring nicht geeignet erscheint.

Die Unterschiede in den EEG-Veränderungen bei Sevofluran- und Halothannarkose wurden auch von Constant et al. (1999) in einer vergleichenden Studie an Kindern beschrieben. Sie berichten von einer erhöhten Unruhe bei der Einleitung der Narkose mit Sevofluran in reinem Sauerstoff im Vergleich zur Einleitung von Sevofluran im Lachgas-Sauer- stoffgemisch (50/50%). Krämpfe wurden nicht beobachtet. Allerdings finden auch Sie deutliche Unterschiede im EEG im Vergleich von Sevofluran- mit Halothan-Narkosen. Nieminen et al. (2002) finden in einer Studie an Kindern keinerlei Hinweise im EEG auf epileptiforme Potentialänderungen unter Sevoflurannarkose. Murell et al. (2008) messen das EEG bei Ratten über 5 Minuten nach Anflutung von verschiedenen Konzentrationen von Halothan, Isofluran, Sevofluran und Desfluran und finden unter Halothan keinerlei Burst Suppression, während alle anderen getesteten Anästhetika Burst Supression zeigen. Sie schließen daraus auf einen gänzlich unterschiedlichen Wirkungsmechanismus des Halothans im Vergleich zu den

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anderen volatilen Anästhetika.

Bei den oben genannten Studien wird die unterschiedliche Pharmako- kinetik der volatilen Anästhetika nicht untersucht. Auch wurde nicht diskutiert, ob deren Wirkungsunterschiede darauf zurückgeführt werden könnten. Hinweise auf eine verlängerte Äquilibrierungszeit (Äquilibrierung = Erreichen eines Gleichgewichtzustandes, bei dem die expiratorische Fraktion von volatilem Anästhetikum sich nicht mehr verändert und ungefähr gleich der inspiratorischen Fraktion ist) von Halothan im Vergleich mit anderen volatilem Narkotika aber ergeben sich bereits aus den Untersuchungen von Davidson und Czarnecki (2004), die an Kindern vergleichende Untersuchungen zwischen Halothan und Sevofluran durch- führten und die Narkose anhand des Bispectralen Indexes (BIS) vergleichen. Der Bispectrale Index wird aus den Frequenzen und Amplituden des EEG vom BIS-Monitor über einen komplexen Algorithmus errechnet.

Dieser Wert ist ein Anhaltspunkt für die Narkosetiefe. Davidson und Czarnecki (2004) finden signifikante Unterschiede des BIS-Verlaufes wäh- rend der Narkose, die sich zur Ausleitung hin, d.h. also nach einer längeren Äquilibrierungszeit, jedoch relativieren. Sevofluran ist innerhalb von 10 Minuten äquilibriert, Halothan benötigt mehr als 30 Minuten um zu äqui- librieren. Die minimale alveoläre Konzentration (MAC) beträgt beim Isofluran 1,15% und ist damit 1,5 mal größer als für Halothan (0,75%) und beträgt 2/3 (1,73%) der minimalen alveolären Konzentration für Enfluran (13). Schwender et al. (1998) beschreiben auch ein schnelleres Abfluten von Sevofluran, finden aber keinen Unterschied zwischen Sevofluran und Isofluran im EEG bzw. der Muskelaktivität. Ein Vergleich von Sevofluran und Halothan anhand der EEG-Veränderungen zu identischen Zeitpunkten erscheint somit nicht möglich.

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3. Zielsetzung

Erstes Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, ein geeignetes Tiermodell zu entwickeln, mit dem unabhängig vom Narkotikum definierte EEG- kontrollierte Narkosestadien erreicht und gehalten werden können, um somit MAC-korrigierte Wirkkonzentrationen von Sevofluran und Halothan mit und ohne Lachgas vergleichen zu können. Da Halothan, wie in der Literatur beschrieben (13, 39), erheblich langsamer äquilibriert als Sevofluran, müssen diese unterschiedlichen Zeitpunkte gefunden und miteinander verglichen werden. Bei diesem Tiermodell muss sichergestellt sein, dass die EEG Effekte nicht aufgrund von Entgleisungen von Blut- gasen oder pH-Wert zustande kommen, sondern aufgrund der Narkotikagabe.

Das zweite Ziel ist zu untersuchen, ob nicht nur bei Sevofluran, sondern auch bei Halothan eine Burst Suppression Narkose über mindestens 15 Minuten gehalten werden kann.

Drittes Ziel der Arbeit ist es zu untersuchen, ob es im Stadium des Burst Supression EEG zu spontanen Krampfpotentialen bei dem einen oder anderen Narkotikum kommt - oder ob diese Krampfpotentiale experimentell mittels Medikamentenstimulation ausgelöst werden können.

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4. Material und Methoden 4.1 Tiere

Die Versuche waren durch die Bezirksregierung Hannover genehmigt (Aktenzeichen 04/833). Sie wurden durchgeführt an 10 weiblichen Ratten des Inzuchtstammes F344/NHsd der Firma Harlan Winkelmann, Borchen.

Die Tiere waren 80-100 Tagen alt. Die Tiere waren laut Gesundheits- zeugnis frei von allen in der Liste der Federation of European Laboratory Animal Science Associations (FELASA) spezifizierten Erregern (15). Die Haltung der Tiere während des Versuchs erfolgte in belüfteten Schränken, so genannten Scantainern®, der Fa. Scanbur, Køge Dänemark bei 22 ± 2 Grad Celsius und 60 ± 5 % Luftfeuchte, in jeweils Gruppen von 5 Tieren in Makrolon® Typ IV Käfigen auf Fasereinstreu der Fa. Altromin, Lage, welche wöchentlich gewechselt wurde. Als Futter stand eine Standarddiät der Fa. Altromin, Lage "Altromin 1324" ad libitum zur Verfügung mit 19%

Rohprotein, 4% Rohfett, 6% Rohfaser, 7% Rohasche, 0,9 % Calcium, 0,7

% Phosphor, 15.000 IE Vit A, 600 IA Vit D, 75 mg Vit E und 5 mg Kupfer.

Unbehandeltes Leitungswasser war über Trinkflaschen mit Nippeltränken stets verfügbar. Vor Versuchsbeginn wurden die Tiere zur besseren Adaptation an die Versuchsbedingungen über 14 Tage täglich gehändelt, d.h. die Tiere wurden entsprechend der Maßnahmen während des Versuchs angefasst und fixiert.

4.2 Versuchsdesign

Das Versuchsdesign war ein Cross Over Experiment, d.h. die 10 Tiere wurden mit Sevofluran anästhesiert; mit einwöchigem Abstand wurden 5 dieser 10 Tiere mit Sevofluran/Lachgas narkotisiert. Nach 3 Wochen wurde dieselben 10 Tiere mit Halothan narkotisiert. Fünf dieser Tiere wurden in

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wiederum einwöchigem Abstand mit Halothan/Lachas narkotisiert. Somit ergibt sich für die Versuchsgruppen Sevofluran und Halothan je n=10 bzw.

n=5 für die Gruppen mit Sevofluran/Lachgas bzw. Halothan/Lachgas.

4.3 EEG

Die Messung des Elektroenzephalogramms erfolgte mittels Einstichelektro- den mit Hilfe eines 2 Kanal Recorders Power Lab 2/25 ML 825 und einem differentialen Amplifier BioAmp ML 136 der Fa. AD-Instruments, Spechbach (Abbildung 1). In Analogie zu Yasuda et al. (2003) wurde die Massen- elektrode frontal zentral, die beiden Ableitelektroden jeweils temporal präaurikulär eingestochen und die Kabel mit Leukosilk® 2,5 cm Klebeband (BSN medical GmbH & CoKG, Hamburg) fixiert und von dort durch eine luftdichte Öffnung aus der Narkosebox geleitet und mit dem Recorder verbunden. Das so abgeleitete EEG wurde simultan über eine USB- Schnittstelle auf einem Rechner Mac Power Book G4 aufgezeichnet und später ausgewertet.

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Abbildung 1:

2 Kanal Recorder Power Lab 2/25 ML 825 und differentialer Amplifier Bio- Amp ML 136 der Fa. AD-Instruments, Spechbach

4.3.1 EEG Auswertung

Die einzelnen Zeitpunkte wurden anhand des EEG's festgelegt. T2 ist festgelegt als eine Veringerung der duchschnittlichen Amplitude (Peak-Peak Messung der Maxima) um ca 25%. T3 ist festgelegt um einen weitere Veringerung um ca 25%. T1 und T4 weisen identisch große Mittelwerte auf.

Verifiziert wurden die EEG-Stadien, wenn über mehrere Minuten ein konstantes EEG-Muster in einer hochaufgelösten Messspur über 10 Sekunden (10000 Messpunkte) zu sehen war. In den Beispielen 1-4 kann man die Ausschnitte von einer Sekunde aus den exemplarisch dargestell- ten Einzelauswertungen der EEG's sehen. Zur Bestimmung der Frequenz wurde der Peak-Peak-Wert von Maximum zu Maximum bestimmt (s.

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Beispiel 1), zur Bestimmung der Amplitude der Peak-to-Peak Wert von Maximum zu Minimum.

Beispiel 1 eines EEG-Musters über 1 sec

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4.4 Prämedikation

Die Tiere wurden nach Entnahme aus dem Käfig auf einer Waage Ohaus- Explorer, Giessen mit einer Genauigkeit von 0,1 g mit deren Tierwäge- programm gewogen. Die Prämedikation erfolgte mit 100 mg/kg Körperge- wicht (KGW) Ketaminhydrochlorid (Ketamin 10%, Essex Tierarzneimittel) und 1 mg/Tier Xylazinhydrochlorid (Rompun® 2% der Fa. Bayer, Lever- kusen). Beide Substanzen wurden als Mischung in eine 1 ml Spritze Omni- fix®-F der Fa. Braun, Melsungen aufgezogen und intramuskulär in die lange Sitzbeinmuskulatur injeziert. Das Injektionsvolumen betrug ca. 0,11 ml/100 g Körpergewicht. Die Injektion erfolgte mittels einer Injektionskanüle Sterian 27Gx1/2" (0,40x12 mm BL/LB) der Fa. Braun, Melsungen. Die Ratte wurde zu diesem Zweck kurz mit der Hand für die Durchführung der Injektion fixiert und bis zum Eintritt der Wirkung in einen einzelnen, mit Einstreu versehenen Käfig Makrolon® Typ III verbracht.

4.5 Narkose

Die Anästhesie der Tiere erfolgte in einer Narkosebox aus Plexiglas mit den Maßen L 25 x B 15 x H 10 cm, die mittels eines eingeschliffenen Deckels und einer Moosgummidichtung und einem speziellen Klemmverschluss luftdicht verschlossen werden konnte (Abbildung 2). In dieser Narkosebox lagen die Tiere unter Spontanatmung. Alternativ hätte man die Tiere über eine Tracheotomie oder oral intubieren können. Auf eine Tracheotomie und auch auf eine orale Intubation wurde jedoch verzichtet, da die Tiere sonst mit einer höheren Dosis hätten prämediziert werden müssen, was zu einer zusätzlichen Beeinflussung des EEG's geführt hätte. Auch stand kein Beatmungsgerät zur Verfüngung, was solche kleine Lungenvolumina (5ml - 10ml) hätte beatmen können. Weiterhin hätte die Gefahr bestanden, dass die zu untersuchenden Effekte von Sevofluran und Halothan durch die

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Prämedikation überdeckt worden wären. Darüber hinaus hätten die Tiere nach einer Tracheotomie getötet werden müssen, was die Anzahl der benötigten Versuchstiere um das Dreifache erhöht hätte.

Über einen Stutzen konnte die Narkosebox mit dem Narkosegerät verbunden werden. Durch eine luftdicht zu versiegelnde Öffnung wurden die EEG-Elektroden nach aussen geleitet. Die Narkose mittels Sevofluran (Sevorane®, Fa, Abbott GmbH & CoKG, Wiesbaden), bzw. Halothan (Fa.

Hoechst, Frankfurt) erfolgte über geeichte Verdampfer (Sevorane Vapor 19,3, Abbott GmbH & CoKG, Wiesbaden bzw. Halothan Vapor 19,3, Dräger Lübeck) in einem Narkosegerät Primus (Fa. Dräger, Lübeck) (Abbildung 3).

Abbildung 2:

Ratte mit EEG-Elektroden in luftdicht versiegelter Plexiglas-Box

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Abbildung 3:

Narkosegerät Primus (Fa. Dräger, Lübeck) mit Verdampfer (Sevorane Vapor 19,3 (Abbott GmbH&CoKG, Wiesbaden) und Halothan Vapor 19,3 (Dräger, Lübeck)

4.6 Narkoseregime

4.6.1 Sevofluran

Nach der Prämedikation und anschließend direktem Verbringen in die Narkosebox (Dauer ca. 5 Minuten) wurden die Tiere über weitere 5 Minuten mit reinem Sauerstoff beatmet. Darauf folgend wurde die Tiere mit ansteigenden Konzentrationen von Sevofluran in reinem Sauerstoff beatmet: 1. Minute 0,5 Volumen%, 2. Minute 1,0 Volumen%, 3. Minute 2,0 Volumen%, 8. Minute 3.0 Volumen%, 15. Minute 2,0 Volumen%, 16. Minute 1,0 Volumen%, ab der 25. Minute 0 Volumen%

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4.6.2 Halothan

Die Tiere wurden wie unter 4.3 beschrieben prämediziert und in die Narkose-Box gelegt, die dann luftdicht verschlossen wurde. Darauf folgend wurde die Tiere mit ansteigenden Konzentrationen von Halothan in reinem Sauerstoff beatmet: 1. Minute 0,3 Volumen%, 2. Minute 0,7 Volumen%, 3.

Minute 1,0 Volumen%, 11. Minute 1,5 Volumen%, ab der 61. Minute 0 Vo- lumen%.

4.6.3 Sevofluran + Lachgas

Die prämedizierten Tiere wurden in der verschlossenen Narkosebox über ca. 5 Minuten mit reinem Sauerstoff beatmet. Dann wurde die Tiere mit ansteigenden Konzentrationen von Sevofluran in 50% Lachgas und reinem Sauerstoff beatmet: 1. Minute 1,0 Volumen%, 3. Minute 3,0 Volumen%, ab der 10. Minute 0 Volumen% ohne Lachgas.

4.6.4 Halothan + Lachgas

Nachdem die mit Ketamin und Rompun prämedizierten Tiere in der Narkose-Box über ca. 5 Minuten mit reinem Sauerstoff beatmet wurden, folgten mit der Zeit ansteigende Konzentrationen von Sevofluran in 50%

Lachgas und reinem Sauerstoff: 1. Minute 0,7 Volumen%, 3. Minute 1,5 Volumen%, ab der 30. Minute 0 Volumen% ohne Lachgas.

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4.7 Blutgase, pH, Elektrolyte, Glukose, Lactat

Die Blutentnahme erfolgte unter Narkose mittels Hämatokritkapillaren 75 !l der Fa. Hirschmann Laborgeräte, Eberstadt aus dem retrobulbären Venen- plexus. Die Blutgase Sauerstoffpartialdruck (pO2), Kohlendioxidpartialdruck (pCO2), sowie der pH (pH-Wert) und die Konzentrationen von K (Kalium), Ca (Calcium), Na (Natrium) und Cl (Chlorid), Glukose (Glu) und Lactat (Lak) wurden in einem Rapidlab 860 der Fa. Bayer bestimmt und protokol- liert (Abbildung 4).

Die Blutentnahmen erfolgten jeweils:

- Für die reine Sauerstoffbeatmung

- nach den 5 Minuten reiner Sauerstoffbeatmung (T1) - Für Sevofluran

- nach 7 Minuten (T2) - nach 15 Minuten (T3) - nach 30 Minuten (T4) - Für Halothan

- nach 10 Minuten (T2) (langsamere Äquilibrierung) - nach 60 Minuten (T3)

- nach 75 Minuten (T4)

Für die Kombinationen erfolgten die Blutentnahmen:

- Für die reine Sauerstoffbeatmung - nach 5 Minuten (T1)

- Für Sevofluran/Lachgas - nach 5 Minuten (T2) - nach 16 Minuten (T3) - nach 25 Minuten (T4).

- Für Halothan/Lachgas - nach 5 Minuten (T2)

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- nach 35 Minuten (T3) - nach 45 Minuten (T4).

Diese Zeitpunkte wurden deshalb so gewählt, weil sich in einem Vor- versuch ergeben hatte, dass die Tiere nach ihrem EEG zu den gewählten Zeitpunkten (T1-T4) sich jeweils in ähnlichen Narkosestadien befanden und somit die ermittelten Parameter vergleichbar sein sollten.

Abbildung 4:

Blutgasanalysegerät Rapidlab 860 der Fa. Bayer

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4.8 Auslösen von Krampfpotentzialen

Um zu untersuchen, ob epilepsietypische EEG Aktivitäten in tiefer Halothan- und/oder Sevofluran-Narkose auslösbar sind, wurden experimentell bei zwei Tieren klinische Krämpfe induziert. Zum Auslösen von Krampfpotentialen wurden zwei Tieren einmalig unter Sevofluran- und einmal unter Halothan-Narkose Pentylentitrazol (PTZ) in einer Dosierung von 9 g/kg KGW intraperitoneal verabreicht. Die Injektion erfolgte nach Eintritt der Burst Supression-Phase zwischen den Zeitpunkten T2 und T3.

Pentylentitrazol ist eine Substanz, die in der experimentellen Epilepsie- forschung zum Auslösen von epileptiformen Anfällen eingesetzt wird (31).

4.9 Versuchsablauf

Nach Anlieferung der Tiere wurden die 10 Ratten in 2 Gruppen à 5 Tiere auf zwei Makrolon®-Käfige Typ IV erteilt und ab dem nächsten Tag für 2 Wochen täglich gehändelt, d.h. aus dem Käfig genommen, auf den Arm gesetzt und fixiert, um sie an den späteren Versuchsablauf zu gewöhnen und den damit verbundenen Stress zu reduzieren. Am Versuchstag wurden die Tiere dem Käfig entnommen, gewogen, fixiert und wie unter 4.4 beschrieben prämediziert. Nach Eintritt der Wirkung der Prämedikation wurden die Tiere durch Ohrlochung markiert und die erste Blutprobe (T1) zur Blutgasanalyse entnommen. Die EEG-Elektroden wurden wie unter 4.3 beschrieben gesetzt und das Tier in die Narkosebox gelegt und diese luftdicht (siehe 4.5) verschlossen. Das entsprechende unter 4.6 beschriebene Narkoseregime wurde gefahren und zu den angegebenen Zeit- punkten (siehe 4.6) wurden Blutproben zur Blutgasanalyse entnommen.

Am Ende der Versuchs wurden die EEG-Elektroden entfernt, beide Augen wurden zur Verhinderung der Austrocknung der Augen mit Bepanthen®- Augensalbe der Fa. Roche, Mannheim versorgt und die Tiere einzeln zum

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Aufwachen in einen mit Einstreu versehenen Käfig Makrolon® Typ III verbracht, welcher zusätzlich Futter und Wasser enthielt. Nach völliger Erholung von der Narkose wurden die Ratten wieder in den Gemein- schaftskäfig zurück gesetzt. Jedes Tier wurde jedem Narkoseregime ein Mal unterworfen (Cross Over Design), aus technischen Gründen wurde erst die Sevofluran-Narkose an allen Tieren durchgeführt und dann im Abstand von 3 Wochen die Halothan-Narkose.

4.10 Statistische Auswertung

Die EEG Narkosestadien wurden mittels Amplituden und Frequenz- bestimmung analysiert.

Sämtliche gemessenen Blutgaswerte wurde mit dem Programm Staview 5.0 (SAS Institute Inc., Cary North Carolina, USA) ausgewertet. Die Normalverteilung der Daten wurde mittels Histogramm sichergestellt.

Deskriptiv wurde der arithmetische Mittelwert (MW) sowie die Standard- abweichung (SD) berechnet. Signifikante Mittelwertsunterschiede wurde mit dem paired t-Test bzw. nach einfaktorieller Varianzanalyse mit dem Scheffe-Test berechnet und in grafischer und Tabellenform dargestellt.

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5. Ergebnisse

Der Glukose-Wert liegt bei allen im Rahmen dieser Dissertation gemessenen Werte oberhalb des Normbereichs von 2,8-8,9 mmol/l, was entweder messmethodisch bedingt sein kann, oder aber der von Festing (1979) ermittelte Normbereich wurde an einem anderen Rattenstamm unter anderen Haltungsbedingungen erstellt, der für die in dieser Studie gewählten F344-Ratten nicht zutrifft.

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5.1 Narkose mit Sevofluran

5.1.1 pH-Wert im Verlauf der Narkose

Unter Sevofluran-Anästhesie sinkt der pH-Wert des Blutes von 7,35 (Normalwert 7,26-7,44) auf 7,3 zum Zeitpunkt T2 und 7,2 zum Zeitpunkt T3 ab, zum Zeitpunkt T4 steigt er wieder auf 7,27 an.

Abbildung 5: zeitlicher Verlauf des pH-Wertes während der Sevofluran Narkose (MW ± SD), n = 10

T1: 100% Sauerstoffäquilibrierung, Zeitpunkt 0 T2: 7 Minuten nach Narkoseeinleitung

T3: 15 Minuten nach Narkoseeinleitung T4: 30 Minuten nach Narkoseeinleitung

Der Änderungen des pH-Wertes während der Narkose sind zu allen Zeit- punkten hoch signifikant. Nur die die Zeitpunkte T2 und T4 unterscheiden sich nicht.

pH-Wert

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Tabelle 2: Signifikante Unterschiede (paired t-Test) der einzelnen Zeitpunkte

5.1.2 pO2 / pCO2 (mmHg)

Die Partialdrücke von O2 und CO2 steigen mit Vertiefung der Narkose von T1 zu T3 an und fallen mit Ausschleichen und Ausleitung der Narkose zum Zeitpunkt T4 wieder ab. Der relativ niedrige pO2 zum Zeitpunkt T1, also direkt nach der Prämedikation ist vermutlich durch die Spontanatmung der Tiere verursacht, da bewusst auf eine Intubation bzw. Tracheotomie aus den in 4.5 beschriebenen Gründen verzichtet wurde. Direkt nach Narkose und im weiteren Verlauf der Narkose steigt der Sauerstoffpartialdruck auf Normwerte zwischen 60 und 100 mmHg an. Der Partialdruck des CO2 liegt zum Zeitpunkt T1 mit knapp über 50 mmHg bereits ausserhalb des Norm- bereichs (28-42 mmHg), er steigt im weiteren Verlauf der Narkose bis zum Zeitpunkt T3 auf ca. 80 mmHg an, was ebenfalls durch die oben beschriebene Atemdepression bereits während der Prämedikation und auch im weiteren Verlauf der Narkose seine Ursache hat, da die Tiere nicht intubiert bzw. tracheotomiert wurden und spontan atmeten.

Paired t-Test pH-Wert

T1 gegen T2 p = 0,0031 T1 gegen T3

T1 gegen T4 T2 gegen T3 T2 gegen T4

p < 0,0001 p = 0,0005 p < 0,0001 p = 0,1456 T3 gegen T4 p = 0,0002

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Abbildung 6: zeitlicher Verlauf der pO2/pCO2-Werte während der Sevofluran-Narkose (MW ± SD), n = 10

Die Unterschiede des pCO2 und des pO2 sind zu fast allen Zeitpunkten signifikant mit der Ausnahme des pO2 vom Zeitpunkt T2 zum Zeitpunkt T4.

Druck in mmHg

Paired t-Test pO2-Wert

T1 gegen T2 p < 0,0001 T1 gegen T3

p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0034 p = 0,4589 T3 gegen T4 p = 0,0517

Paired t-Test pCO2-Wert

p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0002 p = 0,0080 T3 gegen T4 p = 0,0006

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5.1.3 EEG-Beispiele im Verlauf der Sevofluran-Narkose

Die folgenden beispielhaften EEG-Abbildungen zeigen zum Zeitpunkt T3 deutliche "Burst Suppression"-Phasen (Abbildung 7c), die jedoch reversibel sind (Abbildung 7d). Krampfpotentiale wurden zu keinem Zeitpunkt bei keinem der untersuchten Tiere beobachtet.

Abbildung 7a: Ausschnitt von 8 sek aus dem EEG zum Zeitpunkt T1

Abbildung 7b: Ausschnitt von 8 sek aus dem EEG zum Zeitpunkt T2

Abbildung 7c: Ausschnitt von 8 sek aus dem EEG zum Zeitpunkt T3

Zoom of "rs4"

15 14

13 12

11 10

9 8

-120 -80 -40 0 40 80 120

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8:53 8:52

8:51 8:50

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(29)

Die Konzentrationen von Lactat, Glukose, Kalium, Calcium, Natrium und Chlorid konnten wie bereits erwähnt (siehe Material und Methoden 4.7) bei der Sevofluranversuchsreihe aufgrund eines technischen Ausfalls der entsprechenden Sensoren des Analysegerätes nicht bestimmt werden.

(30)

5.2 Narkose mit Halothan

5.2.1 pH-Wert

Während der Halothan-Narkose fällt der pH-Wert von 7,35 auf 7,0 ab, während der Ausleitung steigt er wieder auf 7,15 an. Er fällt somit in der Narkosephase von T2 zu T3 unterhalb des Normbereiches (pH 7,26-7,44).

Dieser Abfall ist ausgeprägter als unter Sevofluran und kann zwei Ursachen haben: 1 die längere zeitliche Dauer der Halothan-Narkose im Vergleich zur Sevofluran-Narkose, 2. hat jedes volatile Anästhetikum ein ganz unterschiedliche Auswirkung auf die Atemdepression. Auch die Erholung zu T4 liegt immer noch unterhalb des Normbereichs, was auf eine längere Nachwirkung der Atemdepression in der Halothan-Narkose oder auch ein langsameres Abfluten von Halothan hinweist.

Abbildung 8: zeitlicher Verlauf des pH-Wertes während der Halothan Narkose (MW ± SD), n = 10

pH-Wert

(31)

Unter Halothan-Narkose unterscheidet sich der pH-Wert zu allen Zeitpunk- ten.

5.2.2 pO2 / pCO2 (mmHg)

Die Partialdrücke von O2 und CO2 steigen im Verlauf der Halothan-Narkose an. Der niedrige pO2-Wert zum Zeitpunkt T1 ist wahrscheinlich durch die Prämedikation bedingt, während derer die Tiere nur Raumluft einatmen konnten. Im Verlauf der weiteren Narkose steigt der pO2 auf Normalwerte und leicht darüber an. Der Partialdruck des CO2 liegt zum Zeitpunkt T1 bei ca. 50 mmHg und damit bereits ausserhalb der Norm; im weiteren Verlauf steigt er wieder auf ca. 145 mmHg an. Ursächlich verantwortlich hierfür ist eine ausgeprägte Atemdepression der spontan atmenden Tiere der wegen der im Vergleich zum Sevofluran längeren Anflutungszeit über die 60 Minuten andauernden Narkose.

p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0001 T3 gegen T4 p = 0,0018

(32)

Abbildung 9: zeitlicher Verlauf der pO2/pCO2-Werte während der Halothan-Narkose (MW ± SD), n = 10

Alle Messwerte des pO2 unterscheiden sich signifikant mit der Ausnahme T2 zu T4. Alle Messwerte des pCO2 sind signifikant zu allen Zeitpunkten von einander unterschieden.

Druck in mmHg

p = 0,0003 p = 0,0007 p = 0,0088 p = 0,4127 T3 gegen T4 p = 0,0245

T1 gegen T2 p < 0,0001 T1 gegen T3

p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 T3 gegen T4 p = 0,0070

(33)

5.2.3 Lactat, Glukose, Kalium, Calcium (mmol/l)

Der Lactat-Wert fällt bei der Einleitung der Narkose von ca. 2,0 auf 0,5 mmol/l ab und befindet sich somit im Verlauf der gesamten Narkose im Normbereich (Lactat 0,55 - 2,2 mmol/l). Die Glukosekonzentration steigt während der Einleitung der Halothan-Narkose von 9,5 auf ca. 12 mmol/l an.

Die Kaliumkonzentration zeigt im gesamten Verlauf der Halothan-Narkose nahezu keine Veränderung und befindet sich im Normbereich von 4,3 - 5,6 mmol/l. Die Calciumkonzentration zeigt ebenfalls keinerlei Veränderungen während der gesamten Halothan-Narkose und liegt bei ca. 1,0 mmol/l und somit unterhalb des in der Literatur angegebenen Normbereiches von 2,3 - 2,7 mmol/l.

Abbildung 10: zeitlicher Verlauf der Lactat-, Glukose-, Kalium- und Calcium-Werte während der Halothan Narkose (MW ± SD), n = 10

T3: 60 Minuten nach Narkoseeinleitung

Konzentraion in mmol/l

(34)

Ausser den Glukosekonzentrationen zum Zeitpunkt T1 zu T2 unterscheiden sich alle gemessenen Werte nicht signifikant. Auftretende Signifikanzen beim Lactat, Kalium und Calcium sind physiologisch ohne Bedeutung und wahrscheinlich ausschließlich durch die äußerst geringen Standardabweichungen zu erklären.

Tabelle 6: Testung des Werte-Unterschieds zu zwei Zeitpunkten (paired t-Test)

5.2.4 Natrium und Chlorid (mmol/l)

Die Chloridionenkonzentration wie auch die Natriumionenkonzentration verändern sich im Verlauf der Halothan-Narkose nicht. Sie liegen während des gesamten Narkoseverlaufs im Normbereich von 99 - 112 mmol/l für Chlorid und 135 - 155 mmol/l für Natrium.

Paired t-Test Lactat-Wert

p = 0,1222 p = 0,1502 p = 0,3847 p = 0,2999 T3 gegen T4 p = 0,0193

Paired t-Test Glukose-Wert

p = 0,0951 p = 0,2358 p = 0,6638 p = 0,5908 T3 gegen T4 p = 0,1404 Paired t-Test

Kalium-Wert

p < 0,0001 p = 0,0018 p = 0,0043 p = 0,0193 T3 gegen T4 p = 0,3189

Paired t-Test Calcium-Wert

p = 0,0418 p = 0,0767 p = 0,0032 p = 0,0262 T3 gegen T4 p = 0,9593

(35)

Abbildung 11: zeitlicher Verlauf der Natrium- und Chlorid-Werte während der Halothan-Narkose

(MW ± SD), n = 10

Die Werte sind sämtlich im Normbereich und Unterschiede sind klinisch irrelevant.

Konzentraion in mmol/l

Paired t-Test Natrium-Wert

p = 0,7400 p = 0,0432 p = 0,7408 p = 0,0398 T3 gegen T4 p = 0,4104

Paired t-Test Chlorid-Wert

p = 0,4433 p = 0,4205 p = 0,5911 p = 0,2275 T3 gegen T4 p = 0,8055

(36)

5.2.5 EEG-Beispiele im Verlauf der Halothan-Narkose

Das EEG unter Halothan-Narkose zeigt zu den unterschiedlichen Zeit- punkten vergleichbare Muster mit denen der Sevofluran-Narkose, so dass davon auszugehen ist, dass die empirisch gewählten Zeitpunkte vergleichbare Narkosestadien repräsentieren. Auch unter Halothan zeigen sich somit zum Zeitpunkt T3 eine ausgeprägte Burst Suppression mit Frequenzausbruch-Nulllinien von ca. 2-3 Sekunden Länge wie unter Sevofluran zum Zeitpunkt T3. Auch hier sind die Nulllinien reversibel und verschwinden zum Zeitpunkt T4. Die Erholung zum Zeitpunkt T4 ist jedoch nicht so ausgeprägt wie unter Sevofluran, da das Halothan nicht nur langsamer an-, sondern auch langsamer abflutet. Epilepsietypische Potentiale wurden auch hier zu keinem Zeitpunkt bei keinem der untersuchten Tiere beobachtet.

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-0,12 -0,08 -0,04 0 0,04 0,08 0,12

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(37)

Abbildung 12d: Ausschnitt von 8 sek aus dem EEG zum Zeitpunkt T4

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-0,12 -0,08 -0,04 0 0,04 0,08 0,12

(38)

5.3 Narkose mit Sevofluran und Lachgas

5.3.1 pH-Wert

Der pH-Wert fällt unter Sevofluran/Lachgas-Narkose von 7,38 zum Zeit- punkt T1 auf 7,18 zum Zeitpunkt T3 ab, in der Ausleitung der Narkose steigt der pH-Wert wieder auf Normwerte an. Die pH-Werte liegen somit im physiologischen Bereich, nur zum Zeitpunkt T3 fällt er unterhalb des Norm- bereiches. Der Verlauf gleicht dem der reinen Sevofluran-Narkose.

Abbildung 13: zeitlicher Verlauf des pH-Wertes während der Sevofluran/

Lachgas Narkose (MW ± SD), n = 5

Der Abfall, aber auch die Erholung des pH-Wertes zu allen Zeitpunkten unterscheidet sich signifikant.

pH- W er t

(39)

5.3.2 pO2 / pCO2 (mmHg)

Der Sauerstoff-Partialdruck liegt bei der der Einleitung der Sevofluran/

Lachgas-Narkose mit ca. 40 mmHg unterhalb des Normbereichs (60-100 mmHg), kehrt aber im Verlauf der Narkose auf Normwerte von über 60 mmHg zurück, bei der Ausleitung der Narkose nach Beatmung mit reinem Sauerstoff steigt er auf ca. 85 mmHg an. Der pCO2 ist mit 50 mmHg bereits bei der Einleitung der Narkose ausserhalb des Normbereichs (28- 42 mmHg), was sich im Verlauf der Narkose durch die anästhesiebedingte Atemdepression weiter verstärkt. Zum Zeitpunkt T3 wird ein pCO2-Wert von ca. 85 mmHg erreicht, der sich erst bei der Ausleitung der Narkose und unter Beatmung mit reinem Sauerstoff leicht erholt.

p < 0,0001 p = 0,0061 p = 0,0004 p = 0,0063 T3 gegen T4 p = 0,0086

(40)

Abbildung 14: zeitlicher Verlauf der pO2/pCO2-Werte während der Sevofluran/Lachgas-Narkose (MW ± SD), n = 5 T1: 100% Sauerstoffäquilibrierung, Zeitpunkt 0 T2: 5 Minuten nach Narkoseeinleitung

Auf Grund der großen Varianz der pO2 -Werte zu den Zeitpunkten T3 und T4 unterscheidet sich nur der Zeitpunkt T1 von allen anderen Werten, trotzdem ist der Anstieg im Narkoseverlauf deutlich. Die Streuung der pCO2-Werte ist erheblich geringer und somit ergeben sich fast zu allen Zeitpunkten Unterschiede.

Druck in mmHg

(41)

p = 0,1212 p = 0,0257 p = 0,8809 p = 0,1645 T3 gegen T4 p = 0,2471

p = 0,0010 p = 0,0006 p = 0,0023 p = 0,0016 T3 gegen T4 p = 0,0678

(42)

5.3.3 Lactat, Glukose, Kalium, Calcium (mmol/l)

Die Veränderungen von Lactat, Kalium, Calcium sind während der Narkose nur geringfügig. Nur die Glukose-Konzentration nimmt im Verlauf der Sevofluran/Lachgas-Narkose signifikant von 9 auf 12 mmol/l zu. Der Glukose-Wert liegt wie bei allen Messungen konstant oberhalb des Normbereichs von 2,8-8,9 mmol/l.

Abbildung 15: zeitlicher Verlauf der Lactat-, Glukose-, Kalium- und Calcium-Werte während der Sevofluran/Lachgas Narkose (MW ± SD), n = 5

Lactat, Kalium und Calcium sind während des gesamten Narkoseverlaufs konstant im physiologischen Normbereich.

Konzentration in mmol/l

(43)

p = 0,0548 p = 0,1067 p = 0,1234 p = 0,0209 T3 gegen T4 p = 0,0305

Kalium-Wert

p = 0,6241 p = 0,9208 p = 0,9725 p = 0,7301 T3 gegen T4 p = 0,3349

p = 0,0481 p = 0,4950 p = 0,7007 p = 0,1710 T3 gegen T4 p = 0,0141

(44)

5.3.4 Natrium und Chlorid (mmol/l)

Die Natriumionen-Konzentration, als auch die Chloridionen-Konzentration zeigen keinerlei Veränderungen im Verlauf der Narkose und liegen mit Werten um 142 mmol/l für das Natrium und 104 mmol/l für die Chloridionen im physiologischen Bereich (135-155 mmol/l Na, bzw. 99-112 mmol/l Cl).

Abbildung 16: zeitlicher Verlauf der Natrium- und Chlorid-Werte während der Sevofluran/Lachgas-Narkose

(MW ± SD), n = 5

Unterschiede ergeben sich somit zu keinem der gemessenen Zeitpunkte trotz der sehr geringen Streuung der Messwerte.

Konzentration in mmol/l

(45)

5.3.5 EEG-Beispiele unter Sevofluran/Lachgas-Narkose

Das EEG zeigt eine zu allen Zeitpunkten mit allen anderen durchgeführten Narkosen vergleichbares Frequenz- und Amplituden-Muster. Zum Zeitpunkt T3 stellt sich auch hier eine deutliche Burst Suppression-Phase mit eine Phasenlänge von gut 4 Sekunden ein, die aber, wie aus Abbildung 17d ersichtlich, reversibel ist.

Abbildung 17a: Ausschnitt von 8 sek aus dem EEG zum Zeitpunkt T1 Paired t-Test

Natrium-Wert

p = 0,5007 p = 0,0902 p = 0,4727 p = 0,7074 T3 gegen T4 p = 0,6695

p = 0,6213 p = 0,4950 p = 0,9234 p = 0,6376 T3 gegen T4 p = 0,9572

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-0,12 -0,08 -0,04 0 0,04 0,08 0,12

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5:47 5:46

5:45 5:44

5:43 5:42

5:41 5:40

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(46)

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16:04 16:03

16:02 16:01

16:00 15:59

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23:47 23:46

23:45 23:44

23:43 23:42

23:41 23:40

-0,12 -0,08 -0,04 0 0,04 0,08 0,12

(47)

5.4 Narkose mit Halothan und Lachgas

5.4.1 pH-Wert

Der pH-Wert fällt im Verlauf der Halothan/Lachgas-Narkose wie auch unter Halothan allein von 7,4 auf 7,1 ab und liegt damit zum Zeitpunkt T3 ausserhalb des Normbereichs von 7,26-7,44. Bei der Ausleitung der Narkose steigt er wieder auf 7,2 an und liegt damit noch immer knapp unter dem Normbereich. Die pH-Werte liegen somit zum Zeitpunkt T1 und T2 im physiologischen Bereich, nur zum Zeitpunkt T3 fällt er stärker ab, was sicher wieder auf die Atemdepression durch die Anästhesie zurückzuführen ist. Dass auch die Erholung zum Zeitpunkt T4 immer noch unter der Norm liegt, deutet deutlich auf eine längere Nachwirkung und das langsamere Abfluten der Halothan-Narkose hin.

Abbildung 18: zeitlicher Verlauf des pH-Wertes während der Halothan/

Lachgas Narkose (MW ± SD), n = 5

pH-Wert

(48)

Der deutlich Abfall des pH-Wertes vom Zeitpunkt T1 bis zum Zeitpunkt T3 und die Erholung zum Zeitpunkt T4 zusammen mit einer äußerst geringen Varianz ergeben deutliche Unterschiede des pH-Wertes zu allen Zeit- punkten.

5.4.2 pO2 / pCO2 (mmHg)

Nach der Prämedikation liegt der pO2-Wert mit 45 mmHg unterhalb des Normbereichs von 60-100 mmHg, nimmt aber im Verlauf der Narkose kontinuierlich zu und erreicht nach Ausleitung der Narkose unter reiner Sauerstoffbeatmung einen Wert von 100 mmHg. Der pCO2-Wert mit 48 mmHg liegt bereits nach der Prämedikation oberhalb des Normbereichs (28-42 mmHg) und steigt bis zum Zeitpunkt T3 stetig an bis zu einem Wert von ca. 105 mmHg, um unter reiner Sauerstoffbeatmung leicht zurück- zugehen. Dies ist ein Anzeichen einer deutlichen Hyperkapnie bedingt durch die Depression der Spontanatmung und deren Beeinflussung durch Prämedikation und Narkose.

p < 0,0001 p = 0,0002 p < 0,0001 p < 0,0001 T3 gegen T4 p < 0,0001

(49)

Abbildung 19: zeitlicher Verlauf der pO2/pCO2-Werte während der Halothan/Lachgas Narkose (MW ± SD), n = 5

Die Streuung der pO2-Werte ist unter der Halothan/Lachgas-Narkose relativ groß, so dass sich Unterschiede nur im Vergleich zum Zeitpunkt T 1 ergeben. Trotzdem ist und bleibt der Anstieg bis zum Ende der Narkose deutlich. Für die pCO2-Werte sind alle Zeitpunkte von einander unterschiedlich.

Druck in mmHg

(50)

5.4.3 Lactat, Glukose, Kalium, Calcium

Außer einem signifikanten Anstieg der Glukosekonzentration zu Beginn der Halothan/Lachgas-Narkose bis zum Zeitpunkt T3 verändern sich die Kon- zentrationen von Lactat, Kalium, Calcium nicht und liegen stets innerhalb ihrer Normbereiche. Der Glukose-Wert liegt konstant über dem Normbe- reich, was wie bereits erwähnt entweder an einem Messmethodenfehler liegen kann oder aber auch daran, dass der Normbereich an einem anderen als dem hier verwendeten Rattenstamm erstellt wurde.

p = 0,0011 p = 0,0041 p = 0,1224 p = 0,1844 T3 gegen T4 p = 0,4464

p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0002 T3 gegen T4 p = 0,0004

(51)

Abbildung 20: zeitlicher Verlauf der Lactat-, Glukose-, Kalium- und Calcium-Werte während der Halothan/ Lachgas Narkose (MW ± SD), n = 5

Signifikante, aber nicht relevante Unterschiede ergeben sich auch hier für alle gemessenen Parameter. Nur der Anstieg der Glukosekonzentration vom Zeitpunkt T1 zum Zeitpunkt T2 ist auch nachvollziehbar statistisch signifikant.

Konzentration in mmol/l

(52)

5.4.4 Natrium und Chlorid

Die Natriumionen- und Chloridionen-Konzentrationen verändern sich nicht im Verlauf der Halothan/Lachgas-Narkose und liegen konstant im physiologischen Bereich. Ein Abhängigkeit zum Narkoseverlauf ist nicht zu erkennen.

p = 0,0475 p = 0,0309 p = 0,7687 p = 0,2282 T3 gegen T4 p = 0,0007

Kalium-Wert

p = 0,0361 p = 0,0408 p = 0,0190 p = 0,1364 T3 gegen T4 p = 0,5507

p = 0,1056 p = 0,2234 p = 0;7192 p = 0,5850 T3 gegen T4 p = 0,6350

(53)

Abbildung 21: zeitlicher Verlauf der Natrium- und Chlorid-Werte

während der Halothan/Lachgas Narkose (MW ± SD), n = 5 T1: 100% Sauerstoffäquilibrierung, Zeitpunkt 0

T2: 5 Minuten nach Narkoseeinleitung T3: 35 Minuten nach Narkoseeinleitung T4: 45 Minuten nach Narkoseeinleitung

Die wenigen sich ergebenden Unterschiede sind eher durch die äußerst geringe Varianz zu erklären, sie haben wie erwähnt keinerlei physio- logische, noch funktionelle Bedeutung.

Konzentration in mmol/l

Paired t-Test Natrium-Wert

p = 0,3041 p = 0,0005 p = 0,1248 p = 0,0636 T3 gegen T4 p = 0,0374

p = 0,5870 p = 0,4676 p = 0,1778 p = 0,3046 T3 gegen T4 p = 0,0341

(54)

5.4.5 EEG-Beispiele im Verlauf der Verlauf der Halothan/Lachgas Narkose

Auch unter der Halothan/Lachgas-Narkose treten zum Zeitpunkt T3 Burst- Suppression-Phasen auf. Sie sind aber bei weitem nicht so deutlich aus- geprägt und liegen bei einer Suppressions-Länge (Nulllinie) von etwa 1 Sekunde. In der Ausleitungsphase verschwinden sie zuverlässig und vollständig

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(55)

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(56)

5.5 Vergleich der verschiedenen Narkosen

Im Folgenden werden die Ergebnisse zwischen den unterschiedlichen Narkoseregimen verglichen. Dabei werden folgende Abkürzungen für die unterschiedlichen Narkoseregime benutzt:

RS - Sevofluran-Narkose RH - Halothan-Narkose

RSL - Sevofluran/Lachgas-Narkose RHL - Halothan/Lachgas-Narkose 5.5.1 pH-Wert

Der pH-Wert fällt im Verlauf aller Narkosen bis zum Zeitpunkt T3 ab. Zu diesem Zeitpunkt unterscheiden sich die pH-Werte unter Sevofluran- Narkose RS und RSL, sowie signifikant von denen unter Halothan RH und RHL.

Während unter Sevofluran der pH-Wert nur kurzfristig (T3) und geringfügig (pH 7,2 bzw. 7,18) unterhalb des Normbereichs von von 7,26-7,44 fällt, ist der pH-Wert unter Halothan-Narkose mit 7,0 deutlich unterhalb der Norm, ein Effekt, der durch Lachgas zwar verringert (pH 7,1), aber nicht aufgehoben wird. Auch die Erholung unter Halothan ist langsamer als unter Sevofluran, wobei die Zugabe von Lachgas nahezu keinen Unterschied macht. Dies spricht deutlich auch für eine langsamere Abflutung von Halothan im Vergleich zum Sevofluran. Sevofluran hat somit eine geringere Auswirkung auf den Verlauf der Wasserstoffionen-Konzentration als Halothan (8).

(57)

Abbildung 23: zeitlicher Verlauf des pH-Wertes während der verschiedenen Narkosen (MW ± SD), für rs und rh n = 10; für rsl und rhl n = 5

Dieser Unterschied zum Zeitpunkt T3 zwischen Sevofluran und Halothan ob mit oder ohne Lachgas ist deutlich, ebenso wie die verzögerte Erholung des pH-Wertes zum Zeitpunkt T4.

Tabelle 16: Signifikante Unterschiede der einzelnen Methoden zu vergleichbaren Zeitpunkten

pH-Wert

Scheffe-Test pH-Wert rs gegen rh

T1

p = 0,9553 rs gegen rhl

rs gegen rsl rh gegen rhl rh gegen rsl

p = 0,0906 p = 0,3287 p = 0,2033 p = 0,5678 rhl gegen rsl p = 0,9261

T2

p = 0,0287 p = 0,0028 p = 0,1187 p = 0,0232 rhl gegen rsl p = 0,9184 Scheffe-Test

pH-Wert rs gegen rh

T3

p < 0,0001 rs gegen rhl

T4

p < 0,0001 rs gegen rhl

(58)

5.5.2 pO2-Wert

Der Partialdruck von pO2 nimmt bei allen Narkosen zu. Ausser zum Zeit- punkt der Einleitung der Narkose (T1) also direkt nach der Prämedikation, wo sich alle Tiere geringfügig unterhalb der Norm (60-100 mmHg) befinden, bewegen sich alle pO2-Werte innerhalb des physiologischen Bereichs.

Abbildung 24: zeitlicher Verlauf des pO2-Wertes während der verschiedenen Narkosen (MW ± SD), für rs und rh n = 10; für rsl und rhl n = 5

Unterschiede zwischen den unterschiedlichen Narkoseverfahren sind statistisch nicht zu sichern.

Druck in mmHg

(59)

5.5.3 pCO2-Wert

Alle Tiere in allen Narkoseregimen befanden sich im Zustand der Hyper- kapnie und ihr pCO2-Wert außerhalb des Normbereiches von 28-42 mmHg. Der Partialdruck von pCO2 nimmt nach der Prämedikation von ca.

50 mmHg zumeist nicht signifikant im Verlauf der Narkose zu. Zum Zeit- punkt T3 unterscheidet sich jedoch der pCO2-Wert unter Halothan-Narkose (140 mmHg) hoch signifikant von dem unter Sevofluran-Narkose (85 mmHg). Dieser Unterschied ist geringer unter der Halothan/Lachgas- Narkose (105 mmHg). Die Zugabe von Lachgas zum Sevofluran jedoch zeigt keinerlei Effekt auf den pCO2 -Wert (85 mmHg). Dies lässt auf eine verstärkt atemdepressive Wirkung des Halothan gegenüber der des Sevofluran schliessen, wenn vergleichbare Narkosestadien miteinander verglichen werden.

Scheffe-Test pO2-Wert rs gegen rh

T1

T2

pO2-Wert rs gegen rh

T3

T4

p = 0,7300 p > 0,9999 p = 0,9998 p = 0,7524 rhl gegen rsl p = 0,8367

(60)

Abbildung 25: zeitlicher Verlauf des pCO2-Wertes während der verschiedenen Narkosen (MW ± SD), für rs und rh n = 10; für rsl und rhl n = 5

Zum Zeitpunkt T3 bestehen hoch signifikante Unterschiede zwischen dem pCO2-Wert unter Sevofluran RS und RSL und Halothan RH und RHL. Aber auch die verringerte Atemdepression durch die Zugabe von Lachgas zum Halothan in Vergleich zum Halothan allein ist noch signifikant.

Druck in mmHg

Scheffe-Test pCO2-Wert rs gegen rh

T1

T2

pCO2-Wert rs gegen rh

T3

p = 0,5122 p > 0,9999 p = 0,0462 p = 0,0014 rhl gegen rsl p = 0,6262

T4

(61)

5.5.4 Lactat-Wert

Der Lactat Wert fällt während der Narkoseeinleitung von T1 auf T2 ab und bleibt danach nahezu konstant. Unterschiede zwischen den verschiedenen Narkosen bestehen nicht. Der Abfall zu Beginn der Narkosen ist dadurch zu erklären, das die Tiere vorher in Bewegung waren und nun der Körper in Ruhe das Lactat abbauen kann. Alle Wert liegen im Normbereich (0,55-2,2 mmol/l).

Abbildung 26: zeitlicher Verlauf des Lactat-Wertes während der verschiedenen Narkosen (MW ± SD), für rs und rh n = 10; für rsl und rhl n = 5

Signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen Narkoseverfahren ergeben sich zu keinem Zeitpunkt.

Konzentration in mmol/l

(62)

5.5.5 Glukose-Wert

Die Glukose-Konzentration steigt im Verlauf der Narkoseeinleitung (von T1 zu T2) an und bleibt dann nahezu konstant, ausser unter reiner Halothan- Narkose, wo die Glukose-Konzentration bis zu T3 weiter ansteigt und dann konstant bleibt. Die insgesamt erhöhten Glukose-Konzentrationen können wie bereits unter 5. erwähnt durch die Messmethodik oder aber auch durch Stammesunterschiede bedingt sein. Die Werte für die reine Sevofluran-Narkose fehlen wegen eines technischen Ausfalls des Mess- gerätes (siehe 4.7).

Scheffe-Test Lactat-Wert rh gegen rhl

T1

p = 0,8896 rh gegen rsl

rhl gegen rsl

p = 0,9499 p = 0,9865

T2

rhl gegen rsl

p = 0,9531 p = 0,8174 Scheffe-Test

Lactat-Wert rh gegen rhl

T3

rhl gegen rsl

p = 0,9941 p = 0,0900

T4

rhl gegen rsl

p = 0,0455 p = 0,0424

(63)

Abbildung 27: zeitlicher Verlauf des Glukose-Wertes während der verschiedenen Narkosen(MW ± SD), für rs

und rh n = 10; für rsl und rhl n = 5

Signifikante Unterschiede ergeben sich zu keinem Zeitpunkt zwischen den unterschiedlichen Narkoseverfahren, auch wenn der Anstieg der Glukose- konzentration unter Halothan allein ausgeprägter und anhaltender erscheint, so ist dieser Unterschied wahrscheinlich auf Grund der Zunahme der Varianz statistisch nicht zu sichern.

Scheffe-Test Glukose-Wert rh gegen rhl

T1

rhl gegen rsl

p = 0,8531 p = 0,8207

T2

rhl gegen rsl

p = 0,4819 p = 0,3979 Scheffe-Test

Glukose-Wert rh gegen rhl

T3

rhl gegen rsl

p = 0,9785 p = 0,1450

T4

rhl gegen rsl

p = 0,9357 p = 0,4182

(64)

5.5.6 Kalium-Wert

Die Kalium-Konzentration steigt bei den Narkosen mit Halothan bis zum Zeitpunkt T3 an, während in Sevofluran-Narkose die Kalium Konzentration konstant bleibt, dieser Unterschied ist ab dem Zeitpunkt T3 signifikant.

Trotzdem liegen alle Werte im physiologischen Bereich (4,3-5,6 mmol).

Abbildung 28: zeitlicher Verlauf des Kalium-Wertes während der verschiedenen Narkosen (MW ± SD), für rs und rh n = 10; für rsl und rhl n = 5

Signifikante Unterschiede ergeben sich wie zu erwarten nur zu den Zeit- punkten T3 und T4 zwischen der Sevofluran/Lachgas-Narkose im Vergleich zu den Narkosen mit Halothan.

(65)

5.5.7 Calcium-Wert

Die Calcium-Konzentration bleibt im Verlauf bis auf einen Ausreisser der Halothan narkotisierten Tiere zum Zeitpunkt T3 bei großer Streuung konstant ohne signifikante Unterschiede zwischen den Narkoseverfahren.

Auch die Calcium-Konzentration ändert sich kaum und bleibt stets im Normbereich (2,3-2,7 mmol/l).

Abbildung 29: zeitlicher Verlauf des Calcium-Wertes während der verschiedenen Narkosen (MW ± SD), für rs

und rh n = 10; für rsl und rhl n = 5

Signifikante Unterschiede ergeben sich nicht zwischen den verschiedenen Narkoseverfahren, da die erhöhte Calcium-Konzentration zum Zeitpunkt T3

Scheffe-Test Kalium-Wert rh gegen rhl

T1

rhl gegen rsl

p = 0,8782 p = 0,9145

T2

rhl gegen rsl

p = 0,1971 p = 0,5741 Scheffe-Test

Kalium-Wert rh gegen rhl

T3

rhl gegen rsl

p = 0,0019 p = 0,0178

T4

rhl gegen rsl

p = 0,0149 p = 0,0453

(66)

unter Halothan-Narkose eine hohe Varianz aufweist und sich trotzdem noch im Normbereich befindet.

Scheffe-Test Calcium-Wert rh gegen rhl

T1

rhl gegen rsl

p = 0,3832 p = 0,9528

T2

rhl gegen rsl

p = 0,5240 p = 0,8438 Scheffe-Test

Calcium-Wert rh gegen rhl

T3

rhl gegen rsl

p = 0,0882 p = 0,9993

T4

rhl gegen rsl

p = 0,0179 p = 0,2422