Archiv "Uveitis bei juveniler idiopathischer Arthritis" (06.02.2015)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Uveitis bei juveniler idiopathischer Arthritis

Arnd Heiligenhaus, Kirsten Minden, Dirk Föll, Uwe Pleyer

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist mit einer Prävalenz von 10/100 000 die häufigste Systemerkrankung, die einer Uveitis im Kindesalter zugrunde liegt. Oft entwickeln sich schwere Entzündungsverläufe und visusge- fährdende Komplikationen.

Methode: Basierend auf der S2k-Leitlinie zur „Diagnostik und antientzündli- chen Therapie der Uveitis bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen im Kin- desalter“ wurde eine selektive Literaturrecherche bis zum 18. 8. 2014 durch- geführt.

Ergebnisse: Eine Uveitis tritt bei etwa jedem zehnten Patienten mit JIA auf. Un- verzüglich nach der Diagnose einer JIA müssen regelmäßige augenärztliche Kontrollen beginnen. In 75–80 % der Fälle sind Mädchen betroffen. Bei 70–90 % aller Patienten werden antinukleäre Antikörper nachgewiesen. Der Beginn der JIA im Kleinkindalter erhöht das Uveitisrisiko. Zur Behandlung wurden bisher nur eine kleine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) und wenige prospektive Studien veröffentlicht. Topische Kortikosteroide sollten zur initialen Therapie eingesetzt werden. Eine systemische Immunsuppression ist erforderlich, wenn keine Reizfreiheit erzielt wird, neue Komplikationen auftreten, die Steroide zu hoch dosiert werden müssen oder Nebenwirkungen der Steroidthe- rapie auftreten. Konventionelle und biologische immunmodulierende Substan- zen können bei unzureichendem Effekt im Sinne einer Eskalationstherapie eingesetzt werden. Die Behandlung kann das Uveitisrisiko und Folgekomplikatio- nen mindern und damit die Visusprognose verbessern.

Schlussfolgerung: Zur Verbesserung der Langzeitprognose sollten schwer Er- krankte in Kompetenzzentren versorgt werden. Wegen des chronisch aktiven Entzündungsverlaufes und des hohen Risikos für sehgefährdende Komplikatio- nen ist eine multidisziplinäre und individualisierte Behandlung erforderlich.

Prospektive populationsbasierte Register und eine Intensivierung der Grundla- genforschung von Biomarkern zur Vorhersage von Krankheitsmanifestation, Prognose, Gewebeschaden und therapeutischem Ansprechen können zur weiteren Optimierung der Therapie beitragen.

►Zitierweise

Heiligenhaus A, Minden K, Föll D, Pleyer U: Uveitis in juvenile idiopathic arthritis.

Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 92–100. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0092

U

nter dem Begriff „Uveitis“ werden Entzündun- gen unterschiedlicher Ätiologie des Augenin- neren zusammengefasst. Intraokulare Entzündungen treten im Kindesalter seltener auf als bei Erwachse- nen. Ihre Prävalenz wird bei Kindern und Jugendli- chen bis zum 16. Lebensjahr in Europa auf 25–30/100 000 geschätzt (1–3, e1), so dass dem Er- krankungskomplex ein „orphan disease“-Status zu- kommt. Das Erkrankungsspektrum umfasst neben Infektionen die Uveitis bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen bei Kindern sowie Uveitis-Mas- kierungssyndrome (Kasten 1, Tabelle 1, Kasten 2).

Eine sorgfältige ätiologische Abklärung ist deshalb erforderlich. Diese orientiert sich an der anatomi- schen Uveitisform, der Anamnese und der klinischen Verdachtsdiagnose (siehe interdisziplinäre S2k-Leit- linie zur Diagnostik und Therapie der Uveitis bei juveniler idiopathischer Arthritis; AWMF-Register Nr.

045/012) (e2, e3).

Die häufigste einer Uveitis bei Kindern zugrunde- liegende Erkrankung ist die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) (1, 3, 4). Die JIA-assoziierte Uveitis wird prognostisch als besonders ungünstig einge- schätzt und hat eine hohe Komplikationsrate (2, 3, 5). Sie ist mit weitreichenden Folgen für die Betrof- fenen und erheblichen sozioökonomischen Belastun- gen verbunden (2, 6, 7, e4). Frühdiagnostik und eine rasche, adäquate interdisziplinäre Betreuung sind von entscheidender Bedeutung für die Langzeitprog- nose. Im Gegensatz zur intraokularen Entzündung beim Erwachsenen werden bei JIA-assoziierter Uveitis selten Beschwerden geäußert und es liegt äu- ßerlich kein erkennbarer Reizzustand vor (2, 3, 5).

Daher ist eine erhöhte Aufmerksamkeit in allen me- dizinischen Bereichen geboten.

Die vorliegende Arbeit stützt sich auf eine aus- führliche Literaturrecherche, Metaanalysen und aktuelle Leitlinien. Dem Leser werden die Standards zur Diagnostik und Therapie der JIA-assoziierten Uveitis sowie die Perspektiven für die künftige Pa- tientenversorgung vermittelt.

Epidemiologie

Die JIA ist mit einer Prävalenz von 0,1 % die häu- figste entzündlich-rheumatische Erkrankung im Kin- des- und Jugendalter (8, e5). Sie beschreibt eine Gruppe von chronischen Gelenkerkrankungen unbe- kannter Ursache, die vor dem 16. Lebensjahr auftreten und mindestens 6 Wochen bestehen (4). Nach der aktuellen International League of Associations for Rheumatology(ILAR)-Klassifikation (4) werden auf

Augenabteilung am St. Franziskus Hospital, Uveitis-Zentrum, Universität Duisburg-Essen:

Prof. Dr. med. Heiligenhaus

Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin, Universitätsmedizin Berlin: PD Dr. med. Minden Klinik für Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinikum Münster: Prof. Dr. med. Föll Universitätsaugenklinik, Charité, Universitätsmedizin Berlin: Prof. Dr. med. Pleyer

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der Basis von klinischen Merkmalen (zum Beispiel der Zahl befallener Gelenke, extraartikuärer Mani- festationen, dem Vorhandensein von Rheumafakto- ren) in den ersten sechs Krankheitsmonaten sieben Subgruppen kategorisiert.

Die Angaben zur Uveitishäufigkeit bei der JIA (4–24 %) variieren aufgrund von Zentrumscharakte- ristiken und geografischen Variationen erheblich (3, 5). Das Uveitisrisiko ist bei Nordeuropäern höher als bei Asiaten (3). In einer Metaanalyse wurde die welt- weite Inzidenz auf 8,3 % geschätzt (5). Eine aktuelle multizentrische Erhebung in Kanada ermittelte eine Rate neu aufgetretener Uveitismanifestationen nach Diagnosestellung der JIA von 2,9 % pro Jahr für die ersten drei Erkrankungsjahre (e6). In der Bundes - republik tritt innerhalb einer durchschnittlichen Krankheitsdauer der JIA von vier Jahren bei etwa jedem zehnten JIA-Patient eine Uveitis auf (3, 9).

Allen Analysen zufolge beeinflusst der JIA-Sub- typ die Uveitishäufigkeit entscheidend (3, 5). Aus der bundesweit durchgeführten „Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher“ geht her- vor, dass bei etwa drei Viertel der JIA-Patienten mit Uveitis eine Oligoarthritis vorliegt (Tabelle 2). Die systemische juvenile idiopathische Arthritis oder die Rheumafaktor-positive Polyarthritis sind hingegen selten (< 1 %) von einer Uveitis begleitet (3, 5, 9, 10).

Die intraokulare Entzündung wird meist zwischen dem vierten und sechsten Lebensjahr diagnostiziert (2, 5, 9, 10). Bei der Hälfte der Patienten wird die Uveitis kurz vor oder innerhalb von vier bis fünf Monaten nach Beginn der Arthritis manifest, bei etwa 75 % innerhalb eines Jahres, bei 90 % der Kinder innerhalb von vier Jahren, nur bei 3–5 % vor bezie- hungsweise fünf oder mehr Jahre nach Arthritisbe- ginn (9, 10).

Bei etwa 75 % der Kinder tritt die Entzündung bi- lateral gleichzeitig oder innerhalb weniger Monate nacheinander auf. Sehr selten ist bei Kindern mit initial einseitiger Uveitis nach mehr als zwölf Monaten mit einer Beteiligung des Partnerauges zu rechnen (8, 11).

Risikofaktoren für die Manifestation Lebensalter bei Arthritisbeginn

Bei früher Arthritismanifestation ist das Uveitisrisi- ko auffällig erhöht. Während das durchschnittliche Erstmanifestationsalter einer JIA zwischen sechs und sieben Jahren liegt, erkranken Kinder, die eine zu- sätzliche Uveitis entwickeln, bereits im vierten bis fünften Lebensjahr (9–11).

Geschlecht

Die JIA-assoziierte Uveitis wird deutlich häufiger bei Mädchen (75–80 %) beobachtet. Da das bevorzugte Auftreten bei Mädchen auch das Gesamtkol- lektiv der JIA-Patienten mit hohem Uveitisrisiko betrifft, wird sie nicht als eigenständiger Risikofaktor gewertet (5, 9, 10).

Antinukleäre Antikörper

Antinukleäre Antikörper (ANA) werden häufiger bei JIA mit Uveitis (70–90 %) nachgewiesen als bei JIA ohne Uveitis (30–42 %) (9, 10). Die kumulative Inzi- denz der Uveitis ist bei den ANA-positiven Patienten signifikant höher als bei ANA-negativen (5). Die Höhe des ANA-Titers korreliert jedoch nicht mit dem Risiko für die Entwicklung oder dem Schwere- grad einer Uveitis (5, 9).

Genetische Faktoren

Eine Reihe genetischer Marker sind mit dem häufi- geren Auftreten einer Uveitis bei der JIA assoziiert.

Aktuelle Hinweise betreffen den HLA-DRB1*11- und -13-Locus (Odds Ratio: 3,4) (e7, e8). Interessan- terweise scheinen die verschiedenen Risikofaktoren in ethnisch differenten Bevölkerungen unterschiedli- che Bedeutung zu haben (e9).

Klinisches Bild

Entsprechend der internationalen Standardization of Uveitis Nomenclature(SUN)-Klassifikation (12) zur Einteilung intraokularer Entzündungen besteht bei der JIA typischerweise eine rezidivierende, nichtgra- nulomatöse, anteriore Uveitis. Die Entzündung betrifft primär das vordere Augensegment, sekundär re- sultiert eine Störung der Blut-Kammerwasser- und Retinaschranke.

Der Beginn der Uveitis und der nachfolgenden Schübe wird charakteristischerweise bei über 85 % weder vom Kind noch von den Eltern bemerkt (5, 9,

KASTEN 1

Ursachen infektiöser Uveitis im Kindes- und Jugendalter

●

Anteriore Uveitis – Herpes-simplex-Virus – Varicella-Zoster-Virus – Cytomegalie-Virus – Tuberkulose – Borreliose – Lues

●

Intermediäre Uveitis – Tuberkulose – Borreliose

●

Posteriore Uveitis – Herpes-simplex-Virus – Varicella-Zoster-Virus – Toxoplasmose – Toxocariasis

– humanes Immundefizienzvirus (HIV) – Lues

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10). Dabei muss bedacht werden, dass die JIA-assoziierte Uveitis am häufigsten bei frühkindlichen JIA- Formen auftritt und diese sehr jungen Patienten auch bei fortgeschrittener Visusminderung selten Be- schwerden äußern. Insofern birgt diese Uveitisform ein höheres Risiko einer verspäteten Diagnosestel- lung als die akute Uveitis (e10), die typischerweise bei der Enthesitis-assoziierten Arthritis gesehen wird (5, 9, 10). Auch schwere intraokulare Entzündungen bleiben in der Regel ohne äußerlich erkennbaren Reizzustand (Symp tom armut) und können nur vom Augenarzt mit der Spaltlampe erkannt werden. Um eine Uveitis möglichst früh zu erkennen, müssen alle Patienten mit dringendem JIA-Verdacht oder bereits gesicherter juveniler idiopathischer Arthritis augen- ärztlich untersucht werden.

Komplikationen

Verklebungen zwischen Iris und Linse (hintere Syne- chien) entstehen bei hoher Entzündungsaktivität durch Fibrinexsudation. Sie sind eine häufige Kom- plikation und beschleunigen die Linsentrübung (Kata- rakt) (11, 13) (Abbildung). Die Kataraktbildung als häufigste visusmindernde Komplikation (19–81 %) wird durch die chronische Entzündung und intensive topische und/oder systemische Kortikosteroidtherapie gefördert (5). Zudem sind okuläre Hypertension (Ten- sio ≥ 22 mm Hg) und der sekundäre grüne Star (Se- kundärglaukom) – mit Sehnervenschaden und Ge- sichtsfelddefekt – typische und häufige Komplikatio- nen (10–40 %) (14, 15). Mit neuen, nichtinvasiven Verfahren zur Netzhautuntersuchung (sogenannte op- tische Kohärenztomographie) wurden entzündliche TABELLE 1

Wichtige immunvermittelte Uveitis-assoziierte Erkrankungsentitäten im Kindes- und Jugendalter (zitiert aus der interdisziplinären S2k-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Uveitis bei juveniler idiopathischer Arthritis (JIA); AWMF-Register Nr. 045/012

ANA, antinukleäre Antikörper; HLA, „human leukocyte antigen“; RF, Rheumafaktor; ANCA, anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper; CINCA, chronisch-infantil neuro-kutaneo-artikulär;

NOMID, „neonatal onset multisystem inflammatory disease“

Erkrankung 1 JIA

1.1 RF-negative Polyarthritis 1.2 RF-positive Polyarthritis 1.3 systemische Arthritis 1.4 Oligoarthritis

persistierende Oligoarthritis extended Oligoarthritis 1.5 Psoriasis-Arthritis

1.6 Enthesitis-assoziierte Arthritis 2 juvenile ankylosierende

Spondylitis 3 reaktive Arthritis

4 entzündliche Darmerkrankungen 5 Sarkoidose

5a Blau-Syndrom 6 Morbus Behçet

7 systemische Vaskulitiden, Kollagenosen

8 Lyme-Arthritis 9 CINCA/NOMID

Uveitis-Häufigkeit und klinische Präsentation

5–10 %, oft beidseitig sehr selten sehr selten

Beginn Kleinkindalter:

10–40 %, oft beidseitig 10–20 %

20–40 %

a) Beginn im Kleinkindalter:

bis 20 %, oft beidseitig b) Beginn im Schulkindalter: 10%

20 %,

wechselseitige Schübe 20–25 %,

wechselseitige Schübe

bis 10–15 %, wechselseitige Schübe

60–70 % (infantile Sarkoidose), oft beidseitig, Blau-Syndrom familiär 10–50 %, oft beidseitig

unklar unklar

40–60 %, oft beidseitig

Supportive Labormarker

ANA (30 %) IgM-RF 0

Beginn im Kleinkindalter:

ANA 70–90 %

a) ANA 60–70 % b) ANA 10 % HLA-B27 HLA-B27 HLA-B27 HLA-B27 Mutation im NOD2-Gen HLA-B51 (40–60 %) ANCA, ANA, dsDNS Antikörper Serologie, Westernblot Mutation im NLRP3-Gen

Klinische

Symptomatik am Auge asymptomatisch

Beginn im Kleinkindalter:

asymptomatisch

a) asymptomatisch

b) asymptomatisch oder symptomatisch symptomatisch

symptomatisch symptomatisch

asymptomatisch oder symptomatisch asymptomatisch

a) anteriore Uveitis – Panuveitis symptomatisch

b) posteriore Uveitis asymptomatisch symptomatisch, asymptomatisch a) anteriore Uveitis – symptomatisch b) posteriore Uveitis – asymptomatisch a) anteriore Uveitis:

asymptomatisch oder symptomatisch b) intermediäre/posteriore Uveitis:

asymptomatisch

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Makulaödeme viel häufiger als früher angenommen nachgewiesen (16, e11). Schweren Entzündungen im Ziliarkörper können visusmindernde entzündliche Glaskörperinfiltrationen, okuläre Hypotonien und eine Augenschrumpfung (Phthisis bulbi) folgen. Entwi- ckeln sich Trübungen der optischen Medien bereits im Vorschulalter, bergen sie das Risiko einer Amblyopie.

Bereits bei Erstdiagnose einer Uveitis weisen 20–45 % der Patienten Komplikationen auf (9, 10).

Noch vor 2–3 Dekaden wurde bei chronischem Ent- zündungsverlauf über Komplikationsraten von 60–90 % nach 6–10 Jahren berichtet (17, e12, e13).

Die Komplikationshäufigkeit und die Erblindungsra- te konnten in den letzten Jahren deutlich gesenkt werden (5, 18, 19). Trotzdem ist mit der JIA-assoziierten Uveitis weiterhin eine große Gefahr von Spät- folgen und für das Sehvermögen verbunden (13, 20).

Als wichtige Prädiktoren für einen komplizierten Uveitisverlauf und Visusminderung haben sich Syne- chien, ein hoher Entzündungsgrad (Vorderkammer- zellzahl > 2+) (12), dichte Glaskörperinfiltrationen, Katarakt, Glaukom und Makulaödem herausgestellt (2, 9, 11, 13). Weitere Indikatoren für eine schlechte Visusprognose sind die Uveitismanifestation im frü- hen Lebensalter und ein kurzes Intervall zwischen Ar- thritis- und Uveitismanifestation. Besonders ungüns- tig ist die Prognose, wenn die Uveitis bereits vor der Arthritis beginnt (11, 13, 20–22, e14, e15).

Das Risiko für visusmindernde Komplikationen ist bei JIA-Patienten mit symptomatischer Uveitis (< 15 % der Fälle, 40 % HLA-B27-positiv) geringer (e10). Diese Kinder weisen mehrheitlich eine Enthe- sitis-assoziierte Arthritis auf, welche sich im spä - teren Schulalter manifestiert und häufiger Jungen betrifft (e10). Bei dieser treten typischerweise uni - laterale akute anteriore Uveitiden mit schubför - migem Verlauf auf (e10). Zu den Leitsymptomen zählen Schmerz, Rötung, Lichtscheue und Visusmin- derung. Die Prognose ist meist gut, da oft eine früh- zeitige augenärztliche Untersuchung und Behand- lung erfolgt (23).

Diagnostik

Die aktuell empfohlenen und dem Uveitisrisiko der einzelnen JIA-Kategorien angepassten Intervalle für das Uveitisscreening fasst Tabelle 3 zusammen. Das Screening zielt auf das Erkennen der Uveitis ab, bevor sich irreversible Folgeschäden entwickelt haben.

Die Routineuntersuchungen mit Anamnese, Visus, Spaltlampe, Tonometrie und Funduskopie können in allen Augenarztpraxen erfolgen. Bei klinischem Ver- dacht auf Komplikationen sind weitere befundorien- tierte Zusatzuntersuchungen erforderlich (siehe AWMF-Register Nr. 045/012).

Antientzündliche Therapie

Die JIA-assoziierte Uveitis wird derzeit als multifak- torielle Autoimmunerkrankung mit Störungen von angeborenen und erworbenen Immunreaktionen bei genetisch Prädisponierten verstanden (e16). Bei un-

vollständig geklärter Ätiopathogenese wird heutzu- tage eine sich an der Aktivität der Uveitis, den Kom- plikationen und am Risiko für eine irreversible Seh- minderung orientierende entzündungshemmende Therapie durchgeführt (IIIA). Diese strebt an, das Sehvermögen zu erhalten, den akuten Schub und et- waige Komplikationen zu behandeln, Rezidive und Folgeschäden sowie unerwünschte Arzneimittelwir- kungen zu vermeiden (IIIA). Die Behandlung muss individuell konzipiert werden. Der Verlauf der ent- zündlich-rheumatischen Grund erkrankung ist zu be-

TABELLE 2

Kumulative Uveitisinzidenz in den einzelnen Subgruppen der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA)*

*Datenquelle: bundesweite Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher des Jahres 2012, Deutsches Rheumaforschungszentrum Berlin, 61 dokumentierende Einrichtungen (e28)

KI, Konfidenzintervall; OR, Odds Ratio; RF, Rheumafaktor JIA-Subgruppen

systemische Arthritis persistente Oligoarthritis extended Oligoarthritis RF-negative Polyarthritis RF-positive Polyarthritis Psoriasisarthritis

Enthesitis-assoziierte Arthritis andere JIA

Patienten mit Uveitis

n (%) 4 (2,0) 289 (13,5) 92 (19,1) 59 (6,5) 3 (2,2) 15 (4,5) 31 (6,2) 15 (8,2)

Uveitisrisiko (univariate Analyse) OR

1,0 7,7 11,7 3,4 1,1 2,3 3,3 4,4

95-%-KI

2,8–20,9 4,2–32,2 1,2–9,5 0,2–5,0 0,8–7,2 1,1–9,3 1,4–13,6 KASTEN 2

Differenzialdiagnosen

(Uveitismaskierungssyndrome) (e3)

●

maligne Krankheitsbilder – Retinoblastom – leukämische Infiltrate – Medulloepitheliom

●

nichtmaligne Krankheitsbilder – Morbus Coats

– juveniles Xanthogranulom

– persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper – Ablatio retinae

– Astrozytome

– kavernöses retinales Hämangiom – Frühgeborenen-Retinopathie – Morbus Norrie

– Incontinentia pigmenti – Netzhaut-Aderhaut-Kolobom

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setzt werden (IA). Nichtsteroidale Antiphlogistika sind nicht als Monotherapie der aktiven Uveitis ein- zusetzen (IB). Eine systemische Immunsuppression ist erforderlich, wenn mit topischen Steroiden innerhalb von drei Monaten keine Reizfreiheit erzielt wird, neue Komplikationen entstehen, die Kortiko - steroide in zu hoher Dosis gegeben werden müssen oder medikamentenbedingte Nebenwirkungen auftreten (IIIA) (Grafik) (24). Die Therapie kann bei sehr hohem Entzündungsgrad früher intensiviert werden (IIIA). Immunmodulierende krankheitsmodi- fizierende Substanzen (DMARD, „disease modify- ing antirheumatic drug“) haben häufig nicht nur einen steroidsparenden Effekt, sondern verbessern auch den langfristigen Uveitisverlauf (IIIA) (19).

Die bevorzugte DMARD ist derzeit Methotrexat (IIIA) (e17, e18). Bei unzureichendem Effekt nach vier Monaten sollte eine weitere konventionelle oder biologische DMARD eingesetzt werden (IIA). Aktu- ell wird in dieser Situation der TNF-alpha Inhibitor Adalimumab präferiert (IIA) (25, 26, e19, e20). Für das derzeit bei der JIA am häufigsten angewandte biologische DMARD Etanercept konnte unter ande- rem in der bisher einzigen randomisierten kontrol- lierten Studie keine gute Wirksamkeit nachgewiesen werden (e21).

Bei Therapieversagen werden andere nicht-biologische (Azathioprin IIIB, Mycophenolat-Mofetil III0, Leflunomid III0) oder biologische DMARDs (Abatacept III0, Tocilizumab IIIB, Rituximab IIIB) (27–29) eingesetzt. Keine der genannten DMARDs ist explizit für die Behandlung der JIA-assoziierten Uveitis zugelassen, wohl aber Methotrexat, Adali- mumab, Abatacept und Tocilizumab für die Therapie rücksichtigen. JIA-Kinder mit Uveitis und Prädikto-

ren für eine drohende Visusminderung sollten durch einen Augenarzt mit besonderer Erfahrung mit dem Krankheitsbild (Uveitiszentrum) und einen Kinder- rheumatologen gemeinsam betreut werden.

Da bisher nur eine kleine randomisierte kontrollierte Studie und wenige prospektive vergleichende Untersuchungen zur Therapie bei Kindern mit Uvei- tis bei JIA vorliegen, basieren die aktuellen Behand- lungsempfehlungen überwiegend auf dem Konsen- sus in einem deutschsprachigen Leitlinienprozess (AWMF-Register Nr. 045/012) (24). (Evidenzgrade I–III und Empfehlungsgrade A, B, 0; siehe eTabellen 1 und 2).

Eine aktive Uveitis muss behandelt werden (IA).

Topische Steroide sollten als initiale Therapie einge- Abbildung: Spaltlampenbefund bei einem 6-jährigen Mädchen mit JIA-assoziierter Uveitis. Posteriore Synechien und Katarakt. Ty- pisch: äußerlich kein erkennbarer Reizzustand.

TABELLE 3

Augenärztliche Kontrollintervalle bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA)*

*Die Kontrollintervalle beziehen sich auf Kinder ohne bisherige Uveitismanifestation (9).

ANA, antinukleäre Antikörper; Sys A, systemische Arthritis; OA, Oligoarthritis; RF-PA, Rheumafaktor-negative Polyarthritis;

RF+PA, Rheumafaktor-positive Polyarthritis; EAA, Enthesitis-assoziierte Arthritis; PsA, Psoriasisarthritis; AA, andere Arthritis n.a., nicht anwendbar

JIA-Subgruppe

OA, RF-PA, PsA, AA

EAA RF+ PA, Sys A Patienten mit Uveitis

ANA

+

–

n.a.

Alter bei JIA Beginn (in Jahren)

≤ 6

> 6

≤ 6

> 6 n.a.

n.a.

JIA Dauer (in Jahren)

≤ 4

> 4

≥ 7

≤ 2

> 2

≤ 4

> 4 n.a.

n.a.

Empfohlene Screeningintervalle (in Monaten)

3 6 12

6 12

6 12 12 12 12

dem Verlauf entsprechend

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GRAFIK

Therapiealgorithmus bei JIA-assoziierter Uveitis (zitiert aus AWMF-Register Nr. 045/012) Aktive Uveitis

Schritt I: Beginn der Therapie

nicht vorhanden

REIZFREI vorhanden

lokale Kortikoide (Prednisolonacetat 1 %)

Dosis:

im Schub: 1.–3. Tag 1- bis 2-stdl., dann entsprechend Schweregrad reduzieren

systemische Kortikoide (Prednisolon) Dosis: p. o. initial 1–2 mg/kg KG,

p. o. reduzieren ≤ 0,15 mg/kg KG innerhalb 4 Wochen, Anwendung möglichst auf wenige Wochen befristen.

Oder i. v. Puls mit Methylprednisolon 20–30 mg/kg KG

REIZFREI

nicht reizfrei oder reaktiviert bei Dosis > 3 Tropfen oder 0,15 mg/kg KG Prednisolon oder bei Neuauftreten von Komplikationen

Schritt II: Nach ca. 12 Wochen (nach Klinik auch eher)

REIZFREI

nicht reizfrei oder reaktiviert oder bei Neuauftreten von Komplikationen

Schritt III: Nach ca. 16 Wochen (nach Klinik auch eher) zusätzlich

≤ 3 Tropfen zusätzlich möglichst wenig, je nach Klinik

oder

oder oder

prognostische Faktoren für drohende Visusminderung:

schlechter Ausgangsvisus, Hypotonie, Glaukom, Katarakt, Makulaödem,

dichte Glaskörpertrübung

lokale Kortikoide (Prednisolonacetat 1 %) Dosis: im Schub: 1.–3. Tag 2-stdl. bis stdl., dann entsprechend dem Schweregrad reduzieren

Methotrexat Dosis: 15 mg/m² pro Woche,

s.c. oder oral (bevorzugtes Immunsuppressivum)

Azathioprin Dosis: 2–3 mg/kg KG oral

≤ 3 Tropfen zusätzlich, möglichst wenig, je nach Klinik

Adalimumab Dosis: 24 mg/m²s. c

alle 2 Wochen (bevorzugter TNF-α-Inhibitor)

Infliximab Dosis: 3–10 mg/kg KG i. v.

alle 4–8 Wochen

Cyclosporin A Dosis: initial 3 mg/kg KG oral

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der polyartikulären JIA. Ciclosporin A hat bei der JIA-assoziierten Uveitis nur eine geringe Wirksam- keit und sollte nicht als primäres Immunsuppres - sivum eingesetzt werden (IIIA) (e22). Die intra - vitreale operative Medikamenteneinbringung von Kortikosteroiden (e23) wird im Expertenkreis nur als Rescueverfahren eingeschätzt (IIIA).

Monitoring von Erkrankungsverlauf und Entzündungsaktivität

Bei Patienten mit bekannter Uveitis orientieren sich die augenärztlichen Kontrollintervalle am individu- ellen Verlauf. Patienten mit hohem Entzündungsgrad und bestimmten Komplikationen (zum Beispiel Glaukom) müssen eventuell vorübergehend täglich kontrolliert werden (24). Als wichtige Parameter zur Verlaufsbeurteilung der Uveitis werden Visus, spalt- lampenmikroskopisch bestimmte Zellzahl in der Vor- derkammer und Komplikationen angesehen (12, 30).

Zudem sollten Aktivität, Schwere und Funktionsein- schränkungen im Alltag durch die JIA und die Uvei- tis mit evaluierten Messinstrumenten eingeschätzt werden (30). Darüber hinaus gilt es im Krankheits- verlauf auch die globale und uveitisbezogene Le- bensqualität zu beurteilen (6, 30).

Insbesondere beim Absetzen der immunsuppressi- ven Therapie besteht Unsicherheit über die optimale Vorgehensweise. Das Rezidivrisiko scheint um 90 % reduziert, wird über drei Jahre und länger bzw. mindestens zwei weitere Jahre nach Erreichen einer Ent- zündungsfreiheit mit Methotrexat behandelt (31). Ver- lässliche Biomarker zur Beurteilung der Entzündungs- aktivität werden gesucht, um das Rezidivrisiko nach dem Absetzen von DMARDs zu senken. Vielverspre- chende Kandidaten hierfür scheinen nach ersten Studi- endaten zur JIA die Myeloid-related proteins (MRP)-8 und MRP14 zu sein (32, e24). In einer ersten Studie bei Patienten mit JIA-assoziierter Uveitis korrelierten die MRP8/14-Serumspiegel unabhängig voneinander mit der Aktivität der Arthritis und der Uveitis (e25).

Management von visusgefährdenden Komplikationen

Die Kataraktoperation ist wegen der begleitenden Folgeschäden im vorderen Augenabschnitt (zum Beispiel Synechien, Glaskörpertrübungen) technisch anspruchsvoll. Bei „Kleinschnitttechnik“ und kom- pletter perioperativer Entzündungskontrolle kann in spezialisierten Zentren heute eine Implantation von Intraokularlinsen bei ausgewählten Patienten ab dem Schulalter vertreten werden (IIIB) (33–35, e26).

Das Glaukom kann oft auch mit den verfügbaren drucksenkenden Medikamenten nicht suffizient ein- gestellt werden, so dass ein chirurgisches Vorgehen erforderlich wird (15, 36). Derzeit werden filtrieren- de Eingriffe mit intraoperativer topischer Applikati- on von Antimetaboliten (IIIA) sowie Drainageim- plantate (IIIA) favorisiert.

Das Makulaödem bei Uveitis bedarf einer konsequenten Behandlung. Entsprechend einer aktuellen Stellungnahme der ophthalmologischen Fachgesell- schaften in Deutschland (e27) sollte die Augenent- zündung nach den aktuellen Standards therapiert werden. Nach Therapieversagen mit Acetazolamid (I0), eventuell parabulbären (IIA) und/oder systemi- schen Kortiko steroiden (IIA) folgt eine intravitreale Gabe von Kortikosteroiden (IA) oder „anti-vascular endothelial growth factor“ (anti-VEGF) (IB) (e27).

Prognose

Im Vergleich zur intraokularen Entzündung bei Er- wachsenen ist die Visusprognose bei der JIA-assoziierten Uveitis weiterhin schlechter (2, 3, 5, 13). Ein Drittel der Kinder erleidet eine ein- oder beidseitige Sehminderung. Während die Erblindungsrate Anfang der 1990er Jahre aber noch mit 18 % der betroffenen Augen beziffert wurde, wird sie aktuell auf 5 % ge- schätzt (5). Dies wird dem besseren Uveitisscreening mit konsekutiv früherer Diagnosestellung der Uveitis zugesprochen. Hier fällt dem Pädiater und eventuell auch dem Hausarzt eine elementare Rolle in der Er- blindungsprävention zu. Zudem sind die Vorteile einer konsequenten Unterdrückung der Entzündung of- fenkundig (19, e28). In einer Kohorte von Patienten mit JIA-assoziierter Uveitis in der multizentrischen Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Disea- ses (SITE)-Study waren die Kontrolle von Entzün- dung und die Verwendung von Immunsuppressiva signifikant mit einem reduzierten Risiko für eine Vi- susminderung verbunden (19). Wünschenswert ist daher, dass diese effektiven Medikamente den Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf nicht vorenthalten werden. Bei leitlinienorientierter Verwendung sollte eine Kostenerstattung durch die Krankenkassen erfolgen. Der Langzeitverlauf ist bei früher Einbindung eines Uveitiszentrums nachweislich besser (2, e14).

Nach einer aktuellen Studie trat eine Uveitis bei JIA-Patienten, die früh nach Arthritisbeginn mit Me- thotrexat behandelt wurden, innerhalb der ersten Krankheitsjahre nur halb so häufig wie bei nicht im- munsuppressiv behandelten JIA-Patienten auf (37).

KASTEN 3

Bedürfnisse und Perspektiven für die Zukunft

●

Definition besserer Outcome-Indikatoren, um Risikopatienten früh herauszufil- tern (aktuelle Studie der Multinationalen Interdisziplinären Working Group for Uveitis in Childhood)

●

Erforschung von Biomarkern zur Vorhersage von Krankheitsmanifestationen, Prognose, Gewebeschaden und therapeutischem Ansprechen

●

Zeitnahe Zulassung der Standardmedikamente (zum Beispiel TNF-alpha-Inhi- bitoren) und weiterer wirksamer Medikamente als Orphan-Drug erforderlich

●

Realisierung medizinisch begleitender Komplextherapien zur Besserung des Krankheitsverlaufs, der Lebensqualität und Eingliederung der chronisch Er- krankten in die Gesellschaft

(8)

Entsprechend könnte neben den bisherigen Indikatio- nen (hohe Aktivität und ungünstige Prognose der Ar- thritis) die Uveitisprophylaxe eine weitere Indikation für eine initiale Therapie mit Methotrexat darstellen.

In der Vergangenheit wurde davon ausgegangen, dass die Entzündung in den Gelenken und den Augen mit der Pubertät „ausbrennt“. Neuere Untersuchun- gen bei Erwachsenen mit JIA zeigen hingegen Remis- sionsraten der Arthritis von 40–60 % (38) und der Uveitis von nur 50 % (39). Es ist ernüchternd, dass die Krankheitsaktivität der JIA und der damit assoziierten Uveitis auch bei Einsatz der modernen biologi- schen DMARDs bis in das Erwachsenenalter persis- tieren kann (40), so dass nicht wenige Patienten einer weiteren Behandlung im Erwachsenenalter bedürfen.

Bedürfnisse und Perspektiven für die Zukunkft sind in Kasten 3 aufgelistet.

Manuskriptdaten

eingereicht: 18. 6. 2014, revidierte Fassung angenommen: 30. 10. 2014

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KERNAUSSAGEN

●

Das augenärztliche Uveitisscreening muss unver - züglich nach Diagnosestellung der JIA und bei allen Kindern mit dem dringenden Verdacht auf JIA beginnen und in angemessenen Intervallen fortgesetzt werden.

●

Das Ziel des therapeutischen Managements besteht in einer kompletten Reizfreiheit, wozu nicht selten auch DMARDs eingesetzt werden müssen.

●

Die Häufigkeit der Uveitis und ihre hohe Komplikati- onsrate zeigen deutlich den Bedarf interdisziplinärer Versorgung in Zentren mit besonderer Expertise auf den Gebieten Uveitis und Kinderrheumatologie.

●

Zur Optimierung der Behandlung der JIA-asso - ziierten Uveitis sind dringend prospektive klinische Studien erforderlich.

●

Eine Intensivierung der Grundlagenforschung ist von großer Bedeutung, um innovative Ansätze zur Diagnostik und Therapie zu finden.

Interessenkonflikt

Prof. Heiligenhaus bekam Studienunterstützung (Drittmittel) von den Firmen Pfizer und Novartis und erhielt Honorare für die Durchführung von Studien von den Firmen AbbVie, Alimera Sciences, Allergan, MSD, Santen und Xoma.

PD Dr. Minden wurde honoriert für Beratertätigkeit (Advisory Board) von den Firmen von Abbvie, Pfizer, Novartis und Roche/Chugai.

Sie bekam Vortragshonorare von den Firmen Pfizer, Abbvie, Roche/Chugai, Medac und Pharm-Allergan. Honorare für die Durchführung von Studien erhielt sie von den Firmen Novartis, Centocor, Abbvie, Pfizer, BMS und Roche. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihr zuteil von den Firmen Abbvie und Pfizer.

Prof. Föll bekam Beraterhonorare von den Firmen Pfizer, Novartis, Chugai und Swedish Orphan Biovitra. Er erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von den Firmen Pfizer und Novartis.

Prof. Pleyer ist Principal Investigator, Sprecher oder Berater für Abbott, Alcon, Allergan, Amgen, Bausch und Lomb, Bayer/Schering, Centocor, Esba Tech, Essex Pharma, Novartis, Thea, Ursapharm und Winzer. Er wurde für Vorträge honoriert von den Firmen Abbott, Allergan, Centocor, Pfizer und Novartis.

(9)

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Arnd Heiligenhaus Augenabteilung am St. Franziskus Hospital Hohenzollernring 74

48145 Münster

arnd.heiligenhaus@uveitis-zentrum.de

Zitierweise

Heiligenhaus A, Minden K, Föll D, Pleyer U:

Uveitis in juvenile idiopathic arthritis. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 92–100.

DOI: 10.3238/arztebl.2015.0092

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit0615 oder über QR-Code eTabellen:

www.aerzteblatt.de/15m0092 oder über QR-Code The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

(10)

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Uveitis bei juveniler idiopathischer Arthritis

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(11)

eTABELLE 1

Graduierung der Evidenz Grad

I II

III

Evidenz

> 1 randomisierte kontrollierte Studie (RCT) guter Qualität

einzelne RCT, > 1 kontrollierte, aber nichtrandomisierte Studie oder > 1 RCT von weniger guter Qualität

Kohorten- oder Fallkontrollstudien bevorzugt von mehr als einer Forschungsgruppe oder von mehr als einem Zentrum

Beobachtungen von sehr deutlichen Effekten innerhalb unkontrollierter Studien

Expertenmeinung, klinische Erfahrung oder deskriptive Studien, Kohorten- oder Fallkontrollstudien von weniger guter Qualität

eTABELLE 2

Die Graduierung der Empfehlungen Grad

A B 0

Empfehlung starke Empfehlung Empfehlung offen