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ährend entzündliche Ge- lenkerkrankungen wie die rheumatoide Arthri- tis, die an HLA-B27 ge- bundenen Spondylarthritiden und Infektionserkrankungen wie die Borreliose mit Augenmanifestatio- nen wie Uveitis, Skleritis und Kera- titis assoziiert sein können, bleiben die Mechanismen, die zur Beteili- gung beider Organsysteme führen, unklar. Bei dem Symposium, das vom 6. bis 7. Oktober 1993 im Klo- ster Ettal stattfand, trafen sich etwa 30 Immunologen, Rheumatologen und Ophthalmologen, um Ähnlich- keiten und Unterschiede in der Im- munregulation von Gelenk und Au- ge darzustellen. Während HLA- B27 in beiden Systemen eine wichti- ge Rolle zu spielen scheint, liegen mehr Erkenntnisse über die Wir- kung von Mikroorganismen am Ge- lenk als am Auge vor. Schließlich wurden neue Aspekte in der Thera- pie dieser Erkrankungen diskutiert.Immunpathologie
der rheumatoiden Arthritis und der Augen-
manifestationen bei Gelenkerkrankungen
Eine Augenbeteiligung stellt keine seltene Komplikation bei ent- zündlichen Gelenkerkrankungen dar. Die genaue Manifestation am Auge ist jedoch von der zugrunde- liegenden Gelenkerkrankung ab- hängig. So entwickeln HLA-B27 positive Patienten mit einer ankylo- sierenden Spondylitis (AS) oder ei- nem Morbus Reiter (MR) nahezu ausnahmslos eine akute anteriore Uveitis (AAU), während eine rheu- matoide Arthritis (RA) gelegent- lich mit einer Skleritis oder Kerati- tis einhergehen kann. Das typische okuläre Erstsymptom eines M. Rei- igt eine Konjunktivitis, derenKONGRESSBERICHT
Ursache bisher unklar ist (1). Das häufigste okuläre Symptom bei ent- zündlichen rheumatischen Erkran- kungen ist das trockene Auge, wel- ches etwa 70 bis 90 Prozent der Pa- tienten entwickeln. Während bei der Skleritis und der mit massiver Zellinfiltration einhergehenden Ke- ratitis Immunkomplexe eine wichti- ge Rolle spielen (2), kommt den T- Lymphozyten die entscheidende Rolle sowohl bei der Synovialitis der RA (3) als auch bei der Uveitis (4) und der mit minimaler Zellinfil- tration verbundenen Form der Ke- ratitis zu (5) (M. Raizman, Boston).
Immunregulation von Gelenk und Auge
Verschiedene Modelle zur In- duktion einer experimentellen Au- toimmun-Uveitis (EAU) (6) und ei- ner experimentellen Arthritis (EA) ermöglichen Vergleiche zwischen beiden Systemen und wurden von rheumatologischer Seite von A. So (London) und aus okulärer Sicht von J. Forrester (Aberdeen) be- leuchtet.
Für die Induktion verschiede- ner Formen der EAU und der expe- rimentellen Arthritis sind T-Zellen essentiell. In den letzten Jahren hat sich die Forschung besonders mit autoreaktiven T-Zellen sowie mit den Faktoren, die sie aktivieren, be- schäftigt und zeigen können, daß der antigen-präsentierende Schritt der T-Zell-Aktivierung wahrschein- lich eine zentrale Rolle bei der In- duktion von Autoimmunerkran- kungen spielt. Nach Prozessierung von Antigenen durch antigen-prä- sentierende Zellen wie Makropha- gen erkennen T-Zellen mit ihren Rezeptoren die antigenen Determi- nanten in Assoziation mit MHC- Antigen. Der T-Zell Rezeptor (7) besteht aus zwei Ketten (meist al- pha und beta) und weist einen gene-
tisch determinierten Polymorphis- mus auf. So sind bei der Maus zwanzig Genabschnitte bekannt, die für verschiedene beta-Rezepto- ren kodieren (Vß1-20) (8).
Interessant und in ihrer Bedeu- tung noch nicht klar sind Befunde, nach denen bei einigen Autoimmu- nerkrankungen einige T-Zell-Re- zeptoren bevorzugt angetroffen werden. So wird der Vß8-T-Zell- Rezeptor bevorzugt im Modell der EAU (9) und der EA (10) benutzt, wie von V Calder, London (EAU) und G. Pluschke, Basel (EA) darge- stellt. So klar die Daten im Modell sind, so heterogen sind die Berichte bei der Uveitis und der RA beim Menschen. Während eine Studie über bevorzugte Vß14-T-Zell-Popu- lationen in der rheumatoiden Syno- vialflüssigkeit beim Menschen be- richtet (11), konnten andere Grup- pen diese Befunde nicht bestätigen.
Ebenso ist ein bevorzugter T- Zell-Rezeptor-Gebrauch bei der Uveitis bisher nicht gefunden wor- den (12) (S. Whitcup, Bethesda).
Dies könnte an noch nicht ausge- reiften Techniken für den T-Zell- Rezeptor-Nachweis (Polymerase- Ketten-Reaktion) liegen, auch dar- an, daß man bei Autoimmuner- krankungen des Menschen erst zu einem relativ späten Zeitpunkt (wenn nämlich die Erkrankung ma- nifest ist) T-Zellen analysieren kann. Häufig stammen diese zudem nicht vom Hauptmanifestationsort der Veränderungen (Synovia beim Gelenk, Vorderkammer oder Glas- körper beim Auge) gewinnen kann.
Zytokine wie TNF-alpha und Interleukin-6 (IL-6) scheinen bei ei- nigen EAU-Formen und der EA ei- ne wichtige Rolle zu spielen (A. Ki- jlstra, Amsterdam), wie im Modell der Endotoxin-induzierten Uveitis (EIU) der Lewis Ratte gezeigt wer- den konnte (13). Im Gegensatz da- zu konnte in BN-Ratten, bei denen sich eine solche Uveitis nicht auslö- sen läßt, kein IL-6 nachgewiesen werden. Aktivierte Lymphozyten zirkulieren permanent vom pri- mären lymphatischen Gewebe aus im Körper. Sie akkumulieren an Stellen, die eine hohe Antigenrate aufweisen, wie die Mukosa und Lo- kalisationen mit chronischen Ent-
Immunologie des Auges und des Gelenkes
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zündungen. Dieser Vorgang wird
„Homing" genannt, findet an akti- vierten postkapillären Venolen, den sogenannten „High Endothelial Ve- nules (HEV)" statt, und könnte dafür verantwortlich sein, daß Ge- lenk und Auge gemeinsam erkran- ken (A. Duijvestijn, Maastricht).
Zahlreiche Oberflächenmarker an den zirkulierenden Zellen und am aktivierten Endothelgewebe können zu einer Adsorption des Lymphozyten und zu seiner Trans- migration führen. HEV-Gefäße konnten in der Synovialmembran (15) und der Chorioidea des Auges (16) bei chronischer, nicht bei aku- ter Entzündung (17), nachgewiesen werden. Die Aktivierung der Ge- fäßendothelien kann durch ver- schiedene Zytokine wie TNF-alpha und IL-1 erfolgen (19).
Wird ein Antigen experimen- tell in die Vorderkammer des Auges injiziert, so reagiert das Auge nicht mit einer Stimulierung von T-Hel- fer-Lymphozyten, sondern mit einer Suppression des T-Zell-Systems.
Diese immunsuppressive Eigen- schaft, die nur bei intakter Milz- funktion nachweisbar ist, wird das
„immunologische Privileg der Vor- derkammer" genannt, und scheint, zumindest teilweise, für die niedrige Abstoßungsrate von Hornhaut- transplantationen verantwortlich zu sein (20). Sinn dieses übergeordne- ten Regelsystems scheint zu sein, die Auswirkung von T-Zell induzie- renden Entzündungen (zum Bei- spiel viralen Infekten) zu limitieren, da die folgende lymphozytäre Re- aktion dem Auge mehr schaden kann als die zugrunde liegende In- fektion. Die Rolle dieses Systems bei der Uveitis ist derzeit noch un- klar, ebenso, ob ein solches lokales System auch im Gelenk existiert.
Rolle von HLA-B27 bei Arthritis und Uveitis
Die wohl bekannteste Assozia- tion zwischen Gelenk- und Augen- erkrankungen findet sich bei den HLA-B27 assoziierten seronegati- ven Spondarthritiden (21) (J. Wol- lenhaupt, Hannover). Während in Mitteleuropa 6 Prozent der gesun-
KONGRESSBERICHT
den Bevölkerung HLA-B27 positiv sind, findet sich dieser Oberflächen- marker bei 50 bis 60 Prozent der Pa- tienten mit akuter anteriorer Uvei- tis (AAU, Iritis) und 85 bis 96 Pro- zent mit AS und bei 50 bis 70 Pro- zent mit Morbus Reiter. Einer von drei AS Patienten entwickelt eine AAU und 50 Prozent der AAU-Pa- tienten entwickeln eine AS oder ein Reiter-Syndrom.
Die HLA-B27 assoziierte AAU weist, wie Untersuchungen aus den Niederlanden über zehn Jahre belegen konnten, keinen schlechteren Verlauf auf als HLA- B27 negative Formen (22). Bleibt die Gelenksymptomatik bei der AAU milde, so zeigt sie später kaum eine Änderung (A. Linssen, Amsterdam). T E. W Feltkamp, Amsterdam, schilderte in seinem Referat den derzeitigen Erkennt- nisstand über die Immunmechanis- men, die diesen Erkrankungen zu- grunde liegen (23). Obwohl bei der hohen Assoziation zu HLA-B27 an- zunehmen ist, daß dieses Antigen direkt am Pathomechanismus betei- ligt ist, gibt es Hinweise auf andere genetische Faktoren, wie die HLA- B27/B60 Heterozygose (24).
Infektionen mit gramnegativen Bakterien wie Chlamydien, Klebsi- ellen, Salmonellen, Campylobacter, Yersinien und Shigellen führen nach dem derzeitigen Erkenntnis- stand zu einer Fehlreaktion, so viel- leicht zu einer bevorzugten Präsen- tation von Antigenen durch HLA- B27 an zytotoxische T-Zellen, wie gezeigt werden konnte (25). Lokale Faktoren im Gelenk oder Auge könnten dafür verantwortlich sein, daß nur wenige Gelenke oder mei- stens nur ein Auge gleichzeitig er- kranken.
Die Untersuchungen am Mo- dell der HLA-B27 transgenen Maus beziehungsweise Ratte stehen am Anfang (26), scheinen aber vielver- sprechend (P Ivanji, Amsterdam).
Weitere Verfeinerungen des Mo- dells und die Untersuchung von mit entsprechenden gramnegativen Bakterien infizierten Tieren könn- ten helfen, diesen nun seit über 20 Jahren bekannten Zusammenhang zwischen HLA-B27 und Uveitis be- ziehungsweise Arthritis zu klären.
Mikroorganismen als mögliche Auslöser von Arthritis und Uveitis
Mikroorganismen scheinen nicht nur bei den HLA-B27 assozi- ierten Erkrankungen, sondern auch bei anderen Augen- und Gelenker- krankungen eine Rolle zu spielen.
Im Rahmen des Workshops wurde im Einzelnen auf Heat-Shock-Pro- teine (hsp), Superantigene (SAg), die Borreliose und das Epstein- Barr-Virus eingegangen.
Denkbar ist, daß Mikroorganis- men direkt oder über von ihnen stammende Proteine beziehungs- weise durch sie induzierte Proteine zu einer Autoimmunerkrankung führen. Derzeit werden vor allem zwei Proteine diesbezüglich unter- sucht, hsp und SAg.
Heat-Shock-Proteine, die zu.
den Streß-Proteinen zählen, zeich- nen sich dadurch aus, daß sie von nahezu allen Lebewesen gebildet werden und eine hohe Strukturho- mologie aufweisen (27). Zahlreiche Funktionen im Rahmen der Zellor- ganisation und des Immunsystems sind beschrieben (28). Immunant- worten gegen hsp (auf B- und vor allem auf T-Zell-Ebene) sind bei zahlreichen Autoimmmunerkran- kungen, so auch der RA (29), je- doch nicht bei Uveitis, beschrieben worden. Einen Überblick hierüber gab U. Feige, Basel. Im Modell der durch Mykobakterien induzierten Arthritis konnte gezeigt werden, daß sich die Erkrankung mit T-Zel- len, die Mykobakterien erkennen, transferieren läßt und daß diese T- Zellen gleichzeitig hsp65 erkennen (30). Trotz dieser Befunde bleiben jedoch viele Ergebnisse wider- sprüchlich (31). Da sich hsp65 in zahlreichen Tiermodellen zur Prävention verwenden läßt, ist sein therapeutischer Einsatz in Zukunft zu erwägen.
Ähnlich sieht die Situation für Superantigene aus, wie G. Dann- ecker, Tübingen, in seinem Referat darlegte. SAg werden von diversen Bakterien gebildet und können ei- nen beträchlich höheren Anteil an T-Zellen aktivieren als herkömmli- che Antigene. Zusätzlich führen sie
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zu einem reduzierten V-ß-Rezeptor Gebrauch (32). Der Aktivierung und Multiplikation der T-Zellen folgt eine Depletion und reduzierte Immunantwort (33), was in Zukunft vielleicht therapeutisch ausgenutzt werden kann. Da SAg zu einer po- lyklonalen Aktivierung führen kön- nen, könnten sie auch bei der Pa- thogenese von Autoimmunerkran- kungen eine Rolle spielen. Erste Ergebnisse bei der RA weisen auf eine Mitwirkung von SAg in der Pa- thogenese hin (34), jedoch sind hier wie auch bei der Uveitis weitere Untersuchungen notwendig.
Auch wenn die Borreliose noch nicht lange als bakterielle Systemer- krankung erkannt ist, so zählt sie doch zu den wenigen Erkrankungen von Gelenk und Auge, bei denen (zumindest im Tiermodell) die pa- thogenetische Rolle des Erregers genauer untersucht ist (M. D. Kra- mer, Heidelberg). SCID-Mäuse (se- vere combined immunodeficient) entwickeln nach Infektion mit Bor- relia burgdorferi eine Arthritis (35), jedoch keine Uveitis. Serumtransfer von immunisierten Tieren schützt Tiere vor Infektion, ebenso die In- jektion von monoklonalen Antikör- pern, die gegen verschiedene Bor- relien-Antigene gerichtet sind (zum Beispiel anti-Osp A). Solche Anti- gene könnten in Zukunft mögli- cherweise als Vaccine genutzt wer- den, und ein klinischer Versuch ist bereits angelaufen.
Zahlreiche Viren können zu kurzen Arthritis-Schüben führen, was meist nur Aspekt der viralen Erkrankung angesehen wird. Kli- nisch wichtiger ist die Frage, ob Vi- ren auch an der Pathogenese chro- nischer Arthritiden, zum Beispiel der RA beteiligt sein können. Diese Hypothese basiert auf der Fähigkeit zahlreicher Viren, im Wirtsgewebe zu persistieren, sein Immunsystem zu manipulieren und sekundäre Au- toimmunreaktionen zu induzieren.
In diesem Zusammenhang ist von Interesse, daß Patienten mit RA höhere Titer von Antikörpern ge- gen EBNA und Defekte in der T- Zell Kontrolle von EBV aufweisen (36). Weiterhin sind Sequenzhomo- logien zwischen einer Reihe EBV- kodierter Proteine und Wirts-De-
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terminanten gefunden worden. Die interessanteste Strukturähnlichkeit besteht zwischen dem EBV-Struk- turprotein gp110 und RA-assoziier- ten HLA-DR4-Subtypen (37). J. G.
Saal (Tübingen) präsentierte die Ergebnisse einer Studie, bei der in Synovialisbiopsien von Patienten mit RA mittels der Polymeraseket- tenreaktion (PCR) persistierende EBV-DNA und EBV-RNA nachge- wiesen werden konnten. Synovial- gewebe anderer Arthritiden und aktivierter Arthrosen waren meist negativ. Immungenetische Studien an diesem Patientenkollektiv durch C. A. Müller (Tübingen) zeigten für HLA-DR4+, EBV+ Individuen ein weit höheres Erkrankungsrisiko als für Personen ohne diese Marker- Kombination.
Neue therapeutische Strategien
Während bei der RA bereits monoklonale Antikörper in klini- schen Studien an zahlreichen Zen- tren untersucht werden, werden die Erkenntnisse, die am Modell der experimentellen Autoimmunuveitis gewonnen worden sind, nur verein- zelt an Patienten angewandt.
Über neue Aspekte bei der Therapie mit monoklonalen Anti- körpern bei der RA berichtete F.
Emmrich (Erlangen). Danach wer- den die besten Ergebnisse derzeit mit anti-CD4 (38) und anti-TNF (Tumor-Nekrosis-Faktor) alpha (39) erzielt. Problematisch ist der- zeit jedoch die Auswahl der anti- CD4 Antikörper, die in ihrer Wir- kung zwischen „sehr gut" und „un- wirksam" schwanken. Daher stellt derzeit die Etablierung eines in vitro assays zur Messung der Wir- kung ein wichtiges Ziel dar. Trans- gene Mäuse mit humanem CD4 könnten hierfür sehr hilfreich sein.
Die Therapie der humanen Uveitis besteht derzeit weitgehend in systemisch angewandten Korti- kosteroiden, verschiedenen Im- munsuppressiva (so auch Cyclospo- rin A) sowie bei leichteren Formen in lokaler Kortikosteroid-Therapie.
Anti-CD4 Antikörper zeigten bis- her wenig Erfolg (40). Im Modell
der EAU jedoch konnte für zahlrei- che Antikörper gezeigt werden, daß sie die Inzidenz einer Uveitis redu- zieren. Hierzu zählen Antikörper, gerichtet gegen MHC-Klasse-II An- tigene (41), gegen Adhäsionsmo- leküle wie ICAM-1 und LFA-1 (42), sowie gegen CD4 (43).
Am National Eye Institute in Bethesda wird derzeit eine Studie durchgeführt, deren Ziel darin be- steht, durch orale Verabreichung von Retinalem-S-Antigen bezie- hungsweise anderer okulärer Auto- antigene eine Toleranz zu erzielen (44) (S. Whitcup, Bethesda).
Die Therapie der Erkrankun- gen der vorderen Augensegmente im Rahmen entzündlicher rheuma- tischer Krankheitsbilder besteht ebenfalls in systemischer Immun- suppression (M. Zierhut, Tübin- gen). Bei der RA kann eine solche Therapie die Mortalität senken, da das Auftreten einer Skleritis bezie- hungsweise einer Keratitis dann ein Marker für den Beginn einer syste- mischen Vaskulitis zu sein scheint (45). Bei der RA induzierten Kera- titis kann auch die lokale Applikati- on von Cyclosporin A hilfreich sein, was ebenfalls die Rolle von T-Zel- len unterstreicht (46). Über die lo- kale oder systemische Applikation von Antikörpern bei diesen Indika- tionen wurde bisher nicht berichtet.
Literaturverzeichnis bei den Verfassern.
Priv.-Doz. Dr. med.
Manfred Zierhut
Universitäts-Augenklinik Eberhard-Karls-Universität Schleichstraße 12
72076 Tübingen
Prof. Dr. med. Johannes Saal Medizinische Klinik der Eberhard-Karls-Universität Mörikestraße 11
72076 Tübingen
Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Thiel Universitäts-Augenklinik
Eberhard-Karls-Universität Schleichstraße 12
72076 Tübingen A-3510 (46) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 50, 16. Dezember 1994
