1 Version 2.0.1 – 09.06.2017 Studienprotokoll: 07.03.2017
Ergänzung: 27.04.2017
Redaktionelle Korrektur: 09.06.2017
Ultraschall-gestützte Untersuchung einer unilateralen Osteopenie bei Patienten mit CRPS der unteren Extremität im Vergleich zu peripheren Nervenverletzungen und postoperativer/-traumatischer Immobilisation
Studienkennwort: SAHARA
Bojana Bazika
Dr. med. Johannes W. Dietrich Prof. Dr. Christoph Maier Miriam Kaisler
Stand des Wissens
Störungen des Knochenstoffwechsels sind ein wesentlicher Pathomechanismus für das Komplexe Regionale Schmerzsyndroms (CRPS). Bei einem Teil der Patienten manifestiert es sich radiologisch nachweisbar durch eine fleckförmige gelenknahe Osteopenie [1;2]. Skelettszintigraphische Untersuchungen zeigen, dass hier jedoch keine Atrophie bei Immobilisation oder eine Low-Turn- Over-Osteoporose vorliegt, sondern eine Aktivierung des Knochenstoffwechsels, vermutlich überwiegend von Osteoklasten wie bei einer High-Turn-Over-Osteoporose [24]. Offensichtlich liegt eine Störung der Cross-Talks zwischen Osteoblasten und Osteoklasten beim CRPS vor, die sich unter anderem in einem Anstieg des Osteoprotegerin (OPG) im Serum manifestiert [9;17]. Als Folge verändert sich vermutlich das Verhältnis zwischen Rank-Ligand (RANKL) und OPG, wodurch das Gleichgewicht zwischen Aufbau und Abbau der Knochensubstanz in Richtung Abbau verschiebt.
Auslöser könnte die beim CRPS initial gut belegte inflammatorische Reaktion mit Dysbalance zwischen erhöhten Konzentrationen pro-inflammatorisch wirksamer Zytokine (z. B. TNFα) und erniedrigter Freisetzung anti-inflammatorischer Zytokine [13]. Eine andere Hypothese geht davon aus, dass die beim CRPS assoziierte Osteopenie überwiegend sekundär ausgelöst wird, insbesondere durch schmerzbedingte Mindernutzung (disuse) der Extremität, also einem ähnlichen Mechanismus unterliegt wie bei Patienten nach länger dauernder Immobilisation [20]. Für diese Beobachtung spricht, dass es auch ohne antiresorptive Therapie mit Bisphosphonaten zu einer Normalisierung der Knochendichte kommt, wenn nach Frühdiagnostik und adäquater Schmerztherapie bzw.
Physiotherapie die betroffene Extremität wieder belastet wird [21]. Die Spezifität der osteopenischen Veränderungen beim CRPS bleibt somit fraglich, zumal nach klinischer Erfahrung Patienten mit peripheren Nervenverletzungen ebenfalls Osteopenien wenn auch in geringerem Ausmaß zeigen,
2 Version 2.0.1 – 09.06.2017 ebenso typischerweise verminderte Schmerzschwelle bei Druck auf tiefe, also auch knochennahe Strukturen [5;15].
Das Standardverfahren zum Nachweise einer generalisierten Osteoporose, das in Deutschland vom Dachverband der osteologischen Fachgesellschaften (DVO) empfohlen wird, ist die Dual X-Ray Absorption-Messung (DXA-Messung) [23]. Alternativ existieren jedoch auch ultraschallgestützte Verfahren (SAHARA), ein nicht mit einer Strahlenexposition einhergehendes Verfahren, mit dem am Fersenbein die Knochendichte valide und reliabel bestimmt werden kann. In den USA werden die Kosten für SAHARA-Messungen vom Medicare-Programm übernommen (CPT Code 76977). Zum Bespiel zeigte sich in einer Studie mit 3231 Patienten eine gute Assoziation zwischen dem sog. frailty index und dem Ergebnis der SAHARA-Messungen für alle wesentlichen Parameter wie speed of sound (SOS), broadband ultrasound attenuation (BUA) und Quantitative ultrasound index (QUI) [4]. Dieses Verfahren kann das Risiko für künftige Hüft- und Unterschenkelfrakturen relativ zuverlässig bestimmen [16;19;3;18; 6]. Es existieren genügend Daten, um hieraus Korrekturfaktoren für Alter und Geschlecht zu berechnen, so dass wie bei DXA üblicherweise z-Transformierte und an der Alterskohorte sich orientierende t-Score Verwendung finden [8].
Überraschenderweise existieren kaum Untersuchungen über den Einsatz von SAHARA außerhalb des Osteoporose-Screenings, auch beispielsweise über Seitendifferenzen der Knochendichte, die nach unilateraler Immobilisation, nach Operationen oder beim CRPS erwartet werden, deren Kenntnis aber Voraussetzung für die Diagnostik und Verlaufskontrolle der Osteopenie beim CRPS wäre.
Ziel der Studie/ Hypothesen
In der geplanten Studie soll geprüft werden, ob die Seitendifferenz der Knochendichte im Fersenbein bei Patienten
a. mit CRPS der unteren Extremität b. unilateraler Nervenverletzung am Fuß
c. sowie posttraumatischen Patienten mit und ohne längere Entlastung oder Immobilisation der unteren Extremität
größer ist als bei ansonsten Gesunden mit und ohne systemische Osteoporose.
3 Version 2.0.1 – 09.06.2017 Hypothesen
I. Die US-gestützte Knochendichte ist unilateral sowohl beim CRPS im Frühstadium als auch bei ausgedehnten Nervenverletzungen signifikant vermindert mit daraus resultierender signifikant höherer Seitendifferenz gegenüber der nicht-betroffenen Seite.
II. Der Unterschied ist größer beim CRPS als bei den anderen unilateralen Erkrankungen.
III. Nach Re-Mobilisierung ist eine Zunahme der Knochendichte messbar, die aber beim CRPS verlangsamt verläuft.
Untersuchungsmethode:
Sonographische Osteodensitometrie
Bei der sonographischen Osteodensitometrie handelt es sich um eine FDA-zugelassene nichtinvasive Methodik, die ohne Strahlenbelastung auskommt und risikofrei ist. Es ist ein ultraschallgestütztes Verfahren. Die Messung dauert lediglich 10 Sekunden und liefert ein quantitatives Maß für die Knochensteifigkeit und damit Schätzmaße für die Knochendichte. Hierfür ist in der Medizinischen Klinik I das SAHARA-Verfahren der Firma Hologic® etabliert und seit über 10 Jahren im klinischen Routineeinsatz.
Gemessene Parameter
Das zum Einsatz kommende SAHARA-Gerät erzeugt über einen Sende-Transducer ein gepulstes Ultraschallsignal, das transversal durch den Calcaneus geschickt und kontralateral von einem Empfangs-Transducer aufgenommen wird. In Abhängigkeit von der Distanz und einem frequenzabhängigen Schwächungskoeffizienten wird das Signal dabei exponentiell abgeschwächt [11]. Das Power-Spektrum der empfangenen Signale wird softwaregestützt ausgewertet, indem neben der Calcaneus-Breite die frequenzabhängige Schwächung (Attenuation) des Signals ermittelt und mit gesunden Kontrollkollektiven verglichen wird. Bei verminderter Knochendichte sind insbesondere in den hohen Frequenzbereichen um 1 MHz geringere Abschwächungen (ca. 35 dB) im Vergleich zu jungen Gesunden (ca. 65 dB) zu erwarten [12].
Berechnung der Z- und T-Scores
Um verschiedene Messverfahren vergleichbar zu machen, werden bei allen Methoden der Knochendichtemessung die Ergebnisse z-transformiert, d. h. umgerechnet in Abweichungen vom jeweiligen altersabhängigen Mittelwert in Einheiten der zugehörigen Standardabweichung. Der erhaltene Z-Score ist daher mit einer Standardabweichung von 1 normalverteilt um einen Mittelwert
4 Version 2.0.1 – 09.06.2017 von 0. Dieser Z-Score ist allerdings nur eingeschränkt aussagefähig, da die messbare Knochendichte normalerweise altersabhängig abnimmt. Entscheidend für die Frakturstabilität ist die Abweichung von der mittleren Knochendichte gesunder 25-jähriger. Dieses transformierte Maß wird als T-Score bezeichnet. Sowohl bei der ultraschallgestützten Osteodensitometrie als auch bei radiologischen Verfahren haben T-Scores eine hohe Aussagekraft bezüglich des Fraktur-Risikos.
Studienplan
Geplant ist ein Vergleich von
1. Patienten mit CRPS (Erkrankungsdauer nicht über 1 Jahr), sowie Subgruppen von:
a. Patienten mit länger bestehendem CRPS,
b. Patienten mit peripherer Nervenverletzung (N. ischiadicus, Endastverletzung des N.
peronaeus, tibialis oder suralis),
c. Patienten mit chronischen Beschwerden durch Sprunggelenksarthrosen oder Sehnenaffektionen,
2. Kontrollkollektive:
a. Gesunde
b. Patienten, bei denen unmittelbar zuvor eine Osteopenie oder Osteoporose mittels DXA in der Radiologie des Bergmannsheils Bochum diagnostiziert wurde,
3. Patienten, die in Folge von Operationen oder Schmerzen im Bereich der Hüft- und Kniegelenke sowie der Extremitätenknochen einer längeren Immobilisation oder nur Teilbelastung ausgesetzt waren. Bei diesen Patienten wird zusätzlich nach der Reha- und/oder Sporttherapie ein zweites Mal die Knochendichte mittels Ultraschall gemessen.
Ablauf der Untersuchung
Gruppe 1: Es erfolgt eine einmalige sonographische Untersuchung beider Füße. Zur Bestimmung der Reliabilität des Verfahrens erfolgt bei einer Subgruppe eine Wiederholungsmessung innerhalb von 2-4 Tagen.
Gruppe 2a: Die Probanden erhalten eine einmalige sonographische Messung.
Gruppe 2b: Die Patienten erhalten eine einmalige sonographische Messung in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit der DXA (maximal 1 Woche Unterschied).
Gruppe 3: Einmalige sonographische Messung zu Beginn der Reha mit Erfassung der Immobilisations-/Entlastungsdauer, Wiederholung der Messung nach höchstens 4 Wochen nach Beginn einer intensiven Reha-/Sporttherapie.
5 Version 2.0.1 – 09.06.2017
Einschlusskriterien
Allgemeine Einschlusskriterien.
Alter 25-85 Jahre (für Jüngere bzw. Ältere liegen keine validierten Normwerte vor)
Spezifische Einschlusskriterien
Gruppe 1: a) Nachgewiesenes CRPS mit positiver Szintigraphie in der Anamnese (Nachweis der charakteristischen Banden mit und ohne sonstige radiologische Veränderungen.
b) CRPS-Dauer nicht länger als 1 Jahr.
Gruppe 1b: Morphologischer Nachweis bzw. im QST gesicherter Nervenläsion bzw.
Nervenfunktionsstörung des N. ischiadicus, Nn tibialis oder N. suralis
Gruppe 2a: Gesunde (keine bekannte Osteoporose und weniger als 3 Punkte im Osteoporose- Risiko-Fragebogen des DVO)
Gruppe 2b: Eine Osteopenie oder Osteoporose, die mittels nicht länger als einer Woche zurückliegender DXA gesichert ist
Gruppe 3: Alle Patienten, bei denen ein Rehabilitationstraining (Physio- und Sporttherapie) nach längerer (Teil-) Entlastung oder Immobilisation eines oder beider unterer Extremitäten vorliegt mit nachgewiesener Ursache.
Ausschlusskriterien
Fehlende Einverständniserklärung
Gegenanzeigen für SAHARA-Untersuchung (lokale Infekte, Hautläsionen, zu starke Schmerzhaftigkeit bei Berührung, In-situ befindliches Metall nach Traumaversorgung)
Frakturen mit direkter Beteiligung des Calcaneus
beidseitige Erkrankungen
Insuffiziente Kenntnisse der deutschen Sprache oder andere Kommunikationsprobleme
Schwerwiegende kognitive oder psychiatrische Einschränkung
Fragebögen
Alle Patienten erhalten einen Fragebogen (WOMAC), der Schmerzen, Steifigkeit und Schwierigkeiten im Alltag erfasst (Gruppe 3 zusätzlich nach der Physio-/Sporttherapie). Zusätzlich wird ein Osteoporose-Risiko-Fragebogen ausgehändigt, der nach den Leitlinien des Dachverbandes Osteologie (DVO) gestaltet ist.
Über die Krankenakte werden die Angaben zum Unfall/zur Erkrankung abgeglichen und die ICD- Kodierung überprüft. Für die Messung werden Ethnizität, Geburtsdatum, Körpergröße und –gewicht,
6 Version 2.0.1 – 09.06.2017 dominanter Fuß sowie bei Frauen das Alter bei Eintritt der Menopause (Vorgang, dass in den Wechseljahren die Regelblutungen aufhören) benötigt.
Zusätzliche Untersuchungen
Bei allen eingeschlossenen Patienten werden einmalig zum Zeitpunkte des Studieneinschlusses Osteoprotegerin, Gesamtcalcium, Phosphat, Gesamtprotein, Albumin Vitamin D 25-OH-D und Parathormon bestimmt. Dazu werden insgesamt 10 ml Blut abgenommen.
Die Vorbereitung für Blutproben ist wie folgt: Serum (ggf. 9,3 ml Monovette) 2000 x g abzentrifugieren (10 min), Überstand in Aliquots zu à einem ml portionieren und einfrieren (Höchsttemperatur –20°C).
Bei den Patienten der Gruppe 3 wird zusätzlich zwischen dem 21. und 28. Tag während des Aufenthaltes für die Rehamaßnahmen eine zweite Blutabnahme erfolgen.
Weitere Untersuchungen
Alle übrigen Untersuchungen oder Therapien (Szintigraphie, DXA, KSR) sind nicht Bestandteil der Studie, sondern Teil der Routinediagnostik und -Therapie. Die hierbei ermittelten Befunde werden dokumentiert.
Statistik und Fallzahlschätzung
Die nötige Fallzahl kann auf der Grundlage vorhandener Daten abgeschätzt werden:
Für den Gruppenvergleich (CRPS, KSR-Behandlung, Osteoporose bzw. Nervenfunktionsstörung vs.
Gesunde) können die T-Scores der Referenzkollektive, die bei gesunden jungen Probanden mit den Z- Scores der Verteilung zusammenfallen, herangezogen werden. Da die Leitlinien des Dachverbands der osteologischen Fachgesellschaften (DVO) ein gestaffeltes Entscheidungsschema für die Einleitung diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen vorschlagen, das in T-Score-Schritten von 0,5 arbeitet, soll eine Differenz von 0,5 als minimal relevanter Unterschied, der von der Studie zu untersuchen ist, definiert werden. Damit ergibt sich unter Zugrundelegung eines Alpha-Fehlers von 0,05 und einer Power von 80% eine benötigte Fallzahl von mindestens 64 pro Gruppe (Abb. 1).
7 Version 2.0.1 – 09.06.2017 Abb. 1: Benötigte Fallzahl für den Gruppenvergleich in Abhängigkeit von T-Score-Unterschieden und akzeptablem Betafehler
Für den Seitenvergleich liegt die benötigte Fallzahl bei je mindestens 34 Patienten (Abb. 2).
Abb. 2: Fallzahlen im Seitenvergleich
8 Version 2.0.1 – 09.06.2017
Besondere Risiken für die Patienten
Durch diese zusätzlichen Untersuchungen entstehen den Patienten aller Gruppen keine spezifischen Risiken, da die Ultraschallanwendung komplikationsfrei ist, nicht belastend und mit 10 Minuten außerordentlich kurz ist.
Nutzen für den einzelnen Patienten
Jeder Patient erhält sofort Aufschluss über den Status der Knochendichte an beiden Fersenbeinen und die Ergebnisse werden mitgegeben (z.B. für den Hausarzt). Bei Vorliegen einer Osteopenie oder Osteoporose wird kurz eine „knochengesunde Lebensweise“ empfohlen; zusätzlich wird ein Schreiben, das dieses erklärt, mitgegeben. Zudem wird eine Vorstellung beim Studienleiter angeboten.
Datenschutz und Datenbankerstellung
Die erhobenen Daten werden nach Erhebung auf Papier in eine elektronische Studiendatei übertragen. Jedem Patienten/Probanden wird eine Studiennummer zugeteilt. Es werden keine Informationen in die Datenbank übertragen, die eine Identifikation ermöglichen (z.B. Name, Geburtstag oder Adresse). Die Daten werden auf sicheren Servern im Bergmannsheil Bochum gespeichert und verwaltet. Die Datenbank dient dazu, die im Rahmen dieses Projekts aufgezeichneten Daten und Analyseergebnisse wissenschaftlich auszuwerten. Alle Studiendokumente werden den gesetzlichen Bestimmungen entsprechend archiviert. Der Zugriff zur Datenbank wird nur für die beteiligten Wissenschaftler mittels Zugangsberechtigung möglich sein.
Literatur
1. Birklein F, Schmelz M. Neuropeptides, neurogenic inflammation and complex regional pain syndrome (CRPS). Neurosci Lett. 2008 Jun 6; 437(3):199-202.
2. Cappello ZJ, Kasdan ML, Louis DS. Meta-analysis of imaging techniques for the diagnosis of complex regional pain syndrome type I. J Hand Surg Am. 2012;37(2):288-9.
3. Chan MY, Nguyen ND, Center JR, Eisman JA, Nguyen TV. Quantitative ultrasound and fracture risk prediction in non-osteoporotic men and women as defined by WHO criteria. Osteoporos Int. 2013 Mar;24(3):1015-22. doi: 10.1007/s00198-012-2001-2.
PubMed PMID: 22878531
4. Cook MJ, Oldroyd A, Pye SR, Ward KA, Gielen E, Ravindrarajah R, Adams JE, Lee DM, Bartfai G, Boonen S, Casanueva F, Forti G, Giwercman A, Han TS, Huhtaniemi IT, Kula K, Lean ME, Pendleton N, Punab M, Vanderschueren D, Wu FC, O'Neill TW; EMAS Study
9 Version 2.0.1 – 09.06.2017 Group .. Frailty and bone health in European men. Age Ageing. 2016 Nov 16. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27852598.
5. Gierthmühlen J., Maier C., Baron R., Tölle T., Treede RD., Birbaumer N., Huge V., Koroschetz J., Krumova E., Lauchart M., Maihöfner C., Richter H., Westermann A.
Sensory signs in complex regional pain syndrome and peripheral nerve injury. Pain 2012;153:765-774.1
6. Hans D, Dargent-Molina P, Schott AM, Sebert JL, Cormier C, Kotzki PO, Delmas PD, Pouilles JM, Breart G, Meunier PJ. Ultrasonographic heel measurements to predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS prospective study. Lancet. 1996 Aug
24;348(9026):511-4. PubMed PMID: 8757153.
7. Harden RN, Bruehl S, Perez RSGM, Birklein F, Marinus J, Maihofner C, Lubenow T, Buvanendran A, Mackey S, Graciosa J, Mogilevski M, Ramsden C, Chont M, Vatine JJ.
Validation of proposed diagnostic criteria (the “Budapest Criteria”) for Complex Regional Pain Syndrome. Pain 2010.
8. Ikeda Y, Iki M, Morita A, Aihara H, Kagamimori S, Kagawa Y, Matsuzaki T, Yoneshima H, Marumo F; JPOS Study Group.. Ultrasound bone densitometry of the calcaneus, determined with Sahara, in healthy Japanese adolescents: Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Study. J Bone Miner Metab. 2004;22:248-53.
9. Krämer HH, Hofbauer LC, Szalay G, Breimhorst M, Eberle T, Zieschang K, Rauner M, Schlereth T, Schreckenberger M, Birklein F. Osteoprotegerin: A new biomarker for impaired bone metabolism in complex regional pain syndrome? Pain. 2014 May;155(5):889-95.
10. Krumova E, Frettlöh J, Klauenberg S, Richter H, Wasner H, Maier C. Long-term skin temperature measurements - a practical diagnostic tool in Complex Regional Pain Syndrome Pain. 2008 Nov 15;140(1):8-22.
11. Langton CM, Njeh CF. The measurement of broadband ultrasonic attenuation in cancellous bone--a review of the science and technology. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 2008 Jul;55(7):1546-54. doi: 10.1109/TUFFC.2008.831.
PubMed PMID: 18986945.
12. Langton CM, Palmer SB, Porter RW. The measurement of broadband ultrasonic attenuation in cancellous bone. Eng Med. 1984 Apr;13(2):89-91. PubMed PMID:
6540216.
13. Lenz M, Uçeyler N, Frettlöh J, Höffken O, Krumova EK, Lissek S, Reinersmann A, Sommer C, Stude P, Waaga-Gasser AM, Tegenthoff M, Maier C. Local cytokine changes in complex regional pain syndrome type I (CRPS I) resolve after 6 months. Pain.
2013;154:2142-9.
14. Lunden LK, Kleggetveit IP, Ellen Jørum, Delayed diagnosis and worsening of pain following orthopedic surgery in patients with complex regional pain syndrome (CRPS).
Scand J Pain. 2016;(11):27-33.
15. Mainka T, Bischoff FS, Baron R, Krumova EK, Nicolas V, Pennekamp W, Treede RD, Vollert J, Westermann A, Maier C. Comparison of muscle and joint pressure-pain thresholds in patients with complex regional pain syndrome and upper limb pain of other origin. Pain. 2014;155:591-7.
10 Version 2.0.1 – 09.06.2017 16. Marín F, González-Macías J, Díez-Pérez A, Palma S, Delgado-Rodríguez M. Relationship between bone quantitative ultrasound and fractures: a meta-analysis. J Bone Miner Res.
2006 Jul;21(7):1126-35. PubMed PMID: 16813534
17. Matsuo K, Irie N. Osteoclast-osteoblast communication. Arch Biochem Biophys. 2008:
15;473:201-9.
18. Moayyeri A, Adams JE, Adler RA, Krieg MA, Hans D, Compston J, Lewiecki EM.
Quantitative ultrasound of the heel and fracture risk assessment: an updated meta- analysis. Osteoporos Int. 2012 Jan;23(1):143-53. doi: 10.1007/s00198-011-1817-5.
PubMed PMID: 22037972.
19. Moayyeri A, Kaptoge S, Dalzell N, Bingham S, Luben RN, Wareham NJ, Reeve J, Khaw KT.
Is QUS or DXA better for predicting the 10-year absolute risk of fracture? J Bone Miner Res. 2009 Jul;24(7):1319-25. doi: 10.1359/jbmr.090212. PubMed PMID: 19257820 20. Moon JY, Park SY, Kim YC, Lee SC, Nahm FS, Kim JH, Kim H, Oh SW. Analysis of patterns
of three-phase bone scintigraphy for patients with complex regional pain syndrome diagnosed using the proposed research criteria (the 'Budapest Criteria'). Br J Anaesth.
2012; 108(4):655-61.
21. Pepper A, Li W, Kingery WS, Angst MS, Curtin CM, Clark JD. Changes resembling complex regional pain syndrome following surgery and immobilization. J Pain. 2013; 14(5):516- 24. doi: 10.1016/j.jpain.2013.01.004. Epub 2013 Feb 28. PubMed PMID: 23453564;
PubMed Central PMCID: PMC3644418.
22. Pye SR, Vanderschueren D, Boonen S, Gielen E, Adams JE, Ward KA, Lee DM, Bartfai G, Casanueva FF, Finn JD, Forti G, Giwercman A, Han TS, Huhtaniemi IT, Kula K, Lean ME, Pendleton N, Punab M, Wu FC, O'Neill TW. Low heel ultrasound parameters predict mortality in men: results from the European Male Ageing Study (EMAS). Age Ageing.
2015 Sep;44:801-7.
23. S3-Leitlinie des Dachverbands der Deutschsprachigen Wissenschaftlichen Osteologischen Gesellschaften e.V.: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der OSTEOPOROSE bei Männern ab dem 60. Lebensjahr und bei postmenopausalen Frauen 2014
24. Wueppenhorst N, Maier C, Frettloeh J, Pennekamp W, Nicolas V. Sensitivity and specificity of three-phase bone scintigraphy in the diagnosis of complex regional pain syndrome (CRPS) of the upper extremity. Clin J Pain. 2010 Mar-Apr;26(3):182-9. PubMed PMID: 20173431.
