POLITIK KURZBERICHTE
Robert-Koch-Preis würdigt Hepatitis-C-Virus- und Antigenerkennung
Infektionskrankheiten auf der Spur
Wie spürt das Immunsystem Krankheitserreger auf, die sich in Zel- len verstecken? Diese Frage wurde entscheidend durch Arbeiten von Prof. Hans-Georg Rammensee (Heidelberg) aufgeklärt. Er wies mit seinem Team nach, wie Makrophagen auf ihrer Zelloberfläche Anti- gene präsentieren, damit sie von zytotoxischen T-Lymphozyten er-
kannt werden können. Dafür wurde ihm der diesjährige Robert- Koch-Preis verliehen. Rammensee teilt sich die hohe Auszeichnung mit den amerikanischen Virologen Dr. Daniel Bradley (Atlanta) und Dr. Michael Houghton (Emeryville), denen es in mühevoller Klein- arbeit gelungen war, das Hepatitis-C-Virus zu identifizieren.
Obwohl Antikörper zu den wirk- samsten Waffen des Immunsystems gehören, sind sie machtlos gegen Mi- kroorganismen, die in Zellen eindrin- gen — wie Plasmodium falciparum oder HIV. Eine wichtige Rolle bei der Zerstörung von infizierten oder körperfremden Zellen (Transplanta- te) spielen die zytotoxischen T-Lym- phozyten (CTL). Dabei sind sie je- doch auf die Zusammenarbeit mit Antigen-präsentierenden Zellen an- gewiesen. Hierbei handelt es sich meist um Makrophagen, die unge- zielt fremde oder „verfremdete" Zel- len aufnehmen. Um die CTL anzu- locken, befördern die Makrophagen Peptidstücke der Antigene — zum Beispiel Virusbestandteile — an ihre Außenfläche.
Diese Aufgabe übernehmen spe- zialisierte Bindungsstellen (MHC- Klasse-1-Rezeptoren), von denen je- de Zelle mindestens 100 000 Stück besitzt. Prof. Rammensee vom Deut- schen Krebsforschungszentrum in Heidelberg konnte zeigen, daß die MHC-1-Moleküle selber bestimmen, welche Antigene präsentiert werden.
Sie binden relativ kurze, gewöhnlich aus acht oder neun Aminosäuren be- stehende Proteine. Dabei hat jedes MHC-Molekül individuelle Regeln, nach denen es die Peptide im Makro- phagen aufsammelt.
Dadurch ergibt sich, daß ein be- stimmter MHC-Typ ganz bestimmte Bruchstücke eines gegebenen Prote- ins auswählt. Da es in der Bevölke- rung Hunderte von MHC-Typen gibt, selektioniert ein jedes Individuum ei- ne andere Kollektion von Peptiden zur Überwachung durch die CTL.
„Die genaue Kenntnis der Bindungs- motive auf MHC-1-Molekülen hat praktische Bedeutung für die Her-
stellung von Impfstoffen sowie die Entwicklung von Immuntherapien bei Tumoren", erklärte Rammensee in Bonn.
Obwohl Mitte der 70er Jahre se- rologische Tests zum Nachweis des Hepatitis-A- und des Hepatitis-B- Virus entwickelt wurden, stellte sich bald heraus, daß die meisten Gelb- suchterkrankungen nach Bluttransfu- sionen durch keinen der beiden Erre- ger hervorgerufen wurde. Man nann- te diese nicht näher charakterisierte Hepatitis, die in über 50 Prozent der Fälle in eine chronische Verlaufs- form übergeht, daher Non-A-Non-B- Hepatitis (NANBH). „Obwohl die NANBH weltweit als ein schwerwie- gendes Gesundheitsproblem erkannt wurde, war die Identifizierung des tatsächlichen Erregers ein Weg voll von steinigen Hindernissen", erklärte Dr. Daniel Bradley (Centers of Dis- ease Control) bei der Preisverleihung in Bonn.
Ende der 70er Jahre gelang es unterschiedlichen Forscherteams zwar, Schimpansen menschliche Pro- ben einer NANBH intravenös zu übertragen. „Dennoch scheiterten al- le in ihren Bemühungen, ein spezifi- sches Antigen, Antikörper, Nuklein- säuren oder virusähnliche Partikel nachzuweisen", so Bradley. Den Pa- thologen fiel lediglich eine Verände- rung im Zytoplasma der Hepatozyten auf: Diese tubulären Strukturen mit Doppelmembran (TFA) wurden da- her als ein möglicher Erreger der NANBH identifiziert. Kurz darauf zeigte sich, daß die infektiösen TFA durch Behandlung mit Chloroform inaktiviert wurden — ein Hinweis für ein Virus mit Lipidhülle.
Aufgrund von physikochemi- schen Untersuchungen vermutete
Bradley, daß der gesuchte Erreger ein kleines, ummanteltes RNA-Virus ist. Um dem Erreger auf die Spur zu kommen, arbeitete der US-Forscher nun mit Dr. Michael Houghton von der kalifornischen Chiron Corpora- tion zusammen. Zunächst standen die Wissenschaftler vor der Aufgabe, Plasma mit möglichst vielen infekti- ösen Einheiten zu gewinnen. Sie nah- men zwei chronisch infizierten Schimpansen über einen Zeitraum von sechs und elf Jahren jeweils im Krankheitsschub Blut ab. Dahinter stand die Idee, „blind" einzelne Nu- kleinsäure-Stränge des Virus zu iso- lieren und mit molekularbiologischen Verfahren zu vermehren. Diese
„Schrotschuß-Technik" hatte schließ- lich Erfolg, als das Plasma mit einer Million Einheiten infektiöser Einhei- ten pro Milliliter angereichert war — eine Voraussetzung für die moleku- lare Klonierung.
In mühevoller Kleinarbeit ge- lang Dr. Houghton schließlich, aus Millionen Proben jenes Stück DNA herauszufinden, das — in Bakterien eingeschleust — zur Bildung von Proteinen führte, die mit den Sera von Hepatitis-Patienten reagieren.
Dieses DNA-Stück verhalf dazu, das gesamte Genom des Hepatitis-C-Vi- rus zu entschlüsseln und zu charakte- risieren. Diese Arbeiten bildeten die Grundlage für die Entwicklung eines ersten Antikörpertests. Damit ließ sich zeigen, daß das Hepatitis-C-Vi- rus nicht nur die wichtigste Ursache der Posttransfusionshepatitis ist, son- dern auch für zahlreiche Leberer- krankungen, die nicht durch Kontakt mit Blut oder Blutprodukten bedingt sind (z. B. Leberkarzinom).
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 47, 26. November 1993 (23) A1-3115
