Fallbeispiel Quarz
Eberhard Nies
Grenzen der Grenzwertableitung
© Didier Descouens
Siliziumdioxid (SiO
2)
• SiO4-Tetraeder
• eckenverknüpft über Sauerstoffatome
• „Anhydrid“ der Kieselsäure
• 3-dimensionale Strukturen
• Strukturen (kleine Auswahl)
• amorph (keine Fernordnung)
• kristallin (Fernordnung)
• α-, β-Quarz
• α-, β-Cristobalit
• α-, β-Tridymit
Siliziumdioxid (SiO
2)
Modifikation der Oberfläche
• physikalisch
• chemisch
=> Beeinflussung der Reaktivität
Siliziumdioxid (SiO
2): Befunde zur Wirkstärke
• Frisch gebrochene Oberflächen scheinen eine
stärkere toxische Wirkung aufzuweisen als gealterte Oberflächen (Vallyathan et al., 1995).
• Behandlungen wie Erhitzen, Ätzen mit Chemikalien oder Mahlen von Quarz kann die Oberflächeneigenschaften
und somit die Toxizität von Quarzpartikeln verändern (Fubini, 1998; Fubini et al., 1995).
• Durch Bindung dreiwertiger Ionen wie Al3+ oder Fe3+ kann die Wirkung von Quarz auf Zellmembranen abgeschwächt bzw. deren Zytotoxizität und Gentoxizität vermindert werden (Nolan et al., 1981; Schins et al., 2002).
Grenzwertableitung
Exposition Effekt
Dosis-Wirkungs-Beziehung NOAEL / LOAEL
AGW / ERB
Modellierung, Extrapolation in den Niedrig-Dosis-Bereich
Adjustierung, Modellierung
Übertragung auf den Menschen
Bestimmung einer Schwelle oder eines Risikos definierte
Expositionsbedingungen, Response
Expositionsermittlung m. Confoundern,
Bestimmung v.
Krankheitshäufigkeiten
Tierdaten Humandaten
Dosis-Wirkungs-Beziehungen
keine Wirkschwelle ermittelbar
Stoffkonzentration
[%]
Schadenswahrscheinlichkeit
[%]
primär DNA-schädigende Stoffe
0
Schwellenwert
Stoffkonzentration
z. B. Reizstoffe
0
Risikominimierung (ALARA)
risikobasierter Grenzwert
gesundheitsbasierter Grenzwert (AGW)
Dosis-Wirkungs-Kurve für Hexachlorbenzol
0 20 40 60 80 100
0 5 10 15 20
Dosis [mg/kg/d]
Tumorrate [%]
Goldhamster männl.
Goldhamster weibl.
Risikoextrapolation in den Niedrigdosisbereich
Goldhamster männl.
100
10 - 2 1
10 - 4
10 - 6
100 10 - 2 1
10 - 4 10 - 6
Tumorrate [%]
Dosis [mg/kg/d]
Goldhamster männl.
100
10 - 2 1
10 - 4
10 - 6
100 10 - 2 1
10 - 4 10 - 6
Goldhamster männl.
Goldhamster.
Goldhamster männl.
Goldhamster weibl.
100
10 - 2 1
10 - 4
10 - 6
100 10 - 2 1
10 - 4 10 - 6
Tumorrate [%]
Dosis [mg/kg/d]
Ratten-Inhalationsstudien
• Muhle et al. (1991)
• Übertragung auf den Menschen
• lineare Extrapolation des Tumorrisikos
• Toleranzkonzentration (4 : 1.000)
=> 19 µg/m³
16% Tumorrate, 0,74 mg/m³ 104 W, 5 Tage/W, 6 Std./Tag
Extrapolation Arbeitsstunden/Tag
x 6/8
Extrapolation Arbeitswochen/Jahr
x 52/48
Extrapolation Lebensarbeitszeit
x 75/40
Extrapolation
Ratte in Ruhe vs. Mensch (leichte Aktivität)
x 6,7/10
Ratten-Inhalationsstudien
NOAEL 0,1 mg/m³28 Tage, 6 Std./Tag, 5 Tage/W
Zeitextrapolation x1/6
Extrapolation Arbeitsstunden/Tag
x 6/8
reduzierter Variabilitätsfaktor (Ratte empfindlicher als
Hamster u. Maus) x1/3
Extrapolation
Ratte in Ruhe vs. Mensch (leichte Aktivität)
x 6,7/10
• Henderson et al. (1995)
• Induktion von PMN
• „AGW-analoger Wert“
=> 5,6 µg/m³
Quarzwirkung und mechanistische Überlegungen
• COPD
• Entwicklung einer COPD ohne vorherige Entzündung unwahrscheinlich
• Silikose
• Silikose 1/1 bereits (schwache) manifeste Entzündung bei Unsicherheit der radiologischen Diagnostik
• Lungenkrebs
• Gentoxizität von untergeordneter Bedeutung für Krebsentstehung;
auch hierfür die chronische Entzündung entscheidend
Fazit: chronische Entzündung als relevanter Endpunkt analog zu GBS
=> toxikologische Wirkschwelle anzunehmen
Epidemiologie: Expositionserfassung
• Beurteilung/Ermittlung der Exposition
• historische Expositionshöhen => oft nur Schätzungen
• Dosis-Zeit-Beziehung: kumulierte Exposition UND Expositionszeit, in der die kumulative Dosis erreicht wird, sind von Bedeutung
• Entwicklung v. Staubreduktionmaßnahmen: z. B. Nassbohren, Brechen nur über Tage
• unterschiedliche Wirkstärken verschiedener Stäube
• Mischstäube (Quarz, Cristobalit)
• Partikelgrößenverteilung
• Confounder
• Rauchen
• GBS (granuläre biobeständige Stäube)
• Bergbau: Arsen, PAK, Radon, Asbest
Epidemiologie: Diagnostik
• ILO- „Staublungen“-Klassifikation
• ILO 1/1: Spezifität 97 bis 99%, aber Sensitivität nur 24-39 % (Baur, 2008)
• Anzahl und die Kompetenz der Leser der Röntgenbilder variiert erheblich
• Latenzzeit
• Silikose
• Mittelwert ca. 35 Jahre in einem Bereich von 18 bis 50 Jahren
• akute Silikose: wenige Monate bei türkischen Sandstrahlern von Jeans bei sehr hohen Expositionen (ca. 75 mg/m³ E-Fraktion Quarz)
=> Bedeutung der Beobachtungszeit (variiert in verschiedenen Studien)
• Lungenkrebs
• längere Latenzzeit als nichtmaligne expositionsbedingte Todesursachen
=> „Silikotiker haben geringeres Lungenkrebsrisiko“
Epidemiologie: Risikoquantifizierung
• hohes Hintergrundrisiko
• Hintergrundrisiko Lungenkrebs: 5 – 7 %
• Exzess-Risiko (zusätzl. Risiko) von 1 % entspricht einem relativen Risiko 1,2 – 1,14
• Exzess-Risiko von 4 : 1.000 entspricht einem relativen Risiko von 1,08 – 1,05
=> schwer nachweisbar
• Konkurrierende quarzinduzierte Todesursachen
• nichtmaligne Silikose und Silikotuberkulose
• höheres Risiko als für Lungenkrebs
• maligner Lungenkrebs
Epidemiologie: Risiken
Studien
q 01 Hnizdo, Sluis-Cremer (1993) q 02 Chen (2001)
q 03 Buchanan (2003) q 04 Churchyard (2004) q 05 Rego (2008) q 06 Sun (2011)
q 07 Park, Chen (2012) p 08 Steenland, Brown (1995) p 09 Mannetje (2001)
p 10 Morfeld (2005)
11 Möhner (2013) t 12 Checkoway (1997) t 13 Rice (2001)
t 14 Attfield, Costello (2004) t 15 Pukkala (2005)
t 16 Bergdahl (2010) t 17 Preller (2010) t 18 Chen (2012) t 19 Sogl (2012) u 20 Hughes (2001) u 21 McDonald (2005) u 22 Cassidy (2007) u 23 Andersson (2012)
Schlüsselstudie Silikose
• Deutsche Porzellanindustrie-Kohorte (Mundt et al., 2011)
• 17.644 Kohortenmitglieder
• Eintrittskriterium: Teilnahme an einem Screeningprogramm zwischen 1985 und 1987
• aufwändige Rekonstruktion der Expositionssituation (JEM)
• Evaluierung eines Schwellenwertes (Morfeld et al., 2013)
• Modellierung umfasst auch ein Modell ohne Schwellenwert
Mundt, K.A. et al. (2011):
Respirable crystalline silica exposure-response
evaluation of silicosis morbidity and lung cancer mortality in the German porcelain industry cohort.
Journal of Occupational and Environmental Medicine, 53, 282-289
Silikose: zur Frage der Wirkschwelle
• Mundt et al. (2011), Morfeld et al. (2013), Sun et al. (2011):
• insgesamt Effekte ab 150 µg/m3 unstrittig (LOAEL)
• einzelne Fälle von Silikose 1/1 auch bei Exposition im Bereich von 0-150 µg/m3
• Schwellenwertmodellierung nach Morfeld ergibt höhere Werte: 250 µg/m3 (95% KI: 160-300 µg/m3)
• Hinweis auf Relevanz von kurzfristig hohen Konzentrationen
Schlüsselstudie Lungenkrebs
• Sogl et al. (2012): Neuauswertung der „Wismut-Kohorte“
• deutscher Uranbergbau (58.987 Männer)
• Beschäftigung zwischen 1946 und 1989 mind. ½ Jahr
• bis Ende 2003 insgesamt 2.995 Todesfälle an Lungenkrebs
• kein erhöhtes Lungenkrebsrisiko je nach Modellauswahl bis zu 250 oder 500 µg/m3
Sogl et al. (2012):
Quantitative relationship between silica exposure and
lung cancer mortality in German uranium miners, 1946-2003.
British Journal of Cancer, 107, 1188-94
Endpunkt Lungenkrebs (Sogl et al., 2012)
100 250
25 150
50
5
µg/m³
Knickstelle Lungenkrebs (Sogl)
LOEL Silikose 1/1 (Mundt)
Hintergrundbelastung < 1 µg/m³ NAEL Silikose 1/1 (berechnet)
Faktor 10
Faktor 3
LOEL => NAEL
Faktor 10 Krebsrisiko 5 : 1.000 (Liu)
50
Umsetzung ins deutsche Regelwerk
• Bekanntmachung des BMAS vom 6.7.2016, BMBl 2016, S. 623:
„Der AGS hat einen Beurteilungsmaßstab zu Quarz (A-Staub) von 50 μg/m3 (Überschreitungsfaktor 8) beschlossen.“
• Bekanntmachung des BMAS vom 6.7.2016, BMBl 2016, S. 622:
„Bei der Festlegung von Beurteilungsmaßstäben ist u. a.
sicherzustellen, dass der Schutz der Beschäftigten gewahrt ist. [...]
Der Beurteilungsmaßstab ist bei der Gefährdungsbeurteilung und zur Kontrolle der Wirksamkeit der Schutzmaßnahmen zu berücksichtigen und einzuhalten.“
• Der Beurteilungsmaßstab für Quarz soll in die Neufassung der TRGS 559 “Mineralischer Staub” einfließen.
28.06.2017
Grenzen der Grenzwertableitung 21
Grenzwerte ausländischer Organisationen
• SUVA (CH) 150 µg/m³ (Quarz)
• INRS (F) 100 µg/m³ (Quarz)
50 µg/m³ (Cristobalit, Tridymit)
• RIVM (NL) 75 µg/m³ (kristallines SiO2)
• SCOEL (EU) <50 µg/m³ (kristallines SiO2)
• OSHA/NIOSH (USA) 50 µg/m³ (kristallines SiO2)
• ACIGH (USA) 25 µg/m³ (kristallines SiO2)
• OCRC (Kanada) 25 µg/m³ (kristallines SiO2)
• TCEQ (Texas) 2 µg/m³ für Silikose (kristallines SiO2) 0,27 µg/m³ für Lungenkrebs (krist. SiO2)
