Archiv "Genetisch bedingte Fiebersyndrome: Klinik, Genetik, Diagnose und Therapie" (26.11.2004)

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A3262 Deutsches ÄrzteblattJg. 101Heft 4826. November 2004

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pisoden von rekurrierendem Fieber können Stunden bis zu Wochen andauern und sind von symptomfreien Intervallen variabler Dauer unterbro- chen. In der Regel können sie hervorge- rufen werden durch Neoplasien (wie zum Beispiel Lymphome oder Karzino- me), durch Infektionen wie beispielsweise virale Atemwegsinfektionen, Tuber- kulose, Herpesvirus-Infektionen, Mala- ria oder durch nichtinfektiöse entzünd- liche Erkrankungen (unter anderem durch das periodische Fieber, Adenitis, Pharyngitis und aphthöse Stomatitis (PFAPA-) Syndrom, die juvenile rheu- matoide Arthritis, das Still-Syndrom, Morbus Behçet, durch systemischen Lu- pus erythematodes oder chronisch ent- zündliche Darmerkrankungen).

Sollten Fieberepisoden über einen Zeitraum von mehreren Jahren rekurrie- ren, spricht dies eher für eine nichtinfek- tiöse entzündliche Erkrankung. In diesen Fällen kann auch ein genetisch bedingtes periodisches Fiebersyndrom („hereditary periodic fever syndrome“) Krank- heitsursache sein (23).

Definition und Abgrenzung periodischer Fiebersyndrome

Insbesondere können die ethnische Zugehörigkeit des Erkrankten, be- stimmte einzelne Begleitsymptome, eine entsprechende Familienanamnese oder das Alter bei Erstmanifestation auf ein genetisch bedingtes Fiebersyn- drom hinweisen. Im Folgenden wird das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) vorgestellt, das in Deutschland unter den erblich bedingten Fiebersyndro- men häufiger vorkommt, sowie zwei seltenere Syndrome, das Hyper-IgD- Syndrom (HIDS) und das Tumorne- krosefaktor-Rezeptor-assoziierte peri- odische Syndrom (TRAPS) (Tabelle und Grafik 1).

Nicht berücksichtigt werden die zykli- sche Neutropenie (CN) und die „cold-induced autoinflammatory syndrome 1“- (CIAS1-)Gen-assozierten Syndrome wie familiäre Kälteurtikaria (FCU), Muckle- Wells-Syndrom (MWS) und „chronic infantile neurological cutaneous and arti- cular syndrome“ (CINCA). Diese Syn- drome können ebenfalls mit rezidivie- rendem Fieber einhergehen, unterschei- den sich jedoch aufgrund auffälliger Leitsymptome von den hereditären Fie- bersyndromen. So tritt bei CN im Rhyth- mus von drei Wochen eine schwere Neutropenie ein, und CAS-1-Syndrome gehen mit Urtikaria (FCU, MWS) beziehungsweise neurologischen Ausfällen einher (MWS, CINCA).

Familiäres Mittelmeerfieber

Klinisches Bild

FMF ist durch rezidivierende Fieber- schübe mit begleitender Polyserositis und dem Risiko der Entwicklung einer Amyloidose charakterisiert (7, 10, 38, 77, 79). Die Fieberschübe treten meist

Genetisch bedingte Fiebersyndrome

Klinik, Genetik, Diagnose und Therapie

Zusammenfassung

Die Ätiologie eines rekurrierenden Fiebers ist oftmals schwer zu klären. Ursache können eine Reihe von Tumoren, Infektionen oder syste- misch-entzündliche Erkrankungen sein. Zudem gibt es erbliche Formen, wie das familiäre Mit- telmeerfieber (FMF), das in Deutschland über- wiegend bei Immigranten festgestellt wird, so- wie das Hyper-IgD-Syndrom (HIDS) und das Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierte peri- odische Syndrom (TRAPS), die auch bei Nord- und Zentraleuropäern vorkommen. Lange Zeit waren diese erblichen Syndrome im Wesent- lichen Ausschlussdiagnosen und standen am Ende einer Reihe mehr oder weniger invasi- ver Untersuchungen. In den vergangenen Jah- ren wurden die genetischen Grundlagen weit- gehend aufgeklärt und diagnostische Nach- weismethoden entwickelt. Seit 1998 wurden im Bernhard-Nocht-Institut in 38 Prozent von

mehr als 1 000 klinischen FMF-Verdachtsfällen molekulargenetisch positive Befunde erhoben.

Erste Erfahrungen mit HIDS und TRAPS erga- ben einen unerwartet hohen Anteil von zwölf beziehungsweise 13 Prozent positiver Tester- gebnisse.

Schlüsselwörter: molekulare Medizin, Fieber, familiäres Mittelmeerfieber, Diagnose, Labor- diagnostik, Hyper-IgD-Syndrom

Summary

Hereditary Fever Syndromes

The etiology of recurrent fever is often diffi- cult to assess. It includes neoplasias, infections, or systemic inflammatory disorders. In addi- tion, hereditary periodic fever syndromes exist such as familial mediterranean fever (FMF), which is predominantly found among immi-

grants in Germany. In addition hyper-IgD and periodic fever syndrome (HIDS) and tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), may affect North and Cen- tral Europeans. Until recently, hereditary fever syndromes used to be diagnosed by exclusion only, following more or less invasive clinical in- vestigations. During the past years, causative genetic variants have been identified, and DNA-based diagnostic tests were developed.

Thus, more than 1 000 clinical FMF suspects have been subjected to genetic testing at the Bernhard Nocht Institute since 1998, and 38 per cent turned out to be positive. First data on HIDS and TRAPS show unexpectedly high proportions of twelve per cent and 13 per cent positive results, respectively.

Key words: molecular medicine, fever, familial mediterranean fever, diagnosis, laboratory, analysis, hyper-IgD-syndrome

1Abteilung für Tropenmedizinische Grundlagenforschung (Leiter: Prof. Dr. med. Rolf Horstmann), Bernhard-Nocht-In- stitut für Tropenmedizin, Hamburg

2Institut für Humangenetik (Leiter: Prof. Dr. med. Peter Propping), Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, Bonn

3Poliklinik für Rheumatologie (Leiter: Prof. Dr. med. Wolf- gang L. Gross), Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, und Rheumaklinik Bad Bramstedt

4Klinische Abteilung (Leiter: Prof. Dr. med. Gerd Burchard), Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin, Hamburg

Christian Timmann¹ Johannes Schumacher² Peter Lamprecht³, Hinrich Sudeck⁴ Rolf Horstmann¹

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spontan ohne erkennbare Ursache auf, einige Patienten berichten allerdings über auslösende Faktoren, wie beispielsweise Infektionen, Stress, Menstruation oder körperlicher Belastung. In 90 Pro- zent der Fälle liegt das Alter bei Erstma- nifestation vor dem zwanzigsten Le- bensjahr (10, 79). Die Fieberschübe dauern in der Regel sechs Stunden bis drei Tage und werden meist von schmerzhaften Symptomen einer Sero- sitis begleitet. Diese manifestiert sich als Peritonitis, wie beispielsweise einem akuten Abdomen (95 Prozent der Fäl- le), als asymmetrische Monoarthritis der großen Gelenke mit oder ohne Erguss (45 bis 75 Prozent der Fälle) oder als einseitige Pleuritis (30 Prozent der Fäl- le). Seltener findet sich eine Sakroiliitis, Polyarthritiden kleiner Gelenke, Peri- karditis, Myalgien oder eine Beteiligung des Skrotums (7, 28, 47, 79)

Weiterhin kann eine erysipelähnliche Hauteffloreszenz auftreten, die meistens an Unterschenkeln oder Fuß- rücken lokalisiert ist (56). Oft lässt sich auch im Intervall sonographisch eine leichte Vergrößerung von Leber und Milz nachweisen. Die Amyloidose betrifft meist die Nieren und kann unbe- handelt über ein nephrotisches Syn- drom zur Urämie führen. Amyloidabla- gerungen mit Funktionsstörungen werden auch kardial, gastrointestinal, in Schilddrüse, Milz oder Hoden gefunden (10). Es wurde auch von einem klinischen Phänotyp 2 berichtet, bei dem sich eine Amyloidose ohne Fieberepisoden entwickelt (79).

Laborbefunde

Bei FMF-Patienten werden im Krank- heitsschub unspezifische Entzündungs- zeichen gefunden. Eine Leukozytose mit Neutrophilie wird von einem Anstieg der Akute-Phase-Proteine wie beispielsweise des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Serumamyloid A (SAA) begleitet.

Ein nephrotisches Syndrom mit Pro- teinurie von mehr als 0,5 g pro Tag oder ein Anstieg renaler Retentionswerte spricht für eine schwere Nierenfunkti- onsstörung, verursacht durch eine fortge- schrittene Amyloidose. Im Frühstadium einer Nierenamyloidose ist oftmals nur eine Mikroalbuminurie von mehr als 20 mg/L auffällig. Die Diagnose kann in Ab-

hängigkeit von den betroffenen Organen durch Biopsie mit Nachweis des Amy- loids in der Kongorot-Färbung bestätigt werden. Eine Nierenbiopsie sollte allerdings wegen der Gefahr einer Nachblu- tung vermieden werden.

Therapie

Seit 1972 steht mit Colchizin eine wirksa- me Therapie zur Verfügung (34). Seine Wirksamkeit und Sicherheit wurden in unabhängigen Studien belegt (17, 35, 93, 95). Die Colchizintherapie muss kontinuierlich und lebenslang zur Anfallspro- phylaxe und zur Verhinderung der Amy- loidose durchgeführt werden.Vor diesem Hintergrund wird meist empfohlen, die Colchizintherapie bei Frauen und Män- nern auch bei einem Kinderwunsch fort- zusetzen, bei Frauen darüber hinaus in der Gravidität und während der Laktati- on (7, 11, 68, 95). Teratogene Schädigun- gen wurden untersucht, aber bislang nicht beobachtet (12).Allerdings wurden kürzlich in einer Gruppe von 444 behandelten Schwangeren zwei Fälle von kind- licher Aneuploidie (eine Trisomie 21, ein Klinefelter-Syndrom) beobachtet, sodass eine Empfehlung zur Amniozentese bei Colchizintherapie der Mutter oder des Vaters diskutiert wurde (7, 8). Aufgrund der unsicheren Evidenz für ein Behand- lungsrisiko, der Risiken einer Amniozen- tese und zunehmender Sensitivität von Ultraschalluntersuchungen scheint aber eine sorgfältige Ultraschalluntersuchung des Fetus (unter anderem Erst-Trime- ster-Screening) durch einen ausgewiese- nen Untersucher gegebenenfalls sinnvol- ler. Komplette oder partielle Remissio- nen der Anfälle werden bei 65 Prozent

beziehungsweise 30 Prozent der Patien- ten erreicht, nur fünf Prozent sprechen nicht an (95). Inwieweit mangelnde The- rapieerfolge durch unregelmäßige Medi- kamenteneinnahme bedingt sind, ist un- geklärt. Bei partiellem Ansprechen auf die Therapie verlaufen die Anfälle meist kürzer und milder, und es scheint trotz- dem ein guter Schutz vor Amyloidose zu bestehen (55). Da ein Therapiebeginn während eines Anfalls diesen nur ab- schwächen und abkürzen kann, sollten eventuell nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac eingesetzt werden. Unter einer Colchizintherapie kann sich eine beginnende Proteinurie wieder bessern, die eingetretene Amyloidose bleibt aber unbeeinflusst (55, 94). Die Colchizindo- sis muss klinisch und individuell nach Ansprechen und Auftreten von uner- wünschten Wirkungen über Monate er- mittelt werden. Als Einstiegsdosis bei Erwachsenen gilt 1 mg Colchizin pro Tag, bei Kindern 0,5 bis 1,0 mg (7). Die bei Erwachsenen langfristig benötigte Dosis liegt zwischen 0,5 mg und 2 mg, in der Regel bei 1 mg pro Tag (7). In der Schwangerschaft sollte die Colchizindo- sis möglichst auf 0,5 mg bis 1 mg täglich gesenkt werden (7). Da die Elimination von Colchizin sowohl renal als auch he- patisch verläuft (52), sollten diese Organ- funktionen kontrolliert werden.

An unerwünschten Medikamenten- wirkungen, die zu einer Dosisreduktion oder Therapiepause zwingen, treten am häufigsten gastrointestinale Symptome, wie zum Beispiel Durchfall, abdominaler Schmerz, Übelkeit und Erbrechen auf.

Seltener werden reversible Zytopenien, Myoneuropathien oder Exantheme beobachtet (48, 52). Eine Alopezie spricht

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´ Tabelle ^´

Genetische Diagnose des familiären Mittelmeerfiebers (FMF), des Hyper-IgD- Syndroms (HIDS) und des Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierten periodischen Syndroms (TRAPS) am Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (1998 – 2004)

FMF HIDS TRAPS

Zahl^*1der Untersuchungen 1 194 41 38

Zahl^*2positiver Befunde 404 5 5

Anteil positiver Befunde 38 % 12 % 13 %

*1Unabhängige Untersuchungen, bei Familien wurden nur Index-Fälle berücksichtigt.

*2Genotypen, die für das Vorliegen von FMF, HIDS bzw. TRAPS sprechen. Bei FMF und HIDS homozygot oder kombiniert heterozygot, bei TRAPS einfach heterozygot für Mutationen, die mit der Krankheit assoziiert gefunden wurden, oder neu entdeckte Mutationen, die mit hoher Wahr- scheinlichkeit krankheitsverursachend sind. In der Regel wurden nur solche Gen-Abschnitte sequenziert, die häufiger von Mutationen betroffen sind.

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bereits für eine zeitweilige Intoxikation (52). Da die letale Dosis von Colchizin relativ niedrig ist (0,5 bis 1,0 mg pro kg Körpergewicht) und keine spezifische Detoxikationstherapie zur Verfügung steht (33, 80), sollten Patienten und gegebenenfalls deren Eltern auf die Notwen- digkeit des sorgfältigen Umgangs mit dem Medikament hingewiesen werden.

Bei der Verordnung von Colchizin ist zu beachten, dass die Substanz in Deutsch- land (noch) nicht für die Indikation FMF zugelassen ist und ein individueller Heil- versuch mit den Patienten vereinbart werden sollte.

Prognose

Die Prognose der Patienten wird im We- sentlichen vom Auftreten der Amyloido- se bestimmt. Das Risiko beträgt bei un- behandelten Patienten bis zu 60 Prozent innerhalb von vierzig Lebensjahren (30).

So wurden terminale Niereninsuffizien- zen nach jahrzehntelangem Verlauf, aber

auch schon bei Kleinkindern beschrieben (79, 85, eigene Daten). Das chroni- sche Leiden kann psychische Verände- rungen verursachen. Patienten ohne Amyloidoseentwicklung haben vermutlich eine normale Lebenserwartung.

Molekulargenetik und Pathogenese FMF ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Ein Dispositions-Gen für FMF wurde durch genomweite Kopp- lungsanalysen auf Chromosom 16 lokalisiert und 1997 identifiziert (67, 83, 84).

Das zehn Exons umfassende Gen wurde

„Mediterranean Fever Gene“ (MEFV), sein Translationsprodukt, also das Pro- tein, wurde Pyrin beziehungsweise Ma- renostrin genannt. Inzwischen wurden mehr als 40 mit FMF assoziierte MEFV- Mutationen beschrieben (71, 87). Es handelt sich überwiegend um so genannte Missense-Mutationen, die im Protein zum Austausch eines Aminosäurerests führen. Die Mehrheit der Mutationen

findet sich in Exon 10 des Gens. Für einige Varianten, wie beispielsweise für E148Q, ist umstritten, ob sie zur Entste- hung der Krankheit beitragen (9, 82). Zu- dem gibt es auch Sequenzvarianten ohne Bedeutung für FMF, wie zum Beispiel E202Q. Bei homozygotem oder kombiniert heterozygotem Vorliegen der häu- figen Mutationen M694V, M694I und M680I wurde über eine hohe Penetranz, schwere Krankheitsverläufe und ein ho- hes Risiko für Amyloidose berichtet (53, 57, 73, 74, 76). Darüber hinaus geht Ge- notyp 1 α/αdes Serum-Amyloid-assoziierten Proteins (SAA) mit einem deut- lich erhöhten Risiko einer Nierenamyloi- dose unabhängig vom MEFV-Genotyp einher (13). Die Pathogenese des FMF wird derzeit erforscht. Pyrin wird über- wiegend in Zellen der myelomonozy- tären Reihe und insbesondere in neutro- philen Granulozyten exprimiert (14). Es scheint an einem Signalübertragungsweg beteiligt zu sein, der einerseits die Se- kretion von Interleukin-1β beeinflusst,

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Vergleich typischer Merkmale des familiären Mittelmeerfiebers (FMF), des Hyper-IgD-Syndroms (HIDS) und des Tumornekrosefaktor-Rezeptor- assoziierten periodischen Syndroms (TRAPS) (modifiziert nach 23)

Grafik 1

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andererseits an der Regulation des pro- grammierten Zelltods beteiligt ist (69, 75). Interessanterweise fanden sich Hin- weise für direkte Interaktionen mit Pro- teinen, die an der Pathogenese ande- rer autoinflammatorischer Erkrankun- gen wie FCU und MWS beziehungsweise dem so genannten PAPA-Syndrom (pyrogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne) beteiligt sind (69). Im Einklang mit den bisherigen Vorstellungen zur Pathogenese stehen Berichte über Heilungserfolge bei FMF durch Knochenmarktransplantation (62).

Zudem wurde gezeigt, dass die basalen CRP- beziehungsweise SAA-Serumkon- zentration bei Patienten im Intervall und bei FMF-Mutationsträgern erhöht sind (27, 66, 89), und dass FMF mit anderen autoinflammatorischen Erkrankungen einhergehen kann (32, 51, 65).

Genetische Epidemiologie

FMF betrifft überwiegend Menschen, die aus dem östlichen Mittelmeerraum stam- men. Hier finden sich in einigen Bevölke- rungsgruppen sehr hohe Frequenzen von Trägern der FMF-Mutationen. So wurde ein Verhältnis von Mutationsträgern zu Nichtbetroffenen von 1 : 5 bis 1 : 16 bei sephardischen Juden, von 1 : 7 bei Ar- meniern und von 1 : 10 bis 1 : 5 bei Türken beschrieben (16, 70, 92). Auch bei Men- schen arabischer und georgischer Her- kunft werden MEFV-Mutationen häufi- ger gefunden. Bei Italienern und Spani- ern kommen sie gelegentlich vor, bei Nordeuropäern sind sie relativ selten.

Aus der Häufigkeit von MEFV-Mutatio- nen und der Prävalenz von FMF wurde auf eine unvollständige Penetranz ge- schlossen (88); das heißt, nicht alle Trä- ger der homozygoten oder kombiniert heterozygoten Anlage erkranken auch klinisch. Darüber hinaus lieferten genetische Kopplungsanalysen (4) und Fall- studien (3, eigene Daten) Hinweise für genetische Heterogenität; es gibt also möglicherweise noch weitere, bisher un- bekannte Dispositions-Gene.

Diagnostische Strategie

Die Diagnose FMF kann bei Patienten mit entsprechenden Symptomen, Fami- lienanamnese und ethnischer Zuge- hörigkeit häufig klinisch gestellt wer-

den. Zudem wurden Diagnosekriterien aufgestellt (54), deren Zuverlässigkeit allerdings dadurch eingeschränkt ist, dass sie für eine Population mit hoher FMF-Prävalenz und ohne Berücksichti- gung molekulargenetischer Befunde entwickelt wurden. Bei dringendem klinischen Verdacht und in Anbetracht der relativ guten Wirksamkeit und Verträg- lichkeit von Colchizin kann auch eine mehrmonatige probatorische Therapie erwogen werden.

Auch kommt der molekulargeneti- schen Diagnostik mittlerweile ein ho- her Stellenwert zu (Abbildung 1: Fall- beispiel 1). Sie kann in vielen unklaren Fällen, insbesondere bei Kindern und bei Patienten mit atypischer oder un- vollständiger Symptomatik die Ver- dachtsdiagnose bestätigen. Es muss allerdings berücksichtigt werden, dass in vielen Fällen nicht das gesamte MEFV untersucht werden kann, die zu vermu- tende genetische Heterogenität bei FMF in einem Teil der Fälle eine genetische Diagnose noch nicht erlaubt und

es wegen der inkompletten Penetranz auch Personen mit homozygoten oder kombiniert heterozygoten FMF-Muta- tionen, aber ohne Krankheitszeichen, gibt.

Hyper-IgD-Syndrom

Klinisches Bild

HIDS wurde 1984 als Krankheitsentität beschrieben, nachdem es zuvor bereits als Ätiocholanolonfieber oder Sonder- form des adulten Still-Syndroms be- zeichnet worden war (90). Es manifestiert sich meistens in den ersten Le- bensjahren mit Fieberschüben, die mit graduellem Rückgang des Fiebers zwischen vier und sieben Tagen andauern und alle vier bis sechs Wochen rezidivie- ren kann (21). Die Anfälle treten spontan auf, können aber auch durch Stress, Bagatelltraumata, chirurgische Eingrif- fe und Impfungen ausgelöst werden (23). Das Fieber wird in der Regel von A

Abbildung 1: Fallbeispiel 1: familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

Eine 47-jährige Patientin türkischer Herkunft, die seit 25 Jahren in Deutschland lebt, kam wegen rezidivie- render Symptomatik von Fieber, abdominalen Schmerzen, Erbrechen und Pleuropneumonien zur Aufnahme.

Wegen ähnlicher Beschwerden waren innerhalb der vorangegangenen fünf Jahre zahlreiche diagnostische und therapeutische Maßnahmen erfolgt, unter anderem eine Appendektomie und eine Laparotomie, ohne dass ein pathologisches Korrelat gefunden worden war. Das Dokument aus einer Krankenakte illustriert die Frustration der Patientin und der behandelnden Ärzte.Vor Einleitung einer empfohlenen psychosomatischen Behandlung erfolgte nach weiterer Konsultation und auch auf Drängen des Hausarztes eine molekulargenetische Diagnostik für FMF, die eine kombinierte Heterozygotie für die Mutationen M680I und V726A des MEFV-Gens ergab. Die Einleitung einer Colchizinbehandlung führte zu einer deutlichen und anhaltenden Besserung des physischen und psychischen Zustands.

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einer zervikalen Lymphadenopathie (94 Prozent der Fälle) sowie von abdominalen Schmerzen mit Durchfall (82 Pro- zent) und Erbrechen (56 Prozent) begleitet. Darüber hinaus werden häufig Polyarthralgien (80 Prozent) und Ar- thritiden großer Gelenke (68 Prozent), Kopfschmerzen und meist makulopa- pulöse Exantheme (80 Prozent) festgestellt, seltener aphthöse Ulzerationen der Mund- oder Genitalschleimhaut (19, 21). Die Symptome an Gelenken

und Haut klingen im Vergleich zur Fie- bersymptomatik langsamer ab. Bei vielen Patienten sind Leber und Milz ver- größert.

Laborbefunde

Im Krankheitsschub des HIDS finden sich unspezifische Entzündungszeichen mit Leukozytose, CRP- und SAA-Er- höhung. Spezifischer ist eine Erhöhung der Serumkonzentration von Immun- globulin (Ig) D auf mehr als 100 IU pro mL, die in der Regel kontinuierlich besteht. Bei der Mehrzahl der Patienten liegt auch das Serum-IgA über den Normwerten (36, 49). Einschränkend muss erwähnt werden, dass insbesondere bei betroffenen kleineren Kindern auch normale IgD-Werte gefunden wurden (72) und dass auch andere Erkran- kungen wie beispielsweise HIV-Infekti- on, Neoplasien nach Chemotherapie und auch FMF und TRAPS zu IgD-Er- höhungen führen können (6, 23, 39, 63).

Die Erhöhung der Urinausscheidung von Neopterin, einem Marker für die Aktivierung der zellulären Immunant- wort, kann einen Anhalt über die Krank- heitsaktivität geben, wird aber ebenfalls auch bei anderen, insbesondere granulo- matösen Erkrankungen gefunden (22).

Eine Erhöhung der Mevalonsäureaus- scheidung im Urin lässt sich nur bei einem Teil der Patienten nachweisen (29).

Therapie

Für HIDS gibt es derzeit keine gesicher- te Therapie. Auch die symptomatische Behandlung mit nichtsteroidalen Anti- phlogistika ist nur selten wirksam (21).

Therapieversuche mit Glucocorticoiden, intravenöser Gabe von Immunglobuli- nen, Colchizin, Ciclosporin und Thalido- mid zeigten in Einzelfällen Erfolge, nicht aber in Patientenkollektiven (21, 24). Ei- ne erste kontrollierte Studie zur Wirk- samkeit von Statinen ergab bei fünf von sechs Patienten eine Abnahme der Fie- berdauer (78). Eine andere neue Thera- pieform mit dem TNFα-Antagonisten Etanercept, die auf eine Unterbrechung inflammatorischer Zytokinwirkungen zielt, zeigte gute Wirksamkeit bei einer kleinen Patientenzahl (81).Therapiever- suche sollten möglichst im Rahmen kon- trollierter Studien erfolgen.

Prognose

HIDS-Patienten haben meist lebenslang Krankheitsepisoden, die allerdings in ih- rer Frequenz häufig abnehmen oder auch über Jahre ausbleiben können. Eine Assoziation mit dem Auftreten von Amyloidosen ist bisher nicht beschrieben; die Arthritiden gehen in der Regel nicht mit Destruktionen einher (21).

Molekulargenetik und Pathogenese Ausgehend von der Beobachtung einer erhöhten Ausscheidung von Meva- lonsäure bei Erkrankten wurden Muta- tionen im Mevalonsäurekinase-Gen (MVK) als Ursache des HIDS identifiziert (20, 43). Das Enzym ist neben der HMG-CoA-Reduktase an der Chole- sterinbiosynthese beteiligt. Seine Akti- vität ist bei HIDS auf 1 bis 15 Prozent verringert und nimmt in Fieberepisoden weiter ab (42, 43). Die molekulare Patho- genese der Krankheitserscheinungen ist noch unbekannt. Bislang sind mehr als 20 krankheitsverursachende Mutationen beschrieben, die sich auf zehn der elf Exons des MVK-Gens verteilen (71).

Am häufigsten ist V377I, sie wurde bei 80 Prozent der Patienten homozygot oder kombiniert heterozygot mit anderen Mu- tationen festgestellt (15).

Weitere, seltenere Mutationen im MVK-Gen, die eine noch stärkere Ver- ringerung der Enzymaktivität auf weniger als 0,5 Prozent bewirken, können homozygot oder kombiniert heterozygot das schwere Syndrom der Mevalona- zidurie (Mevalonatkinasemangel) verursachen (40, 41). Hier zeigen sich neben periodischem Fieber frühe Wachstums- störungen, zerebelläre Ataxie, Katarakte und retinale Dystrophien (41). Während die Mutationen bei HIDS über das gesamte Protein verteilt sind, liegen die Mutationen bei der Mevalonazidurie überwiegend im carboxyterminalen An- teil der Mevalonatkinase (15, 40).

HIDS wird wie FMF autosomal rezessiv vererbt. HIDS wurde bisher bei Patien- ten nordeuropäischer Herkunft beschrieben. Die Häufigkeit von Trägern der genetischen Anlage wurde bei Nie- derländern auf 1 : 65 geschätzt (44).

Abbildung 2: Fallbeispiel 2: makulöses Exan- them bei Hyper-IgD-Syndrom (HIDS)

Ein 20-jähriger Patient wurde wegen Arthralgien großer Gelenke, abdominaler Schmerzen und eines generalisierten, makulösen Exanthems sta- tionär aufgenommen. Seit der Kindheit bestan- den rezidivierende Fieberschübe und eine zervi- kale Lymphadenopathie. Auffällige Laborparame- ter waren eine geringe serologische Entzün- dungsaktivität (CRP 10 mg/L), eine Leukozytose (23 000/µL) und der Nachweis von Anti-Neutro- philen-Zytoplasma-Antikörpern gegen das Ziel- antigen Proteinase 3 (PR3-ANCA). Klinisch ergab sich kein Anhalt für eine chronisch entzündliche Systemerkrankung einschließlich ANCA-assozi- ierter Vaskulitiden. Aufgrund der in die Kindheit zurückreichenden Anamnese und des klinischen Bildes erfolgte eine Serum-IgD-Bestimmung. Bei zwei aufeinander folgenden Untersuchungen im Abstand von 6 Wochen wurden erhöhte IgD-Spie- gel (> 140 mg/L) nachgewiesen. Zur Sicherung der Diagnose eines HIDS wurde eine molekulargenetische Untersuchung mit Nachweis einer homozygoten V377I-Mutation des MVK-Gens durch- geführt. Die Symptomatik sprach gut auf eine Steroidmonotherapie an, neigte jedoch zur Re- kurrenz bei Steroiddosisreduktion unter 10 mg Prednisolon/Tag peroral. Vor dem Hintergrund einzelner Berichte über Therapieerfolge beim HIDS durch Beeinflussung der Cholesterinsynthe- se wurde eine Therapie mit dem HMG-CoA-Re- duktase-Inhibitor Atorvastatin begonnen (37).

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HIDS manifestiert sich fast ausnahms- los schon früh in der Kindheit (Abbil- dung 2: Fallbeispiel 2). Die Kombinati- on der typischen Symptome während der Fieberepisoden und der mehrfache Nachweis einer Erhöhung von IgD, oft auch von IgA, erlauben häufig eine klinische Diagnose. Diese sollte durch eine molekulargenetische Untersuchung abgesichert werden. Die Bestimmung der Mevalonsäureausscheidung im Urin ist nur zur Abgrenzung gegen Mevalo- nazidurie geeignet, da sich beim HIDS häufig nur gering erhöhte Werte nachweisen lassen (23).

Tumornekrosefaktor- Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom

Klinisches Bild

TRAPS wurde ursprünglich als „familial Hibernian fever“ bei einer irischen Familie beschrieben (91). Die Patienten zeigen meist lang andauernde Episo- den mit wechselnden fieberhaften Tem- peraturen (Tage bis einige Wochen), die von lokalisierten Myalgien, einem erythematösen Exanthem und Kon- junktivitis mit periorbitalen Ödemen begleitet werden (58, 86). Zudem treten abdominale Schmerzen mit Koli- ken, Durchfall und Erbrechen auf. Ur- sache der Myalgien ist vermutlich eine monozytäre Fasziitis (46). In Einzelfäl- len wurden eine kutane Kleingefäßvas- kulitis und Pannikulitis nachgewiesen (50).TRAPS-Patienten entwickeln häu- fig eine Amyloidose mit meist renaler, seltener auch hepatischer Beteiligung (59).

Laborbefunde

Im Krankheitsschub finden sich bei TRAPS wie auch bei anderen Fieber- syndromen unspezifische Entzün- dungszeichen (58). Zudem ist meist die Serumkonzentration des löslichen TNF-Rezeptors (sTNFR) auf unter 1 ng pro mL verringert (60). IgA- und IgD- Spiegel im Serum sind häufig erhöht, IgD bleibt aber in der Regel unter 100 IU pro mL (58).

Behandlung

Patienten mit TRAPS sprechen auf eine Therapie mit höher dosierten Glucocor- ticoiden an (Einzeldosen von mehr als 20 mg Prednison). Die Wirkung unterliegt allerdings einer gewissen Toleranzent- wicklung (58). Ein Therapieansatz, der die vermutete Pathogenese berücksich- tigt, besteht in der subkutanen Gabe des TNFα-Antagonisten Etanercept. Eine Wirksamkeit wurde bisher in kleinen Pa- tientenkollektiven gezeigt. So ließen sich Fieberschübe unterbrechen, und die Glu- cocorticoiddosis konnte reduziert werden (25, 45).Abzuwarten bleibt, ob durch eine Etanerceptbehandlung die Amyloi- dose positiv beeinflusst wird; über eine

Wirkung im Einzelfall wurde berichtet (26).

Da Ergebnisse von kontrollierten Stu- dien nicht vorliegen und Etanercept zur Behandlung des TRAPS in Deutschland noch nicht zugelassen ist, erscheint es sinnvoll, Behandlungsversuche zurzeit nur im Rahmen von Studien durchzu- führen. Die zahlreichen Kontraindikatio- nen und unerwünschten Wirkungen von Etanercept sind hier zu beachten (5).

Prognose

Die Prognose der TRAPS-Patienten wird wesentlich von der Entwicklung einer Amyloidose bestimmt. Es wurden für TRAPS-Patienten aus verschiedenen Fa- milien sehr unterschiedliche Risiken (5 bis 100 Prozent) für Amyloidose beschrieben (59, 60).

Molekulargenetik und Pathogenese

Bei TRAPS handelt es sich um eine autosomal dominante Er- krankung. Zunächst wurde das Suszeptibilitäts-Gen auf Chro- mosom 12 lokalisiert (61, 64), später wurden Mutationen im TNF-Rezeptor-Superfamilie- 1A-Gen (TNFRSF1A), das für den p55-TNF-Rezeptor ko- diert, als ursächlich für die Erkrankung identifiziert (60).

Bislang wurden etwa 40 Muta- tionen beschrieben (71), die vier der zehn Exons betreffen und die überwiegend in den Abschnitten der Gene liegen, die für die ersten beiden extra- zellulären Domänen des Re- zeptors kodieren (31). Als Pa- thomechanismus wird eine ge- störte Abspaltung der TNF- Rezeptoren von der Zellober- fläche („shedding“) mit verringerten sTNFR-Serumspiegeln diskutiert (1, 60). Die Anrei- cherung von Rezeptoren soll dann eine übermäßige Akti- vierung der inflammatorischen TNF-Signalübertragung bewirken (60).Allerdings wurden für manche Mutationen keine reduzierten sTNFR-Spiegel A

Fallbeispiel 3: Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziier- tes periodisches Syndrom (TRAPS)

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Ein 23-jähriger Patient deutscher Herkunft (Pfeil) kam zur hu- mangenetischen Beratung, da er seit dem 4. Lebensjahr an re- zidivierenden fieberhaften Bauch-, Muskel- und Gelenk- schmerzen litt. Die Schübe traten 5- bis 6-mal im Jahr auf und hielten etwa sieben Tage an. Bei Aufnahme der Familienanam- nese berichtete der Patient, dass sein Bruder, seine Mutter, eine Schwester der Mutter und ein Sohn der Schwester an ähnlichen Symptomen leiden würden. Zudem sei eine Tochter der Schwe- ster mit 22 Jahren nach Dialysepflichtigkeit an einer Nieren- amyloidose verstorben, auch sein Bruder leide an einer Nieren- schädigung mit erhöhter Eiweißausscheidung im Urin. Etwa 15 Jahre zuvor war bei allen betroffenen Familienangehörigen die Diagnose FMF gestellt worden, und seither wurden sie mit Col- chizin behandelt, ohne dass nach Angaben des Patienten eine Besserung eintrat. Im Rahmen einer erneuten diagnostischen Abklärung blieb eine Sequenzanalyse der Exons 2, 3, 5 und 10 des MEFV-Gens ohne Mutationsnachweis, und es wurde eine humangenetische Beratung vorgeschlagen. Beim Beratungs- gespräch fielen der autosomal dominante Erbgang und die ge- schilderte Symptomatik auf, die beide eher an das Vorliegen eines TRAPS als an familiäres Mittelmeerfieber denken ließen.

Die anschließend durchgeführte molekulargenetische Diagno- stik ergab das Vorliegen einer bereits als krankheitsverursachend beschriebenen Mutation R92Q im TNFRSFA1-Gen. Auch bei den erkrankten Familienangehörigen konnte die Mutation daraufhin nachgewiesen werden. Die Colchizinbehandlung wurde abgesetzt und die Teilnahme an einer Etanercept-Studie empfohlen.

Grafik 2

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nachgewiesen (31), und bei einigen Fami- lien mit der klinischen Diagnose TRAPS und verringerten sTNFR-Spiegeln wurden keine TNFRSFA1-Mutationen gefunden (2), was für das Vorliegen von ge- netischer Heterogenität bei TRAPS spricht.

TRAPS ist selten. Bisher wurde es über- wiegend bei Familien nordeuropäischer Abstammung beschrieben.

Da TRAPS dominant vererbt wird, tritt das familiäre Auftreten oft deut- lich hervor (Grafik 2: Fallbeispiel 3).

Meist kommt die Erkrankung in mehreren Generationen vor. Dabei muss allerdings berücksichtigt werden, dass sowohl Neumutationen, als auch un- vollständige Penetranz das charakteri- stische Bild der familiären Erkrankung verwischen können. Die Bestimmung des löslichen TNF-Rezeptors ist mit diagnostischen Unsicherheiten behaf- tet, da dieser Wert bei einem Teil der TRAPS-Patienten normal ausfallen kann, bei einigen anderen systemisch- entzündlichen Erkrankungen wie zum Beispiel der rheumatoiden Arthritis ebenfalls erhöht gefunden wird und bei Patienten mit eingetretener Nie- renschädigung unzuverlässig ist (2, 18).

Insgesamt bietet die molekulargenetische Untersuchung den zuverlässig- sten Nachweis für TRAPS.

Manuskript eingereicht: 2. 3. 2004, revidierte Fassung angenommen: 24. 6. 2004

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sin- ne der Richtlinien des International Committee of Medi- cal Journal Editors besteht.

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3262–3269 [Heft 48]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4804 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Dr. med. Christian Timmann

Abteilung für Tropenmedizinische Grundlagenforschung Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin

Berhard-Nocht-Straße 74 20359 Hamburg

E-Mail: timmann@bni.uni-hamburg.de

AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT

MEDIZINGESCHICHTE(N))

Neurophysiologie Seelenorgan

Zitat:„Das Gehirn oder dessen Theil, wo die Veränderungen der Sinnorgane sich in Empfindungen verwandeln, wo die freywilligen Anordnungen der Seele, mit dem Körper vereinigt, die ersten Veränderungen des Körpers, zu den Bewe- gungsorganen fortgepflanzt, hervorbringen, wo endlich gleichmäßige Actionen zu derselben Zeit vorgehen, da die Seele denkt, urtheilt, oder andere ihr eigene Verrichtungen, die man weder den Sinnen, noch der Bewegung zuschreiben kann, vollbringt, nenne ich Seelenorgan. [...] Dieses Organ, da es auf den ganzen Körper einwirkt, und der ganze Körper auf dasselbe zurückwirkt, kann gleichsam als das Band der Seele und des Körpers, als der Mittelpunkt aller Lebens- kraft und der ganzen thierischen Oekonomie betrachtet werden.“

Johann Christian Reil: Über die eigenthümlichen Verrichtungen des Seelenorgans (als lateinische Dissertation 1794). In: Gesammelte kleine physiologische Schriften. Wien, 1811 (Band 2); S. 8. – Der Hallenser Medizinprofessor Reil (1758–1813) – ab 1919 in Berlin tätig – bestimmt im Sinne des „Vitalismus“ die Funktion des „Seelenorgans“, ohne es jedoch (anatomisch) zu lokalisieren.

Sozialmedizin Armut und Krankheit

Zitat:„So entsteht fast eine jede epidemische oder ansteckende Krankheit [1] bei der ärmeren Klasse der Bevölkerung, herrscht dort am meisten und wird erst spä- ter ausgetilgt. Ja, sogar eine leichtere gesundheitliche Beeinträchtigung, einge- schlossen in einem engen Raum, entwickelt sich bald, besonders im Winter, wenn die Leute zugleich mit der Kälte auch jeden Anhauch frischer Luft fernzuhalten trachten, zu einer tödlichen, dem Kerker- und Hospitalfieber [2] ähnlichen Krankheit und verbreitet sich unter den Verwandten und Freunden,die durch das Elend erschöpft und so dazu aufnahmsbereit sind.“

Johann Peter Frank: Akademische Rede vom Volkselend als der Mutter aller Krankheiten (Pavia 1790), ins Deutsche übertragen von Erna Lesky. Leipzig 1960, S. 43. – [1] Nach traditioneller Auffassung: atmosphärische versus konta- giöse Krankheit. [2] Seinerzeit waren damit unter anderem Typhus und Wundinfektionen gemeint. – Frank (1745–1821), Gesundheitsreformer,Autor des monumentalen Werkes „Medicinische Policey“, gilt als Begründer der Sozialmedizin.

Medizinische Anthropologie Sympathie

Zitat:„Man kann in diesen verschiedenen Rücksichten Seele und Körper nicht gar unrecht zweien gleichgestimmten Saiteninstrumenten vergleichen, die neben einander gestellt sind.Wenn man eine Saite auf dem einen rühret, und einen gewissen Ton angibt, so wird auf dem andern eben diese Saite freiwillig ange- schlagen, und eben diesen Ton nur etwas schwächer angeben. So wekt, verglei- chungsweise zu reden, die fröhliche Saite des Körpers die fröhliche in der Seele, so der traurige Ton des ersten den traurigen in der zweiten. Diß ist die wunder- bare und merkwürdige Sympathie, die die heterogenen Principien des Men- schen gleichsam zu Einem Wesen macht, der Mensch ist nicht Seele und Körper, der Mensch ist die innigst Vermischen dieser beiden Substanzen.“

Friedrich Schiller:Versuch über den Zusammenhang der thierischen Natur des Menschen mit seiner geistigen. Stutt- gart, 1780. Faksimiledruck Ingelheim am Rhein 1959, S. 29 f. – Diese dritte medizinische Dissertation Schillers (1759–1805) erhielt schließlich die Druckerlaubnis. „Sympathie“ war bis ins 19. Jahrhundert hinein ein Schlüssel- begriff der Medizin.

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Genetisch bedingte Fiebersyndrome

Klinik, Genetik, Diagnose, Therapie

Christian Timmann¹ Johannes Schumacher² Peter Lamprecht³, Hinrich Sudeck⁴ Rolf Horstmann¹

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