Reihenherausgeber: Prof. Dr. Holger Dette Prof. Dr. Wolfgang Härdle

Reihenherausgeber:

Prof. Dr. Holger Dette · Prof. Dr. Wolfgang Härdle

Statistik und ihre Anwendungen

Azizi Ghanbari, S.

Einführung in die Statistik für Sozial- und Erziehungs- wissenschaftler2002

Brunner, E.; Munzel, U.

Nichtparametrische Datenanalyse2003 Dehling, H.; Haupt, B.

Einführung in die Wahrscheinlichkeitstheorie und Statistik 2. Auflage 2004

Dümbgen, L.

Stochastik für Informatiker2003 Falk, M.; Becker, R.; Marohn, F.

Angewandte Statistik2004 Franke, J.; Härdle, W.; Hafner, C.

Einführung in die Statistik der Finanzmärkte 2. Auflage 2004

Greiner, M.

Serodiagnostische Tests2003 Handl, A.

Multivariate Analysemethoden2003 Hilgers, R.-D.; Bauer, R.; Scheiber, V.

Einführung in die Medizinische Statistik2. Auflage 2007 Kohn, W.

StatistikDatenanalyse und Wahrscheinlichkeitsrechnung 2005 Kreiß, J.-P.; Neuhaus, G.

Einführung in die Zeitreihenanalyse2006 Ligges, U.

Programmieren mit R2. Auflage 2007 Meintrup, D.; Schäffler, S.

StochastikTheorie und Anwendungen 2005 Plachky, D.

Mathematische Grundbegriffe der Stochastik2002 Pruscha, H.

Statistisches MethodenbuchVerfahren, Fallstudien, Programmcodes 2005

Schumacher, M.; Schulgen, G.

Methodik klinischer Studien2. Auflage 2007 Steland, A.

Mathematische Grundlagen der empirischen Forschung2004

M. Schumacher · G. Schulgen

Methodik

klinischer Studien

Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung

Zweite, überarbeitete und erweiterte Auflage

123

Professor Dr. Martin Schumacher Universitätsklinikum Freiburg Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik Stefan-Meier-Straße 26 79104 Freiburg

ms@imbi.uni-freiburg.de Dr. Gabi Schulgen/Kristiansen Kreuzerweg 50

81825 München g_schulgen@yahoo.de

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ISBN-10 3-540-36989-9 Springer Berlin Heidelberg New York ISBN-13 978-3-540-36989-9 Springer Berlin Heidelberg New York

ISBN-10 3-540-43306-6 1.Auflage Springer Berlin Heidelberg New York ISBN-13 978-3-540-43306-4 1.Auflage Springer Berlin Heidelberg New York

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Vorwort zur zweiten Auflage

Über den breiten Anklang unseres Buches und die Anfrage nach einer zweiten Auflage sind wir sehr erfreut, zeigt dies doch, dass wir mit unserem Lehrbuch in deutscher Sprache eine bestehende Lücke in dem ansonsten reichen Angebot an englischsprachigen Werken haben füllen können.

Die Bedeutung einer ordnungsgemäßen Planung, Durchführung und Auswertung von klinischen Studien hat in den vergangenen Jahren sicher noch zugenommen und zwar sowohl im Bereich der pharmazeutischen Industrie als auch der soge- nannten „wissenschaftsgetriebenen“ Studien. Letzteres wurde unterstützt durch spezielle teilweise gemeinsame Förderprogramme der Deutschen Forschungsge- meinschaft und des Bundesministeriums für Bildung und Forschung, die in den vergangenen Jahren erfolgreich initiiert wurden. Neben dieser primär auf Gewin- nung neuer Erkenntnisse ausgerichteten Forschung ist aber auch die Umsetzung dieser Erkenntnisse in die klinische bzw. ärztliche Praxis in den Vordergrund ge- treten. Um dies im Sinne einer evidenzbasierten Medizin zu leisten, ist die sachge- rechte Interpretation und Bewertung der Ergebnisse von klinischen Studien zwin- gend notwendig; dies erfordert wiederum eine solide Kenntnis der Methodik klini- scher Studien auch für diejenigen, die an der konkreten Planung, Durchführung oder Auswertung von klinischen Studien nicht direkt beteiligt sind.

Die methodischen Entwicklungen in den vergangenen Jahren sind geprägt durch zwei Strömungen: Zum einen hat die Tendenz zur Erarbeitung und Festschreibung von Leitlinien und verbindlichen Qualitätsstandards deutlich zugenommen und hat sogar teilweise mit der 12.ten Novelle des AMG aus dem Jahre 2004 Einzug in die deutsche Gesetzgebung gefunden. Diese Tendenz zur Vorgabe von Standards ist teilweise durch die Zulassungsbehörden aber auch durch die wissenschaftliche Gemeinschaft selbst initiiert; wir haben dieser Entwicklung durch aktuelle Hinweise und Referenzen in den jeweiligen Kapiteln, insbesondere den Kapiteln 14 und 15 zu Qualitätsanforderungen, sowie mit einer deutlichen Erweiterung des Appendix 2 zu bestehenden Publikationsleitlinien Rechnung getragen. Zum anderen besteht eine Tendenz zum verstärkten Einsatz von flexiblen und komplexen Methoden und zwar sowohl bei der Planung, der Durchführung und der Auswertung. Hier sind insbesondere die sogenannten adaptiven Verfahren zu nennen, die Änderungen des Studiendesigns während einer laufenden Studie zulassen, ohne dabei ihre Aussagekraft zu kompromittieren. Wir haben hierzu entsprechende Abschnitte mit aktuellen Literaturhinweisen in die Kapitel zur Planung einer klinischen Studie (Kapitel 10) und zu Zwischenauswertungen (Kapitel 12) aufgenommen.

Vorwort zur zweiten Auflage VI

Ein Beispiel für die zunehmende Komplexität von klinischen Studien ist die Ver- wendung zusammengesetzter Endpunkte als Zielkriterium. Treten dann – wie bei vielen chronischen Krankheiten wie Krebs oder kardiovaskulären Erkrankungen – noch sogenannte konkurriende Risiken hinzu, die die Beobachtung der eigentlich interessierenden Endpunkte verhindern, müssen bei Planung und Auswertung einer Studie komplexere statistische Methoden eingesetzt werden als sie bisher in unserem Lehrbuch behandelt wurden. Wir haben deshalb ein vollständig neues Kapitel (Kapitel 22) erstellt, in dem wir Rational und Vorgehensweise bei Planung und Auswertung am Beispiel einer jüngst publizierten Studie zur Behandlung von dialysepflichtigen Diabetikern hinsichtlich des Auftretens kardio- und zerebrovas- kulärer Ereignisse illustrieren. Dieses Kapitel ergänzt die Kapitel 5 und 6 zur Analyse von Ereigniszeiten sowie den Abschnitt in Kapitel 10 zur Studienplanung bei Ereigniszeitdaten. Wie bei den anderen Beispielen von konkreten klinischen Studien, die in unserem Buch dargestellt sind, waren die Autoren auch an der Planung und Auswertung dieser Studie beteiligt.

Neben aktuellen Ergänzungen in fast allen Kapiteln sowie den bereits genannten Änderungen im Vergleich zur ersten Auflage sind umfangreiche Änderungen und Aktualisierungen vor allem in Kapitel 8 zu Meta-Analysen durchgeführt worden.

Hier kann nun eine Meta-Analyse konkret an einem Beispiel nachvollzogen werden; Software-Empfehlungen und Publikationshinweise sind auf dem aktuellsten Stand. Kapitel 3 wurde um den Ein-Stichproben t-Test zum Vorher- Nachher-Vergleich ergänzt.

Zum Abschluss möchten wir den Kolleginnen und Kollegen danken, die an der Überarbeitung und Erweiterung im Rahmen der zweiten Auflage mitgewirkt haben. Danken möchten wir auch einigen besonders engagierten Lesern, die uns die Ergebnisse ihrer eigenen, umfangreichen Evaluation unseres Buches zur Ver- fügung gestellt haben. Dies hat uns sehr geholfen, Ungereimtheiten und Fehler im vorliegenden Text (hoffentlich) auf ein Minimum zu beschränken.

Freiburg-München, im Juli 2006

Professor Dr. Martin Schumacher Dr. Gabi Schulgen (Kristiansen)

Kommentare und Hinweise zu diesem Buch sind sehr willkommen. Bitte richten Sie sie an die noch immer gültige e-mail Adresse: methodik.studien@imbi.uni- freiburg.de.

Vorwort zur ersten Auflage

Unter der Überschrift „The randomized controlled trial at 50“ widmete im Okto- ber 1998 die renommierte medizinische Fachzeitschrift British Medical Journal eine Sonderausgabe dem fünfzigsten Jahrestag der Durchführung der ersten kon- trollierten randomisierten klinischen Studie (BMJ, 31 October 1998). Diese erste Therapiestudie zum Vergleich von Streptomycin vs. Bettruhe zur Behandlung der pulmonalen Tuberkulose wird eng mit dem Namen von Sir Austin Bradford Hill verknüpft, der zuvor in einer Serie von Artikeln die methodischen Grundlagen von klinischen Studien mit dem Element der Randomisation als Basis für einen vali- den Therapievergleich beschrieben hatte (Hill, 1937; 1951; 1960).

Bereits im Jahr 1932 hatte der deutsche Arzt Paul Martini, Professor an der Uni- versität Bonn, in seiner „Methodenlehre der Therapeutischen Untersuchung“

(Martini, 1932) sehr ähnliche methodische Ansätze zur Bewertung von Therapien vorgeschlagen; jedoch fanden seine Arbeiten im internationalen Rahmen wenig Beachtung und konnten auch von ihm selbst nicht in konkrete Studien umgesetzt werden (Shelley und Baur, 1999). Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass die weitere Entwicklung sich im Wesentlichen in den angelsächsischen Ländern ab- spielte. In Deutschland wurden kontrollierte randomisierte klinische Studien in größerem Ausmaß erst nach 1970 durchgeführt (Jesdinski, 1978); zum Teil ange- stoßen und vorangetrieben durch staatliche Förderprogramme. Erst vor wenigen Jahren wurde mit der Etablierung von „Koordinierungszentren für klinische Stu- dien“ (KKS) an deutschen Universitätskliniken ein weiterer Entwicklungsab- schnitt in der Förderung klinischer Studien begonnen.

Die kontrollierte randomisierte klinische Studie ist heute als der Standard zur Überprüfung von Therapien anzusehen; im Rahmen der evidenzbasierten Medizin stellt sie das Grundelement einer systematischen Bewertung dar (Sackett, 1999).

Jedoch werden für spezielle Fragestellungen auch andere Studiendesigns weiterhin einzusetzen sein, wenn eine Randomisation nicht möglich oder nicht adäquat ist.

Mit der steigenden Anzahl durchgeführter klinischer Studien ist auch eine stürmi- sche Entwicklung der statistischen Methodik zur Planung und Auswertung solcher Studien einhergegangen, die bis heute nicht abgeschlossen ist. In den vergangenen 10 Jahren ist dazu eine international abgestimmte Festlegung von Qualitätsstan- dards für alle im Bereich klinischer Studien wichtigen Aspekte gekommen, die unter dem Sammelbegriff „Good Clinical Practice“ oder Richtlinien der „Interna- tional Conference on Harmonisation (ICH)“ (ICH E6, 1996; ICH E9, 1998) sub- sumiert werden. Diese internationalen Qualitätsstandards werden heute als ver- bindlich für alle Bereiche patientenorientierter klinischer Forschung betrachtet (Schäfer et al., 1999).

Vorwort zur ersten Auflage VIII

Das vorliegende Buch stellt in allgemeinverständlicher Form die methodischen Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung von klinischen Studien dar. Es basiert auf den mittlerweile langjährigen Erfahrungen der Autoren in die- sem Bereich; daher stammen die gewählten Beispiele nahezu ausschließlich aus dem eigenen Erfahrungsschatz. Als Vorgänger kann ein Scriptum „Planung und Auswertung klinischer Studien“ (Schumacher und Schulgen, 1994) angesehen werden, das, in mehreren Auflagen herausgegeben, sich wachsender Nachfrage erfreute. Wir haben deshalb die Kapitel dieses Scriptums sämtlich neu konzipiert, aktualisiert und nahezu durchgängig mit Beispielen von Studien versehen, die im Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik des Universi- tätsklinikums Freiburg betreut wurden; weitere Kapitel mit wichtigen Themen sind hinzugekommen. Wir sind daher der Überzeugung, hiermit zwar kein voll- ständiges, aber doch umfassendes Kompendium der Methodik klinischer Studien vorlegen zu können, das sich sowohl zum Selbststudium als auch als Grundlage für eine einsemestrige zweistündige Vorlesung oder für einen Kompaktkurs mit insgesamt etwa 20 Stunden eignet. Vorteilhaft wären elementare Grundkenntnisse in medizinischer Statistik, so wie sie beispielsweise in Einführungen in dieses Ge- biet behandelt werden (Trampisch und Windeler, 1997; Weiß, 1999; Altman, 1991; Matthews und Farewell, 1988). Wir haben jedoch das Buch so konzipiert, dass alle Begriffe und Vorgehensweisen erklärt werden; auf mathematische Her- leitungen haben wir bewusst verzichtet, und statt dessen einen mehr intuitiven Zugang zum Verständnis statistischer Prinzipien und Methoden gewählt.

Einige englischsprachige Bücher zur Methodik klinischer Studien haben uns teil- weise als Vorbild gedient und/ oder können zur vertiefenden Erarbeitung der The- matik herangezogen werden (Bulpitt, 1983; Meinert, 1986; Pocock, 1991;

Marubini und Valsecchi, 1994; Green et al., 1997; Piantadosi, 1997; Redmond und Colton, 2001). In deutscher Sprache ist eine umfassende Darstellung der klinischen Epidemiologie (Fletcher et al., 1999) verfügbar, die in einigen Kapiteln auch die Grundlagen klinischer Studien behandelt, das Buch von Hasford und Staib (1994) sowie ein Abschnitt „Klinische Studien“ in der „Verfahrensbiblio- thek“ (Rasch et al., 1998).

Der Aufbau des Buches ist folgendermaßen: Die ersten beiden Kapitel beschäfti- gen sich mit der Frage „Warum kontrollierte klinische Studien?“, wobei hier be- sonders die Bedeutung der Randomisation als zentralem Element eines validen Therapievergleiches herausgestellt wird. Die Kapitel zur Auswertung orientieren sich im wesentlichen am Skalenniveau des Zielkriteriums; weiterhin sind dem Nachweis der Äquivalenz von Behandlungen und dem Intention-to-Treat Prinzip zwei weitere Kapitel gewidmet. Ein besonderer Stellenwert wird hier der Zusam- menfassung der Ergebnisse von klinischen Studien in Meta-Analysen und deren Umsetzung in die klinische Praxis im Rahmen der evidenzbasierten Medizin ein- geräumt. In weiteren Kapiteln werden die biometrischen Prinzipien der Planung, der Randomisation und der Verblindung sowie von Zwischenauswertungen darge-

Vorwort zur ersten Auflage IX

stellt. Da eine hohe Qualität der Daten für alle weiteren Schritte eine unbedingte Voraussetzung ist, schließt sich ein Kapitel über das Datenmanagement in klini- schen Studien an. Zwei weitere Kapitel behandeln die wichtigsten Anforderungen an die Qualität der Durchführung bzw. der Planung und Auswertung klinischer Studien, die in internationalen Richtlinien dargelegt sind.

Spezielle Designs für therapeutische Studien der Phasen I und II sowie das Prinzip von Cross-Over Studien werden in zwei weiteren Kapiteln vorgestellt; dazu kom- men spezielle Verfahren und Vorgehensweisen in Diagnose- und Prognosestudien.

Zum Abschluss wird die vielgestaltige Frage der Multiplizität in klinischen Stu- dien, die zwangsläufig zur Problematik des multiplen statistischen Testens führt, dargestellt, wobei der Frage der Subgruppenanalysen wegen ihrer besonderen Be- deutung im Rahmen klinischer Studien ein eigenes Kapitel gewidmet ist.

Alle Kapitel sind aufeinander abgestimmt und mit entsprechenden Querverweisen versehen, aber in sich abgeschlossen und können als solche auch einzeln behandelt bzw. durchgearbeitet werden. Die Autoren sind jeweils angegeben und es wird am Ende eines jeden Kapitels die entsprechende Literatur angeführt. In einem Appen- dix ist eine Einführung in die wichtigsten Prinzipien der mathematischen Model- lierung beigefügt, die für Leser mit geringen oder fehlenden statistischen Grund- kenntnissen nützlich sein sollte. Weiterhin haben wir die wesentlichen Bestand- teile des sogenannten CONSORT Statements (Begg et al., 1996; Moher et al., 2001; Altman et al., 2001) zur Publikation klinischer Studien aufgenommen.

Danken möchten wir allen Kolleginnen und Kollegen, die sich als (Mit-) Autorin- nen und Autoren zur Verfügung gestellt haben und /oder durch kritische Diskus- sion zur Verbesserung der Inhalte und der Darstellungsweise beigetragen haben, sowie Regina Gsellinger für ihre engagierte Unterstützung bei der technischen Umsetzung und Koordination. Professor Herbert Immich, emeritierter Professor für Medizinische Statistik der Universität Heidelberg, und Professor Siegfried Schach, emeritierter Professor für Mathematische Statistik der Universität Dort- mund, haben vor vielen Jahren unsere Beschäftigung mit der Methodik klinischer Studien mitinitiiert und mitgeprägt; ihnen sei an dieser Stelle ebenfalls herzlich gedankt.

Am Schluss möchten wir der Hoffnung Ausdruck verleihen, dass mit diesem Buch eine weitere Verbesserung der Qualität patientenorientierter klinischer Forschung in Deutschland und insbesondere der von klinischen Studien erreicht werden kann.

Freiburg-München, im März 2002

Professor Dr. Martin Schumacher Dr. Gabi Schulgen

Vorwort zur ersten Auflage X

Kommentare und Hinweise zu diesem Buch richten Sie bitte an die eigens dafür eingerichtete e-mail Adresse: methodik.studien@imbi.uni-freiburg.de.

Literatur

Altman DG. Practical statistics for medical research. London: Chapman & Hall, 1991.

Altman DG, Schulz KF, Moher D, Egger M, Davidoff F, Elbourne D, Gotzsche PC, Lang T for the CONSORT Group. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: explanation and elaboration. Annals of Internal Medicine 2001; 134: 663-694.

Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin I, Pitkin R, Rennie D, Schulz KF, Simel D, Stroup DF. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials.

The CONSORT Statement. Journal of the American Medical Association 1996; 276:

637-639.

BMJ. The randomised controlled trial at 50. British Medical Journal No 7167; 31, October 1998.

Bulpitt CJ. Randomised controlled trials. The Hague: Martinus Nijhoff Publishers, 1983.

Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Klinische Epidemiologie: Grundlagen und Anwen- dung. Wiesbaden: Ullstein Medical, 1999.

Green S, Benedetti J, Crowley J. Clinical trials in oncology. London: Chapman & Hall, 1997.

Hasford J, Staib AH (Hrsg.). Arzneimittelprüfungen und Good Clinical Practice. München:

MMV Medizin Verlag, 1994.

Hill AB. Principles of medical statistics. London: Lancet, 1937.

Hill AB. The clinical trial. British Medical Bulletin 1951; 7: 278-282.

Hill AB. Controlled Clinical Trials. Oxford: Blackwell, 1960.

ICH E6. Good clinical practice. London, UK: International Conference on Harmonisation;

1996. Adopted by CPMP July 1996 (CPMP/ICH/135/95).

ICH E9. Statistical principles for clinical trials. London, UK: International Conference on Harmonisation; 1998. Adopted by CPMP March 1998 (CPMP/ICH/363/96).

Jesdinski HJ (Hrsg.). Memorandum zur Planung und Durchführung kontrollierter klinischer Therapiestudien. Schriftreihe der GMDS, Heft 1. Stuttgart - New York: Schattauer, 1978.

Martini P. Methodenlehre der Therapeutischen Untersuchung. Berlin - Heidelberg: Springer Verlag, 1932.

Marubini E, Valsecchi MG. Analyising survival data from clinical trials and observational studies. Chichester: Wiley, 1994.

Matthews DE, Farewell V: Using and understanding medical statistics. Basel - New York:

Karger, 1988.

Vorwort zur ersten Auflage XI

Meinert D. Clinical trials: design, conduct and analysis. New York: Oxford University Press, 1986.

Moher D, Schulz KF, Altman DG for the CONSORT Group. The CONSORT statement:

Revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group ran- domized trials. Annals of Internal Medicine 2001; 134: 657-662.

Piantadosi S. Clinical Trials. New York: Wiley, 1997.

Pocock SJ. Clinical trials: a practical approach. New York: Wiley, 1991.

Rasch D, Herrendörfer G, Bock J, Victor N, Guiard V (Hrsg.). Verfahrensbibliothek – Versuchsplanung und -auswertung, Band II. München - Wien: Oldenbourg Verlag, 1998.

Redmond CK, Colton T. Biostatistics in clinical trials. Wiley Reference Series in Biostati- stics, Volume 2 (Eds. Armitage, Colton). New York: Wiley, 2001.

Sackett DL. Evidenzbasierte Medizin - Umsetzung und Vermittlung. München:

Zuckschwerdt Verlag, 1999.

Schäfer H, Berger J, Biebler K-E, Feldmann U, Greiser E, Jöckel K-H, Michaelis J, Neiss A, Raspe HH, Robra B-P, Schumacher M, Trampisch H-J, Victor N, Windeler J:

Empfehlung für die Erstellung von Studienprotokollen (Studienplänen) für klinische Studien. Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 1999; 30:

141-154.

Schumacher M, Schulgen G. Planung und Auswertung klinischer Studien. Schriftenreihe des Instituts für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik des Universitäts- klinikums Freiburg, Vol. 1, 1994.

Shelley JH, Baur MP. Paul Martini: the first clinical pharmacologist? Lancet 1999; 7353:

1870-1873.

Trampisch HJ, Windeler J. Medizinische Statistik. Berlin - Heidelberg: Springer Verlag, 1997.

Weiß C. Basiswissen Medizinische Statistik. Berlin – Heidelberg: Springer Verlag, 1999.

Inhaltsverzeichnis

EINLEITUNG

1 Kontrollierte klinische Studien - eine Einführung...1

1.1 Die Salk-Polio-Studie...3

1.2 Die Problematik historischer Vergleiche...5

1.3 Beobachtungsstudien und Registerdaten ...8

1.4 Randomisierte klinische Studien ...14

1.5 Interne und externe Validität ...16

1.6 Entwicklungsstadien medizinischer Behandlungen ...16

1.7 Literatur...17

2 Zur Notwendigkeit randomisierter Studien: Hochdosis-Chemotherapie beim Mammakarzinom...21

2.1 Problematik historischer Kontrollen...22

2.2 Bisherige Ergebnisse randomisierter Studien...25

2.3 Methodisches Fazit...27

2.4 Literatur...28

AUSWERTUNG

3.1 Das Design der Fischstudie ...31

3.2 Zusammensetzung der Behandlungsgruppen ...33

3.3 Globaler Therapievergleich ...35

3.4 Vergleich zweier Mittelwerte: der Zwei-Stichproben t-Test ...39

3.5 Vorher-Nachher Vergleich: der Ein-Stichproben t-Test...44

Inhaltsverzeichnis XIV

3.6 Konfidenzintervalle ...45

3.7 Der Wilcoxon-Rangsummen-Test...47

3.8 Die multiple lineare Regression ...49

3.9 Literatur...52

4 Statistische Analyse eines qualitativen Zielkriteriums - Auswertung einer klinischen Studie zur Behandlung des akuten Herzinfarkts ...55

4.1 Das Design der APSAC-Studie ...55

4.2 Die Zusammensetzung der Behandlungsgruppen ...56

4.3 Globaler Therapievergleich ...58

4.4 Fisher’s exakter Test ...59

4.5 Der Test zum Vergleich zweier Anteile ...60

4.6 Der F²-Test ...61

4.7 Schätzen von Maßzahlen...63

4.8 Die stratifizierte Analyse...66

4.9 Die logistische Regression ...69

4.10 Diskussion...74

4.11 Literatur...74

5 Analyse von Ereigniszeiten - Teil I ...77

5.1 Besonderheit von Ereigniszeitdaten ...78

5.2 Der Kaplan-Meier-Schätzer ...80

5.3 Der Logrank-Test ...84

5.4 Stratifizierte Analyse...89

5.5 Diskussion ...92

5.6 Literatur...93

6 Analyse von Ereigniszeiten - Teil II ...95

6.1 Vom relativen Risiko zu proportionalen Hazards ...95

6.2 Modellierung im Cox-Modell ...97

6.3 Eine randomisierte Studie zur adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom ...103

Inhaltsverzeichnis XV

6.4 Ergebnisse der statistischen Analyse mit dem Cox Modell...105

6.5 Bewertung der Ergebnisse...110

6.6 Literatur...111

7 Die Beurteilung der Gleichwertigkeit von Behandlungen...113

7.1 Allgemeines Prinzip eines statistischen Tests ...114

7.2 Unterscheidung zwischen Test auf Unterschied und Test auf Gleichwertigkeit...114

7.3 Zweiseitiger Äquivalenztest für qualitative Zielkriterien...115

7.4 Einseitiger Äquivalenztest für qualitative Zielkriterien ...117

7.5 Klinische Studie zur Wirksamkeit von Hypericum LI160 im Vergleich zu Maprotilin ...119

7.6 Klinische Studie zur Wirksamkeit parenteraler im Vergleich zur oralen Gabe von Johanniskraut ...120

7.7 Diskussion ...124

7.8 Literatur...126

8 Meta-Analyse randomisierter klinischer Studien, Publikationsbias und evidenzbasierte Medizin...129

8.1 Evidenzbasierte Medizin ...130

8.2 Wichtige Maßzahlen in der EbM ...132

8.3 Stratifizierte Auswertung und Meta-Analyse ...135

8.4 Meta-Analyse von randomisierten Studien mit binärem Zielkriterium ..137

8.5 Publikationsbias in Meta-Analysen ...144

8.6 Der Funnelplot...145

8.7 Meta-Analyse von Originaldaten ...150

8.8 Die Cochrane Collaboration ...151

8.9 Fazit...156

8.10 Literatur...157

9 Intention-to-Treat Analyse ...161

9.1 Definition Intention-to-Treat ...161

Inhaltsverzeichnis XVI

9.2 Berücksichtigung von Protokollverletzungen ...161

9.3 Effectiveness oder efficacy ...163

9.4 Empfehlungen und Implikationen ...163

9.5 Illustration ...165

9.6 Literatur...168

PLANUNG UND DURCHFÜHRUNG

10.1 Einführendes Beispiel ...171

10.2 Statistische Schlussweise ...173

10.3 Dichotome Zielkriterien...176

10.4 Normalverteilte Zielkriterien ...181

10.5 Ereigniszeit als Zielkriterium...183

10.6 Abschließende Bemerkungen ...189

10.7 Literatur ...192

11 Randomisation und Verblindung ...195

11.1 Geheimhaltung der Randomisation...195

11.2 Einfache Randomisation ...196

11.3 Blockrandomisation ...197

11.4 Stratifizierte Randomisation ...198

11.5 Minimisation ...199

11.6 Durchführung der Randomisation...200

11.7 Verblindung ...203

11.8 Zusammenfassung...204

11.9 Literatur ...205

Inhaltsverzeichnis XVII

12 Zwischenauswertungen und statistisches Monitoring der Ergebnisse

von klinischen Studien...207

12.1 Internes administratives und externes konfirmatorisches Studienmonitoring...207

12.2 Gruppensequentielle Verfahren ...209

12.3 Stochastic Curtailment ...214

12.4 Data Monitoring Committees...216

12.5 Zusammenfassung und Diskussion ...217

12.6 Literatur ...218

13 Datenmanagement in klinischen Studien...221

13.1 Das Datenmanagement-Manual ...222

13.2 Patientendokumentation...224

13.3 EDV Strukturen ...226

13.4 Patientenregistrierung und Randomisation ...228

13.5 Monitoring ...229

13.6 Kodierung und Datenerfassung...230

13.7 Datenverifizierung ...231

13.8 Aufbau einer Beispiel-Studie ...232

13.9 Übergabe der Daten an die Biometrie ...237

13.10 Gesetze und Richtlinien ...239

13.11 Zusammenfassung...240

13.12 Literatur ...243

Inhaltsverzeichnis XVIII

QUALITÄTSANFORDERUNGEN

14 Qualitätsanforderungen an die biometrische Planung und Auswertung

klinischer Studien ...245

14.1 Ethische Grundlagen und die Deklaration von Helsinki ...246

14.2 Historische Betrachtungen und die International Conference on Harmonisation...250

14.3 Die Richtlinie ICH E9...253

14.4 Weitere wichtige Richtlinien ...267

14.5 SOPs und Validierung von Computersystemen ...270

14.6 Literatur ...271

15 Qualitätsanforderungen an die Durchführung klinischer Studien ...275

15.1 Verantwortlichkeiten für qualitätssichernde Maßnahmen...276

15.2 Qualitätssichernde Maßnahmen bei der Durchführung klinischer Studien ...276

15.3 Probleme bei der Umsetzung der Qualitätsanforderungen...281

15.4 Die GXP Welt in der klinischen Forschung...283

15.5 Praktische Maßnahmen zur Qualitätssicherung ...286

15.6 Literatur ...288

SPEZIELLE DESIGNS

16.1 Phase I Studien...291

16.2 Phase I Studie zur 1-Stunden Infusion von Paclitaxel ...293

16.3 Pharmakokinetik ...295

16.4 Phase II Studien ...299

16.5 Literatur ...303

Inhaltsverzeichnis XIX

17 Cross-Over Studien ...305

17.1 Das Cross-Over Design...305

17.2 Statistisches Modell für die Cross-Over Studie mit zwei Behandlungen und zwei Perioden...306

17.3 Statistische Auswertung eines quantitativen, normalverteilten Zielkriteriums...310

17.4 Ein klassisches Beispiel ...312

17.5 Diskussion...316

17.6 Literatur ...317

18 Diagnosestudien: Wertigkeit der Sonographie bei der Differenzierung von gut- und bösartigen Brusttumoren bei Patientinnen mit klinischen Symptomen ...319

18.1 Die Studie ...319

18.2 Verschiedene Diagnoseverfahren: Modellierung der Daten ...321

18.3 Cutpoints und Vierfeldertafeln...323

18.4 Prävalenz, Sensitivität, Spezifität und prädiktive Werte ...325

18.5 Unterschätzung der Fehlerraten ...330

18.6 ROC-Kurven ...330

18.7 Vergleich zweier (mehrerer) Diagnoseverfahren mit Hilfe ihrer ROC- Kurven ...334

18.8 Planungsaspekte von Diagnosestudien ...337

18.9 Bewertung und Publikation von Diagnosestudien ...338

18.10 Literatur ...338

19 Prognosestudien: Beurteilung potentieller prognostischer Faktoren ..341

19.1 Besonderheiten von Prognosestudien ...341

19.2 Untersuchung eines quantitativen prognostischen Faktors ...342

19.3 Korrektur von p-Wert und geschätztem Hazard Ratio ...346

19.4 Konfidenzintervalle...348

19.5 Schlussbemerkung ...349

Inhaltsverzeichnis XX

19.6 Literatur ...353

SPEZIELLE PROBLEME

20.1 Eine hypothetische klinische Studie...356

20.2 Multiple Tests ...360

20.3 Interaktionen ...363

20.4 Diskussion...363

20.5 Literatur ...366

21 Multiples Testen...369

21.1 Das Prinzip des statistischen Tests und die Verstöße dagegen ...369

21.2 Globales und multiples Niveau ...370

DAdjustierung ...371

21.4 Die klassischen post-hoc-Verfahren ...371

21.5 Hypothesen mit vorgegebener Anordnung ...372

21.6 Abschlusstestverfahren ...372

21.7 Sich wechselseitig ausschließende Nullhypothesen...373

21.8 Auswirkungen auf die Teststärke...374

21.9 Literatur ...374

22 Ereigniszeiten und konkurrierende Risiken – zur Planung und Auswertung der 4D-Studie ...375

22.1 Die 4D-Studie ...376

22.2 Das statistische Modell ...377

22.3 Planung der Studie ...381

22.4 Auswertung der Studie...387

22.5 Diskussion...391

22.6 Literatur ...393

Inhaltsverzeichnis XXI

APPENDIX

1 Einführung in die mathematische Modellierung medizinischer Experimente

...395

2 Publikationsleitlinien...415

Index ...421

Autorenliste...429