A 2418 Deutsches Ärzteblatt
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30. November 2012STUDIEN IM FOKUS
Für Patienten mit Morbus Crohn, die auf Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)- Antagonisten nicht oder nicht mehr ansprechen, wird nach therapeutischen Alternativen ge- sucht. Ob Ustekinumab, ein gegen Interleukin-12 (IL-12) und IL-23 gerichteter humaner monoklona- ler Antikörper, bei moderater bis schwerer Erkrankung (Crohn Dis - ease Activity Index [CDAI] 220–
450) wirksam ist, war Fragestellung einer Studie mit 526 Patienten und TNFα-Inhibitor-Resistenz.
Die Patienten erhielten in der Induktionsphase (Woche 0 bis 8) placebokontrolliert 1 mg, 3 mg oder 6 mg/kg/KG i.v. Ustekinumab. Bei Ansprechen oder Remission wur- de eine Erhaltungstherapie ange- schlossen (90 mg Ustekinumab s.c.
von Woche 8 bis 36). Patienten, die nicht angesprochen hatten, wurden randomisiert mit Ustekinumab oder Placebo behandelt. Das Anspre- chen, primärer Endpunkt der Stu- die, war definiert als Rückgang des CDAI von mindestens 100 nach 6 Wochen, als Remission wurde ein CDAI-Score unter 150 bewertet.
Den primären Endpunkt erreich- ten 36,6 %, 34,1 % und 39,7 % in den Gruppen mit 1,3 und 6 mg/kg/
KG Ustekinumab und 23,5 % unter Placebo (p = 0,005 für 6 mg vs.
Placebo). Bei den Remissionsraten wurden in der Induktionsphase kei- ne signifikanten Unterschiede ge- funden. In der Erhaltungsphase er- gab sich eine signifikant höhere Responserate in Woche 22 (69,4 % vs. 42,5 %, p < 0,001) und auch ei- ne signifikant höhere Rate klini- scher Remissionen unter Ustekinu- mab (41,7 % vs. 27,4 %, p = 0,03) im Vergleich zu Placebo.
Fazit: „Die Studie belegt eine fest- stellbare, wenn auch nicht sehr ausgeprägte Wirksamkeit von Uste- kinumab beim schweren Morbus Crohn“, resümiert Priv.-Doz. Dr.
med. Jan Wehkamp, Robert-Bosch- Klinikum Stuttgart. Er hält die Studie für relevant, weil es noch erheblichen Bedarf an neuen Therapieoptionen für Morbus- Crohn-Patienten mit TNF-Inhibi- tor-Resistenz als Alternative zur Operation gibt. Christine Vetter
Sandborn WJ, et al.: Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory crohn’s disease. NEJM 2012, 367: 1519–28.
MODERATER BIS SCHWERER MORBUS CROHN
Ustekinumab bei Resistenz gegenüber TNF-Inhibitoren
Erythrozytenkonzentrate (EKs) sind im Allgemeinen für 35 bis 42 Tage haltbar. Dennoch bevorzugen viele Neonatologen zur Behandlung der Frühgeborenenanämie Erythrozy- tenkonzentrate, die nicht älter als eine Woche sind. Denn trotz opti- maler Lagerung kommt es nach die- ser Zeit zu Veränderungen in der Membran der Erythrozyten mit ei- ner Minderung der Verformbarkeit und der Fähigkeit zum Gasaus- tausch, unter Umständen auch zur Freisetzung von Zytokinen. Ob es Unterschiede im klinischen Ergeb- nis zwischen der Transfusion fri- scher Erythrozytenkonzentrate (mitt - lere Lagerungszeit 5,1 Tage) und solcher mit längerer Lagerungszeit (14,6 Tage) gibt, war Fragestellung einer randomisierten Doppelblind- studie einer kanadischen Arbeits- gruppe.
377 Frühgeborene mit einem Ge- burtsgewicht unter 1 250 Gramm (g) wurden in zwei Gruppen ran - domisiert (frische Erythroyzten [fRBC] und Standarderythrozyten- konzentrate [sRBC]). Das durch- schnittliche Geburtsgewicht betrug in der fRBC-Gruppe 838,3 g, in der sRBC-Gruppe 831,8 g. Die Grup-
pen waren auch in anderen ergeb- nisrelevanten Parametern wie Hä- moglobinkonzentration bei Geburt und APGAR-Score ausgeglichen.
Primärer Endpunkt war der Tod des Kindes oder eine schwere Kompli- kation wie nekrotisierende Entero- kolitis, Frühgeborenenretinopathie, bronchopulmonale Dysplasie oder intraventrikuläre Blutung.
Der primäre Endpunkt trat in beiden Gruppen gleich häufig auf (fRBC: 52,7 %; sRBC: 52,9 %; re- latives Risiko 1,00). Auch die Rate der nosokomialen Infektionen war vergleichbar: 77,7 % vs. 77,2 % (fRBS vs. sRBC). Am häufigsten waren die Infektionen bakteriell verursacht (65,4 % vs. 64,0 % der Infekte). Auch bei den Komplika- tionen der Infektionen wie Pneumo- nie (10,1 % vs. 11,1 %), Meningitis (2,1 % vs. 0,5 %) und Osteomyeli- tis (beide Gruppe 0) gab es keine statistisch signifikanten Unterschie- de. Neugeborene mit sRBC konn- ten sogar etwas früher aus der In- tensivstation entlassen werden (77 vs. 84 Tage; Differenz n.s.)
Fazit: Stehen auf neonatologischen Intensivstationen keine frischen FRÜHGEBORENENANÄMIE
Frische Erythrozytenkonzentrate ohne klinischen Vorteil
GRAFIK
Anteil der Morbus-Crohn-Patienten mit klinischer
Remission während der Induktionstherapie mit Ustekinumab im Vergleich zu Placebo
Anteil der Patienten (in %)
4 Wochen 6 Wochen 8 Wochen
modifiziert nach: NEJM 2012; 367: 1519–28
Die Studie wurde unterstützt von der Firma Janssen.
M E D I Z I N R E P O R T
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30. November 2012 A 2419 Dimethylfumarat (BG-12) ist einoral applizierbares Fumarsäure - derivat, das antiinflammatorische und zytoprotektive Eigenschaften hat. Eine magensaftresistente Zu- bereitung wurde in zwei Phase- III-Studien auf ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) unter- sucht (1, 2).
In der doppelblinden DEFINE*- Studie erhielten 1 234 Patienten mit schubförmig remittierender MS randomisiert BG-12 240 mg zweimal am Tag (n = 410), BG-12 240 mg dreimal am Tag (n = 416) oder Placebo (n = 408). Als primä- ren Endpunkt wählte die Studien- gruppe den Anteil der Patienten, die
innerhalb von 2 Jahren einen erneu- ten Schub bekamen. Weitere End- punkte waren jährliche Schubrate, Zeit bis zur bestätigten Progression, Behinderung und MRT-Befunde für die Beurteilung von Läsionen.
In beiden BG-12-Gruppen kam es mit 27 bzw. 26 % bei signifikant weniger Patienten innerhalb von 2 Jahren zu einem Schub als in der Placebo-Gruppe (46 %; p < 0,001).
Die zweimal tägliche Einnahme von Fumarat reduzierte damit das Schubrisiko um 49 % im Vergleich zu Placebo, die dreimal tägliche um 50 %. In beiden Verum-Armen wur- de die Zeit bis zum ersten Schub mit 87 bzw. 91 Wochen signifikant verlängert (Placebo: 38 Wochen).
Die jährliche Schubrate betrug 0,17 bei zweimal täglicher Gabe von BG-12 und 0,19 unter dreimal täglicher Gabe, unter Placebo lag sie bei 0,36. Dies entspricht einer Verringerung der jährlichen Schub- rate um 53 bzw. 48 % in den Ver- umgruppen vs. Placebo (p < 0,001).
Das Risiko der Behinderungspro- gression sank um 38 % (BG-12 zweimal/Tag; p = 0,005) und 34 % (BG-12 dreimal/Tag; p = 0,01) im Vergleich zu Placebo.
In der CONFIRM**-Studie er- hielten 1 417 Patienten mit schub- förmig remittierender MS randomi- siert BG-12 240 mg zweimal täg- lich (n = 359), BG-12 240 mg drei- mal täglich (n = 345), Glatiramer- acetat 20 mg/Tag s. c. (n = 350) oder Placebo (n = 363). Primärer
Endpunkt war wie in der DEFINE- Studie der Anteil der Patienten mit erneutem Schub innerhalb von 2 Jahren, auch die weiteren Endpunk- te waren ähnlich. Die Einnahme von BG-12 zweimal täglich redu- zierte das Schubrisiko um 34 % (p = 0,002), von dreimal täglich um 45 % (p < 0,001) und von Glatira- meracetat um 29 % (p = 0,01) im Vergleich zu Placebo. Die jährliche Schubrate betrug 0,22 (zweimal täglich BG-12), 0,20 (dreimal täg- lich BG-12) und 0,40 unter Place- bo. Dies entsprach einer Verringe- rung um 44 bzw. 51 % (p < 0,001).
Glatirameracetat senkte die jährli- che Schubrate um 29 % im Ver- gleich zu Placebo. Das Risiko der Behinderungsprogression wurde in allen drei Verumgruppen im Ver- gleich zu Placebo nicht signifikant verringert. Das Fumarat war gut verträglich. Die häufigsten uner- wünschten Ereignisse in beiden Studien waren gastrointestinale Beschwerden (ca. 40 %), Gesichts - rötung und Flush (ca. 35 %) sowie eine leichte Lymphopenie.
Fazit: Die Phase-III-Daten zu BG-12 seien überzeugend, meint Prof. Dr. med. Volker Limmroth, Köln-Merheim. Die beiden Studi- en hätten in wesentlichen Parame- tern sehr ähnliche Ergebnisse er- bracht. Mit einer Reduktion der jährlichen Schubrate von circa 50 % liege BG-12 im klinischen Wirkungsgrad wahrscheinlich so- gar vor den bisherigen Basisthera- pien (Interferone, Glatiramerace- tat). Ein weiterer Pluspunkt der Substanz: Das Langzeitsicherheits- profil sei von der Behandlung der Psoriasis seit 1994 gut bekannt, kommentiert Limmroth. Die Sub- stanz eigne sich also zur Langzeit- behandlung. Dr. rer. nat. Susanne Heinzl
1. Gold R, et al.: Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. NEJM 2012; 367: 1098–107.
2. Fox RJ, et al.: Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multi- ple sclerosis. NEJM 2012; 367: 1087–97.
MULTIPLE SKLEROSE
Orales Dimethylfumarat reduziert die Schubrate
GRAFIK
Dimethylfumarat oder Placebo bei Patienten mit multipler Sklerose: Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum ersten Rückfall (DEFINE-Studie)
Patienten mit Rückfall (in %)
Studienzeitraum (in Wochen)
Hazard Ratios vs. Placebo (95-%-Konfidenzintervall) zweimal täglich BG-12: 0,51 (0,40–0,66); p < 0,001 dreimal täglich BG-12: 0,50 (0,39–0,65); p < 0,001 Geschätzter Anteil mit Rückfall (2 Jahre) zweimal täglich BG-12: 27 % dreimal täglich BG-12: 26 % Placebo: 46 %
zweimal täglich BG-12
dreimal täglich BG-12 Placebo
modifiziert nach: NEJM 2012; 367: 1098–107
Erythrozytenkonzentrate zur Ver- fügung, können auch solche mit längeren Lagerungszeiten ohne er- höhte Risiken verwendet werden.
„Vor dem Hintergrund, dass es Engpässe bei der Versorgung mit Erythrozytenkonzentraten selbst in großen Zentren geben kann, ist dies eine bedeutsame Studie, auch wenn jeweils nur wenige Millili- ter benötigt werden“, kommentiert Dr. med. Markus Valter, Oberarzt an der Klinik für Frauenheilkunde
und Geburtshilfe der Universitäts- klinik Köln. „Wir können nun bei Bedarf auch den Frühgeborenen guten Gewissens zwei Wochen alte EKs geben. Die maximale Haltbar- keit zur Applikation bei Erwachse- nen wird man jedoch bei Frühchen weiterhin nicht ausnutzen wollen.“
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
Fergusson DA, Hebert P, Hogan D, LeBel L, et al.: Effect of fresh red blood cell transfusion on clinical outcomes in premature, very low-birth- weight infants. JAMA 2012; 308: 1443–51.
*DEFINE: Determination of the efficacy and safety of oral fumarate in relapsing-remitting MS
**CONFIRM: Comparator and an oral fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis; beide Studien wurden unterstützt von der Firma Biogen
