Archiv "Kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Typ-2-Diabetikern in Deutschland – ein Versorgungsparadox" (30.03.2007)

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M

ehr als 5 Millionen Menschen in Deutschland sind an Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) erkrankt. Sie haben ein etwa zwei- bis vierfach erhöhtes Risiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung für eine koronare Herzkrankheit (KHK) mit entsprechend er- höhtem Letalitätsrisiko (1). Die meisten Todesfälle bei DM2 sind durch makrovaskuläre Folgeerkrankun- gen bedingt (2). Haffner et al. (1) haben erstmals gezeigt, wie wichtig es ist, Typ-2-Diabetiker in der Primärprävention ebenso intensiv zu behandeln wie Nicht-Diabetiker nach Myokardinfarkt (sogenannte Sekundärprävention). Die Betrachtung des DM2 als KHK-Risikoäquivalent wird heute auch in Leitlinien

berücksichtigt (3–5). Die an Zielwerten orientierte Behandlung von Risikofaktoren wie erhöhter Blut- zucker (HbA_1c), Dyslipoproteinämie, arterielle Hy- pertonie, Übergewicht und weiteren Parametern bringt Vorteile für Patienten mit manifestem DM2 und Personen mit einem hohen DM2-Risiko (3). Es gibt jedoch Hinweise, dass die kardiovaskulären Risiko- faktoren bei einem großen Teil dieser Patienten nicht adäquat therapiert werden (6). Über die Versorgungs- qualität von Patienten mit DM2 entsprechend den Vorgaben von Leitlinien liegen aus Deutschland nur wenige Daten vor, so aus einer Untergruppe der HYDRA-Studie; dies war eine Punktprävalenzstudie (7).

ORIGINALARBEIT

Kardiovaskuläre Risikofaktoren

bei Typ-2-Diabetikern in Deutschland – ein Versorgungsparadox

Heiner K. Berthold, Ioanna Gouni-Berthold, Kurt Bestehorn, Michael Böhm, Wilhelm Krone

ZUSAMMENFASSUNG

Einleitung: Daten zur Ergebnisqualität in der Versorgung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sind in Deutsch- land erst begrenzt verfügbar. Methoden: Unter dem Aspekt der Prävention kardiovaskulärer Komplikationen wurden im DUTY-Register („Diabetes mellitus needs unrestricted evaluation of patient data to yield treatment progress“) Daten von 51 053 Patienten analysiert. Leitlinien-Zielwerte für Hyperglykämie, arterielle Hypertonie und Dyslipopro- teinämie wurden mit dem Aufwand der medikamentösen Therapie verglichen. Ergebnisse: Eine medikamentöse an- tihyperglykämische, antihypertensive oder lipidsenkende Therapie erhielten 86 %, 74,1 % beziehungsweise 33,2 % der Patienten. Nur 25,5 % der Studienpopulation erhielten ein Statin. Dabei wurde ein HbA_1c< 7 % von 45,9 % erzielt, nur 7,6 % der Patienten erreichten einen Blutdruck von

< 130/80 mm Hg. Ein LDL-Cholesterin < 100 mg/dL (< 2,6 mmol/L) hatten nur 15,8 %. Diskussion: Es gilt als gesichert, dass kardiovaskuläre Ereignisse durch konse- quente Blutdrucksenkung und Lipidregulation vermieden werden können. Die Datenlage für eine Wirksamkeit der antihyperglykämischen Therapie zur Verringerung von makrovaskulären Ereignissen ist eher schwach. Die Studie deutet darauf hin, dass ein Nachholbedarf bei der Umset- zung der Leitlinien am ehesten im Bereich der Antihyper- tensiva und Lipidsenker besteht.

Dtsch Arztebl 2007; 104(13): A 861–7.

Schlüsselwörter: Diabetes mellitus Typ 2, Leitlinie, Versor- gungsforschung, Register, kardiovaskulärer Risikofaktor

SUMMARY

CARDIOVASCULAR RISK FACTORS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES IN GERMANY

Introduction: Data for quality of care in patients with diabetes mellitus type 2 are lacking in Germany. Methods:

To estimate the potential for cardiovascular prevention, the authors compared the proportion of patients (total N = 51,053) meeting guideline-based targets for glycemia, arterial hypertension, and dyslipidemia, with expenditure on drug therapy. We used data of the DUTY registry (diabetes mellitus needs unrestricted evaluation of patient data to yield treatment progress). Results: 86 %, 74.1 %, or 33.2 % of the patients received hypoglycemic, antihypertensive, or lipid-lowering medications, respectively.

Only 25.5 % of the study population received a statin. The target in glycosylated hemoglobin (HbA_1c< 7 %) was met in 45.9 %, only 7.6 % reached their target blood pressure values of < 130/80 mm Hg, and the target goal of LDL-C < 100 mg/dL (< 2.6 mmol/L) was achieved in only 15.8 %. Discussion: Given the convincing evidence for the efficacy of antihypertensive and lipid-lowering drug therapy in lowering cardiovascular event rates, and the poor evidence for effectiveness of hypoglycemic treatment alone in reducing cardiovascular event rates, these data suggest that guideline implementation must be improved, in particular for treatment of dyslipidemia and hypertension. Dtsch Arztebl 2007; 104(13): A 861–7.

Key words: diabetes mellitus type 2, guideline, health ser-

vices research, registry, cardiovascular risk factor Arzneimittelkommissi- on der deutschen Ärz- teschaft, Berlin: Prof.

Dr. med. Berthold Klinik II und Poliklinik für Innere Medizin der Universität zu Köln, Köln: Prof. Dr. Gouni- Berthold, Prof. Dr. med.

Krone

MSD Sharp & Dohme GmbH, Haar: Dr. med.

Bestehorn Klinik für Innere Medi- zin III, Kardiologie, An- giologie und Internisti- sche Intensivmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, Hom- burg/Saar: Prof. Dr.

med. Böhm

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Danach ist zu vermuten, dass die Versorgung verbes- serungsfähig ist. Es herrscht insbesondere darüber Unklarheit, in welchen Bereichen der Risikopräventi- on die größten Defizite bestehen beziehungsweise in welchen eine konsequentere Umsetzung von Leitlini- en am erfolgversprechendsten ist. In Deutschland sind seit vielen Jahren Leitlinien zur Therapie des Diabetes mellitus vorhanden, darunter die Leitlinien der Deut- schen Diabetes-Gesellschaft (e1) und die Nationale Versorgungsleitlinie aus dem Programm für Versor- gungsleitlinien bei der Bundesärztekammer (e2). Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft legte Therapieempfehlungen zur Pharmakotherapie des DM2 vor (e3). Das Leitlinienangebot wird durch zahlreiche Leitlinien ausländischer Institutionen er- gänzt (e4).

Zur Einschätzung der Qualität der Versorgung der Patienten mit DM2 ist es von Interesse, den tatsächli- chen Versorgungsstand der Patienten mit den Vorga- ben von Leitlinien zu vergleichen. Das Ziel der vorlie-

genden Arbeit ist es daher, den Anteil der Patienten mit DM2 in Deutschland zu ermitteln, die die Vorga- ben von Leitlinien erreichen. Weiterhin soll die Häu- figkeit und Intensität der medikamentösen Behand- lung von Risikofaktoren untersucht werden. Die er- mittelten Daten sollen mit der in randomisierten Stu- dien bestimmten Effektivität der jeweiligen Behand- lung verglichen werden, um abschätzen zu können, wie stark kardiovaskuläre Komplikationen vermieden werden könnten.

Methoden Studiendesign

Die Autoren verwendeten Daten aus dem DUTY-Re- gister („Diabetes mellitus needs unrestricted evaluation of patient data to yield treatment progress“). Das Studiendesign wurde in Teilen bereits publiziert (8).

Das DUTY-Register finanzierte die Firma MSD Sharp

& Dohme durch eine unabhängige Förderung. Zwi- schen Februar 2002 und November 2003 befragten die Außendienstmitarbeiter von MSD 6 700 niederge- lassene Ärzte im gesamten Bundesgebiet, ob sie an der Erfassung teilnehmen wollten. Es kamen Allge- meinärzte und Internisten mittlerer (> 800 Scheine/

Quartal) und großer (> 1 200 Scheine/Quartal) Praxen in Betracht, die Diabetiker behandelten. Jeder Arzt wurde gebeten, bei 20 konsekutiven Typ-1- oder Typ- 2-Diabetikern (20 Patienten entspricht 1 Fragebogen- satz) einen vierseitigen Fragebogen auszufüllen (Fra- gebogen siehe Internet). Die Ärzte erhielten für den Dokumentationsaufwand 25 Euro pro eingeschlosse- nem Patienten.

Folgende Parameter wurden erhoben (bei dichoto- men Parametern jeweils „ja“ oder „nein“): Geschlecht, Geburtsdatum, Größe, Gewicht, Diabetes-Typ, Jahr der Erstdiagnose, Durchführung einer strukturierten Diabetesschulung, Vorliegen von KHK, periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), Zustand nach Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Raucherstatus, Mi- kro- oder Makroalbuminurie, Blutglucose nüchtern, Hämoglobin-A_1c, antihyperglykämische Therapie (Diät, orale Antidiabetika, Biguanide, Sulfonylharnstoffe, Glucosidaseinhibitoren, Insulin), systolischer und diastolischer Blutdruck, antihypertensive Therapie (ACE-Hemmer, AT₁-Antagonisten, Betablocker, Cal- ciumantagonisten, Diuretika, sonstige), Lipoprotein- konzentrationen (Gesamtcholesterin, LDL-C, HDL-C, Triglyzeride), lipidsenkende Therapie (Diät, Statine, Fibrate, sonstige).

Von den befragten Ärzten erklärten sich 3 213 (48 %) zur Teilnahme bereit. Die anderen wurden nicht erneut angesprochen. Die teilnehmenden Ärzte sendeten 3 337 Fragebogensätze zurück. Die Rekru- tierungsphase wurde nach > 50 000 Datensätzen be- endet. Jeder Fragebogensatz erfasste im Mittel 17,4 Patienten. Mehr als 75 % der Sätze enthielten 20 Pati- enten. Die genaue Verteilung der Anzahl von Patien- ten pro Fragebogensatz beschreibt die Grafik e1. Von den Patienten hatten 89,8 % einen DM2, 5,7 % einen DM1 und 4,5 % einen anderen oder einen nicht identi-

*¹Mittelwert ± Standardabweichung; pAVK, periphere arterielle Verschlusskrankheit TABELLE 1

Patientencharakteristika der 51 053 Typ-2-Diabetiker

Geschlecht 51,4 % weiblich

Alter (Jahre) 65,2 ± 10,9 Jahre*¹

< 40 1,3 %

40 bis < 60 27,3 %

60 bis < 75 52,9 %

75 18,5 %

Dauer des Diabetes (Jahre) 6,7 ± 6,2 Jahre*¹

< 1 16,6 %

1 bis < 5 36,5 %

5 bis < 10 26,2 %

10 20,7 %

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit 26,7 %

pAVK 8,7 %

Zustand nach Schlaganfall 7,2 %

Atherosklerotische Erkrankung 34,1 %

Herzinsuffizienz 16,7 %

Raucherstatus

Raucher 13,8 %

Ex-Raucher 21,7 %

Body-Mass-Index (kg/m²) 28,9 ± 4,7 kg/m²*¹

< 25 17,9 %

25 bis < 30 48,3 %

30 33,8 %

Albuminurie

Mikro-/Makroalbuminurie (20 mg/L) 32,0 %

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fizierten Diabetes-Typ. In der Auswertung wurden nur Patienten mit DM2 berücksichtigt. Fälle, in de- nen das Patienten- oder Arztgeschlecht nicht bekannt war, wurden ausgeschlossen. So ergab sich eine Studi- enpopulation von N = 51 053, 48,6 % männlich und 51,4 % weiblich. Wie viele Patienten berücksichtigt wurden, geht aus Grafik e2 hervor. Die diskutier- ten Zielkriterien orientieren sich an aktuellen Emp- fehlungen der American Diabetes Association (3). Die verwendeten statistischen Methoden beschränken sich auf deskriptive Statistik (Mittelwerte und Stan- dardabweichung). Kategoriale Variablen werden in prozentualer Häufigkeit der Studienpopulation ange- geben.

Ergebnisse Allgemeines

Das durchschnittliche Alter und die Altersverteilung der Patienten sind aus Tabelle 1 ersichtlich. Die mitt- lere Diabetesdauer betrug 6,7 Jahre, wobei 16,6 % in- nerhalb des letzten Jahres neu erkrankt waren und etwa ein Fünftel bereits eine Erkrankungsdauer von mehr als 10 Jahren aufwies. Informationen über atherosklerotische Begleiterkrankungen, Herzinsuffizienz, Raucherstatus, Body-Mass-Index sowie das Vorliegen einer Mikro- oder Makroalbuminurie gehen ebenfalls aus Tabelle 1 hervor. Eine strukturierte Diabetesschu- lung hatten 41 % der Patienten erhalten.

Blutzuckerkontrolle und antihyperglykämische Therapie Blutzuckerselbstmessungen unternahmen 53,3 % der Patienten, 27,9 % regelmäßig und 25,4 % unregel- mäßig. Nüchternblutglucosewerte lagen bei etwa 75 % der Patienten vor. Die erreichten Werte für Blut- glucose und HbA_1csowie die antihyperglykämischen Therapien sind in Tabelle 2 dargestellt.

Blutdruck und antihypertensive Therapie

Die erreichten Blutdruckwerte sowie die eingesetzten antihypertensiven Therapien gehen aus Tabelle 3 her- vor.

Lipoproteine und lipidmodifizierende Therapie

Tabelle 4 präsentiert die durchschnittlichen Lipo- proteinkonzentrationen sowie die Ergebnisse der lipidsenkenden Therapie. Nur 5,8 % der Patienten erreichten alle 3 Zielwerte für LDL-C, HDL-C und Trigly- zeride (Tabelle 5), mindestens 2 Zielwerte erreichten 33,8 % der Patienten. Auf der anderen Seite erreichten 25,9 % keinen der 3 Zielwerte. Insgesamt 33,3 % der Patienten wiesen erhöhte LDL-C- und zugleich ver- minderte HDL-C-Konzentrationen auf. Ergänzende Informationen zur Verteilung der patientenbezogenen Daten (Alter, BMI) und der erreichten Zielwerte ge- hen aus der Grafik e3 hervor.

Diskussion

Randomisierte Studien (RCT) spiegeln aufgrund ih- rer kurzen Laufzeit den Langzeitverlauf chronischer Erkrankungen beziehungsweise die Effektivität einer

Intervention oft nicht adäquat wider. Relevante Pati- entengruppen werden, zum Beispiel wegen Multimor- bidität, in RCT häufig nur unzureichend abgebildet.

Daher sind Registerdaten meist zielführender für eine Analyse der Versorgungsqualität in der Praxis (9). Die vorliegenden Untersuchungen zeigen, dass bei Typ-2- Diabetikern in 3 für die Prävention von kardiovas- kulären Komplikationen wichtigen Bereichen der Risikokontrolle, nämlich der Glykämie, des Blut- hochdrucks und der Lipide sehr unterschiedliche Er- gebnisqualitäten erreicht werden. Während bei der Glykämiekontrolle bei fast der Hälfte der Patienten ein akzeptables Ergebnis erreicht wird, erlangen beim Blutdruck und bei den Lipiden deutlich weniger Pati- enten die Zielvorgaben der Leitlinien.

Diesen Behandlungsergebnissen stehen folgende medikamentöse Behandlungsbemühungen gegenüber:

Eine antihyperglykämische, antihypertensive und lipidsenkende Behandlung erhielten 86 %, 74,1 % beziehungsweise 33,2 % der Patienten. Die vorliegende repräsentative Studie zeigt, dass die Patienten trotz eines hohen Anteils an medikamentöser Therapie in Be- zug auf die Vorgaben von Leitlinien unter- bezie-

*¹Die Daten geben den prozentualen Anteil an der Studienpopulation von 51 053 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an.

*²Es wurde bei der Datenerhebung nicht zwischen Bestimmung der Glucosekonzentration im Plasma oder im kapillären Vollblut unterschieden.

*³Mittelwert ± Standardabweichung TABELLE 2

Glykämie und antihyperglykämische Therapie*¹

Blutglucose nüchtern*² 148 ± 47 mg/dL (8,2 ± 2,6 mmol/L)*³

< 110 mg/dL (< 6,1 mmol/L) 17,3 %

< 120 mg/dL (< 6,7 mmol/L) 27,5 %

< 130 mg/dL (< 7,2 mmol/L) 40,0 %

Hämoglobin A1c 7,3 ± 1,3 %*³

< 6,5 % 26,7 %

< 7 % 45,9 %

< 8 % 78,4 %

8 % 21,6 %

Antihyperglykämische Therapie

Diät 71,1 %

Medikamentöse Therapie insgesamt 86,0 %

Orale Antidiabetika 65,9 %

Biguanide 33,8 %

Sulfonylharnstoffe 39,0 %

Glucosidaseinhibitoren 10,0 %

Insulin 23,5 %

Diät allein 14,8 %

Orale Antidiabetika allein 13,2 %

Insulin allein 5,0 %

Orale Antidiabetika und Insulin 3,4 %

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hungsweise fehlbehandelt waren. Dabei bestanden pa- radoxerweise drei verschiedene Konstellationen:

hoher medikamentöser Behandlungsaufwand (86 %) bei relativ guter Erreichung der Zielwerte bei der Glykämie (HbA_1c< 7 % bei 45,9 % der Patienten) hoher medikamentöser Behandlungsaufwand (74,1 %) bei schlechter Erreichung der Zielwerte beim Blutdruck (< 130/80 mm Hg bei 7,6 % der Pati- enten)

geringer medikamentöser Aufwand (33,2 %) bei entsprechend schlechter Erreichung der Zielwerte bei den Lipiden (LDL-C < 100 mg/dL [< 2,6 mmol/L]) bei 15,8 % der Patienten).

Interessanterweise räumten auch in einer amerika- nischen Studie an 1 808 Diabetikern (10) die behan- delnden Ärzte der Glykämiekontrolle die höchste Pri- orität ein (87,2 %), gefolgt von Blutdruckbehandlung (77,9 %) und Lipidkontrolle (63,9 %). Das Erreichen der Therapieziele war am höchsten beim HbA_1c (57,6 %), gefolgt vom LDL-C (47,7 %) und am nied- rigsten beim Blutdruck (22,8 %).

Der DM2 wird als Risikoäquivalent betrachtet, und die Risikofaktoren von Diabetikern ohne Ereignis sollten ebenso intensiv behandelt werden wie diejeni- gen von Postinfarktpatienten (4). Kardiovaskuläre Er- eignisse sind die Hauptursache für die Sterblichkeit bei DM2 und tragen in erheblichem Ausmaß zur Mor- bidität bei. Rauchverzicht (e5), Acetylsalicylsäure (e6), Behandlung von Dyslipidämie (e7) und Hyper- tonie (e8) sind die Säulen der effektiven Beeinflus- sung von Risikofaktoren. Die Behandlung modifizier- barer KHK-Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Dyslipoproteinämie sowie die Gabe von ACE-Hem- mern kann die Sterblichkeit von Patienten mit DM2

verringern (11, 12). In der HOPE-Studie wurde bei- spielsweise bei Diabetikern eine NNT von 29 (über 4,5 Jahre) zur Vermeidung eines kardiovaskulären To- desfalles errechnet.

Hypertonie

Die Zielvorgabe beim Blutdruck wurde deutlich ver- fehlt. Daran ändert auch die Tatsache nichts, dass 74,1 % der Patienten medikamentös behandelt wurden. Die Schlussfolgerung aus diesen Daten kann nur sein, dass die Behandlung nicht adäquat war. Zielwer- te von < 130/80 mm Hg sollten angestrebt werden, wenn dies toleriert wird. Eine medikamentöse Be- handlung kann grundsätzlich bei Blutdruckwerten

> 140/90 mm Hg angezeigt sein. Randomisierte Studien haben belegt, dass eine effektive Blutdrucksenkung zu einer Verminderung der Häufigkeit von kardialen Ereignissen, Schlaganfällen und Nierenfunktions- störungen führt (13), (e9– e11). Belege für eine Ver- minderung kardiovaskulärer Komplikationen findet man für ACE-Hemmer, AT₁-Antagonisten, Beta- blocker, Diuretika und Calciumantagonisten. Nach den Leitlinien kommen vor allem Diuretika und ACE- Hemmer (respektive AT₁-Antagonisten) als Thera- peutika der ersten Wahl infrage. Bei Zweifach- oder Mehrfachkombinationen sollten Diuretika Bestand- teil der Kombination sein. Dies war im Studienkollek- tiv selten der Fall, weshalb ein Mindergebrauch von Diuretika bestand. Darüber hinaus sollte jeder Diabe- tiker mit Hypertonie mit einem ACE-Hemmer (oder bei Unverträglichkeit mit einem AT₁-Antagonisten) behandelt werden. Obgleich etwa die Hälfte der Pati- enten ein Medikament aus diesen Wirkstoffgruppen erhielt, bestand auch hier eine Unterversorgung. An- gesichts der schlechten Behandlungsqualität des Blut- drucks sind häufige Unterdosierungen wahrscheinlich.

Eine US-amerikanische Studie ergab, dass > 50 % der Patienten mit einer medikamentös schlecht eingestell- ten Hypertonie trotz wiederholter Arztbesuche keine höhere Dosierung bekam (14). Allerdings muss ein- schränkend festgestellt werden, dass auch bei intensi- ver Betreuung die Hypertonie bei einigen Patienten nicht einstellbar zu sein scheint (15).

Dyslipoproteinämie

Das primäre Ziel der lipidsenkenden Therapie ist eine LDL-Konzentration < 100 mg/dL (< 2,6 mmol/L) oder eine Reduktion des Ausgangswertes um circa 30 bis 40 %. Dazu wird bei Patienten > 40 Jahre oder bei jüngeren Patienten mit erhöhtem Risiko die Gabe eines Statins empfohlen (3). Bei DM2-Patienten sank in randomisierten Studien durch die Gabe von Statinen das Risiko für kardiale und zerebrovaskuläre Ereig- nissen signifikant (11), (e12–e14). Hierzu zählt bei- spielsweise die Heart Protection Study (HPS). Bei

> 6 000 Diabetikern mit oder ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung nahm unter 40 mg/Tag Simvastatin das Risiko für tödliche und nichttödliche Myokard- infarkte (absolute Risikoreduktion [ARR]: 4,9 %;

NNT über 5 Jahre: 20) signifikant ab (16). Koro-

*¹Die Daten geben den prozentualen Anteil an der Studienpopulation von 51 053 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an.

*²Mittelwert ± Standardabweichung TABELLE 3

Blutdruck und antihypertensive Therapie*¹

Blutdruck

systolisch 143 ± 18 mm Hg*²

diastolisch 83 ± 10 mm Hg*²

systolisch > 140 mmHg oder diastolisch > 90 mm Hg 65,3 % systolisch < 130 mmHg und diastolisch < 80 mm Hg 7,5 % systolisch < 120 mmHg und diastolisch < 80 mm Hg 2,8 % Antihypertensive Therapie

ACE-Hemmer 43,3 %

AT₁-Antagonisten 13,7 %

Betablocker 26,2 %

Calciumantagonisten 16,4 %

Diuretika 22,8 %

Sonstiges 7,6 %

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nare Todesfälle, Schlaganfälle und Revaskularisatio- nen wurden ebenfalls signifikant reduziert. Auch in der CARDS-Studie an Patienten mit DM2 ohne be- kannte kardiovaskuläre Erkrankungen gab es unter 10 mg/Tag Atorvastatin signifikant seltener makroangio- pathische Ereignisse (ARR 3,2 %; NNT = 31 über 4 Jahre) (17).

Blutzuckereinstellung

Normoglykämie als Therapieziel ist essenziell für eine adäquate Kontrolle des Diabetes. Randomisierte Studi- en haben gezeigt, dass mit einer Verbesserung der Stoff- wechsellage eine Verminderung der Häufigkeit von mi- krovaskulären Komplikationen erreicht werden kann (18, e15–e17). Im Veterans Administration Diabetes Trial ergab eine Querschnittsanalyse, dass das HbA_1c nicht mit makrovaskulären Erkrankungen assoziiert ist (19). Epidemiologische Daten sprechen für eine Ver- minderung auch von makrovaskulären Komplikationen, die Datenlage aus randomisierten Studien ist dazu aber eher spärlich (e18). Es gibt nur wenige prospektive End- punktstudien zum Einsatz von Antidiabetika, obgleich sie die wichtigsten Instrumente zum Wirksamkeitsnach- weis von medikamentösen Therapiestrategien sind. Es liegen 5 prospektive kontrollierte Studien vor, die auf Endpunkte wie mikrovaskuläre Komplikationen, ma- krovaskuläre Erkrankungen und/oder Sterblichkeit ausgerichtet sind (e15, e19–e26). Zusammenfassend bewertet ist festzustellen, dass trotz des Nachweises der positiven Beeinflussung von kardiovaskulären End- punkten durch Metformin, Sulfonylharnstoffe und In- sulin (bedingt durch die Blutzuckersenkung) positive Einzeleffekte von Antidiabetika auf kardiovaskulä- re Endpunkte bislang nicht valide belegt sind, wenn man von den Studien mit Metformin und (bedingt) mit Pioglitazon absieht (20). Eine Abtrennung der Effekte von medikamentöser Intervention von Ernährungs- oder Verhaltenseinflüssen scheint besonders schwierig, Daten weisen aber deutlich auf eine geringe Effekt- stärke der medikamentös-antihyperglykämischen The- rapien zur Reduktion von Endpunkten hin.

Eine neuere Metaanalyse zeigte, dass normnahe Blutzuckereinstellung die Häufigkeit von makrovas- kulären Ereignissen senken kann, dies jedoch deutlich ausgeprägter beim DM1 als beim DM2 (21). Die Wirksamkeit der antihyperglykämischen Therapie beim DM2 war zudem vor allem auf Schlaganfälle und periphere vaskuläre Ereignisse beschränkt; das Risiko von kardialen Ereignissen wird nicht statis- tisch signifikant gesenkt.

Das Ziel der leitliniengerechten Behandlung ist es, normnahe Blutglucosewerte zu erreichen, auch wenn die Empfehlungen der einzelnen Fachgesellschaften für die Zielwerte des HbA_1cunterschiedlich sind (Deut- sche Diabetes Gesellschaft < 6,5 %, American Diabe- tes Association und deutsche Disease Management Programme < 7,0 %, neuere Empfehlungen der Euro- pean Association for the Study of Diabetes < 6,0 %).

Jedoch muss der Stellenwert dieser Behandlungsmaß- nahmen in Bezug auf kardiovaskuläre Komplikationen

im Vergleich zu lipid- und blutdrucksenkenden Maß- nahmen relativiert werden. Man darf nicht übersehen, dass die Zielvorgaben von Leitlinien hinsichtlich dieser Folgeerkrankungen überwiegend aus Surrogatparame- tern bestehen (HbA_1c, LDL-C, Blutdruck). Bestimmte Maßnahmen, wie die Behandlung mit Statinen oder ACE-Hemmern, können patientenbezogene harte End- punkte positiv beeinflussen. Dies hat aber noch nicht durchgängig Eingang in Leitlinien gefunden. Solche Endpunktstudien liegen fast ausschließlich für Statine, Antihypertensiva (vor allem ACE-Hemmer) und Acetylsalicylsäure vor. Besonderes Augenmerk sollte aus diesen Gründen auf die Versorgung von Diabeti- kern mit Statinen gerichtet werden, weil hier die ausge- prägteste Unterversorgung besteht. In Bezug auf den Einsatz von Antihypertensiva scheint eine konsequentere Erfolgskontrolle zielführend zu sein.

Versorgungsparadox

Paradox ist der fehlende Erfolg bei der Erreichung von Zielwerten bei den Lipiden im Gegensatz zum deutlich besseren Erreichen der Vorgaben bei der

*¹Die Daten geben den prozentualen Anteil an der Studienpopulation von 51 053 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an (beim HDL-C den entsprechenden Anteil von Männern bzw. Frauen).

Es wurde nicht dokumentiert, ob die Lipoproteinkonzentrationen nüchtern oder nicht nüchtern bestimmt wurden.

*²Mittelwert ± Standardabweichung TABELLE 4

Lipoproteine und lipidsenkende Therapie*¹

Gesamtcholesterin 224 ± 51 mg/dL (5,8 ± 1,3 mmol/L)*² LDL-Cholesterin 136 ± 37 mg/dL (3,5 ± 0,96 mmol/L)*²

< 100 mg/dL (< 2,6 mmol/L) 15,8 % 100 bis < 130 mg/dL

( 2,6 bis < 3,4 mmol/L) 28,9 % 130 mg/dL (3,4 mmol/L) 55,2 %

HDL-Cholesterin (Männer) 46 ± 13 mg/dL (1,2 ± 0,34 mmol/L)*² 40 mg/dL (1,04 mmol/L) 69,9 %

< 40 mg/dL (< 1,04 mmol/L) 30,1 %

HDL-Cholesterin (Frauen) 50 ± 14 mg/dL (1,3 ± 0,36 mmol/L)*² 50 mg/dL (1,3 mmol/L) 48,4 %

< 50 mg/dL (< 1,3 mmol/L) 51,6 %

Triglyzeride 220 ± 300 mg/dL (2,5 ± 3,4 mmol/L)*²

< 150 mg/dL (< 1,7 mmol/L) 36,6 % 150 bis < 400 mg/dL

(1,7 bis < 4,5 mmol/L) 59,0 % 400 mg/dL (4,5 mmol/L) 4,4 % Lipidsenkende Therapie

Diät 71,2 %

Statine 25,5 %

Fibrate 6,7 %

Sonstige 1,0 %

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Blutzuckereinstellung. Letztere hängt vom Zusam- menspiel verschiedener Faktoren ab, darunter kom- plexe und potenziell nebenwirkungsbehaftete Medi- kationsschemata (orale Antidiabetika, Insulin), diäte- tische Maßnahmen und körperliche Aktivität. Der Faktor Patientencompliance scheint dabei eine wesentlich größere Rolle zu spielen als bei den Maßnah- men gegen ein erhöhtes LDL-C. Dieses kann in der Regel durch die tägliche Einnahme eines Statins adä- quat behandelt werden – eine vergleichsweise einfa- che Maßnahme. Es ist daher verwunderlich, dass eine Umsetzung der Empfehlungen nicht eher im letzteren Bereich erfolgt angesichts der Tatsache, dass die Pro- gnose quoad vitam eher durch eine Erreichung der Li- pidzielwerte verbessert werden kann.

Limitierungen der Studie

Eine systematische Verzerrung bei der Auswahl der teilnehmenden Ärzte kann nicht ausgeschlossen werden, weil keine Zufallsauswahl stattfand, sondern diese durch den Außendienst des Sponsors erfolgte.

Datenerhebung im Rahmen von groß angelegten Querschnittsuntersuchungen (Register) kann zu Unsi- cherheiten bei der Datenqualität führen, die bei pro- spektiven kontrollierten Studien in dieser Form nicht gegeben sind. In der vorliegenden Untersuchung wurde dies durch stichprobenartige Datenverifizierung in den jeweiligen Praxen zumindest teilweise kompen- siert. Auf der anderen Seite spiegeln Registerdaten aber eher die Behandlungswirklichkeit wieder und sind zudem in ihrem Stichprobenumfang wesentlich größer als die meisten kontrollierten Studien. Als Querschnittsuntersuchung von Surrogatparametern kann die Studie keine Aussage über den Effekt der einzelnen therapeutischen Maßnahmen auf Endpunk-

te machen. Darüber hinaus kann nur eine monofakto- rielle Darstellung der Risikofaktoren und Behand- lungsergebnisse vorgenommen werden. Eine Darstel- lung des Gesamtrisikos einzelner Patientengruppen bleibt umfangreicheren Auswertungen vorbehalten.

Die Datenerhebung der vorliegenden Studie war vor Einführung der Disease Management Programme in Deutschland abgeschlossen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die DMP die Versorgungsqua- lität verbessert haben, obwohl dafür bisher kein Be- weis vorliegt.

Nach Berechnungen der American Diabetes Asso- ciation könnten in den USA in den nächsten 30 Jahren 325 Milliarden Dollar gespart, 3,5 Millionen Todes- fälle und 18 Millionen schwere Diabeteskomplikatio- nen vermieden werden, wenn die Patienten optimal versorgt würden (22). Optimale Versorgung wurde de- finiert als HbA_1c< 7 %, Blutdruck < 130/80 mm Hg, BMI < 25 kg/m², tägliche Einnahme von Acetylsa- licylsäure und eines Statins sowie Rauchverzicht.

Nach den Daten des DUTY-Registers erreichen deutlich weniger als 5 % der Typ-2-Diabetiker in Deutsch- land diese Ziele und sind daher weit von einer optima- len Versorgung entfernt.

Interessenkonflikt

Prof. Dr. Gouni-Berthold hat Vortragshonorare von Pfizer und Eli Lilly sowie projektgebundene Forschungsförderung von MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Sanofi-Aventis und Takeda erhalten. Dr. Bestehorn ist bei MSD Sharp & Doh- me angestellt. Prof. Böhm hat Vortragshonorare von AstraZeneca, Boehrin- ger Ingelheim, Bristol Myers Squibb, MSD Sharp & Dohme, Essex Pharma, Pfizer, Servier und Sanofi-Aventis erhalten. Darüber hinaus berät er Astra- Zeneca, Boehringer Ingelheim, MSD Sharp & Dohme, Essex Pharma, Pfizer, Servier und Sanofi-Aventis. Prof. Krone hat Vortragshonorare von AstraZene- ca, MSD Sharp & Dohme, Essex Pharma, Pfizer, Solvay, Bayer and Sanofi- Aventis erhalten. Ferner berät er MSD Sharp & Dohme und Essex Pharma.

Prof. Berthold erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

HDL, „high density lipoprotein“; TG, Triglyzeride; LDL, „low density lipoprotein“

TABELLE 5

Prozentuale Anteile der Patienten, die einen, zwei oder drei der Lipid- bzw. Lipoprotein-Zielwerte erreichten

LDL-Cholesterin HDL und Triglyzeride Anteil Anzahl der

(Prozent) Zielwerte erreicht

LDL-Cholesterin < 100 mg/dL HDL 40 bzw. 50 mg/dL (1,04 bzw. 1,3 mmol/L) und 5,8 3

(< 2,6 mmol/L) TG < 150 mg/dL (< 1,7 mmol/L)

HDL 40 bzw. 50 mg/dL (1,04 bzw. 1,3 mmool/L) und 3,6 2

TG 150 mg/dL (1,7 mmol/L)

HDL < 40 bzw. 50 mg/dL (< 1,04 bzw. 1,3 mmol/L) und 2,3 2

TG < 150 mg/dL (< 1,7 mmol/L)

TG150 mg/dL (1,7 mmol/L)

LDL-Cholesterin 100 mg/dL HDL 40 bzw. 50 mg/dL (1,04 bzw. 1,3 mmol/L) und 22,1 2

(2,6 mmol/L) TG < 150 mg/dL (< 1,7 mmol/L)

HDL 40 bzw. 50 mg/dL (1,04 bzw. 1,3 mmol/L) und 28,8 1

TG < 150 mg/dL (< 1,7 mmol/L)

(7)

Manuskriptdaten

eingereicht: 7. 9. 2006, revidierte Fassung angenommen: 25. 1. 2007

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Heiner K. Berthold

Geschäftsstelle der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herbert-Lewin-Platz 1, 10623 Berlin

E-Mail: berthold@uni-bonn.de

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt.de/english Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit1307

Grafiken e1–e3 und der Fragebogen im Internet:

www.aerzteblatt.de/artikel/07861

@

REFERIERT

Komplement C3a Anaphylatoxin weist auf kolorektale Tumoren hin

Nach wie vor fehlt ein Tumormarker, der verlässlich auf kolorektale Tumoren im Frühstadium hinweist; CEA dient in erster Linie der Ver- laufsbeobachtung operierter fortgeschrittener Karzinome. Die ameri- kanischen Autoren berichten über Untersuchungen an 58 Patienten mit kolorektalen Adenomen und Karzinomen sowie 52 gesunden Kontrollen, in deren Seren nach dem Komplement C3a Anaphylatoxin

(C3a-desArg) gefahndet wurde. Bei verblindeter Auswertung wiesen erhöhte Serumspiegel mit einer Sensitivität von 96,8 % und einer Spezifität von 96,2 % auf kolorektale Malignome hin. Bei Patienten mit Adenomen des Dickdarms waren die C3a-desArg-Spiegel in 86,1 % der Fälle erhöht, nur bei 5,6 % lagen sie im Normbereich. Die Autoren glauben, dass mit der C3a-desArg-Messung bestehende Screeningverfahren auf kolorektale Tumoren nachhaltig verbessert

werden können. w

Nebermann JK et al.: Increased serum levels of complement C3a anaphylatoxin indicate the presence of colorectal tumors. Gastroenterology 2006; 131: 1020–9.

E-Mail: riedt@mail.nih.gov

(8)

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ORIGINALARBEIT

Kardiovaskuläre Risikofaktoren

bei Typ-2-Diabetikern in Deutschland – ein Versorgungsparadox

Heiner K. Berthold, Ioanna Gouni-Berthold, Kurt Bestehorn, Michael Böhm, Wilhelm Krone

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GRAFIK 1 / Internet Anzahl der Patien- ten pro Mappe (in Prozent der abge- gebenen Mappen).

Je Mappe waren bis zu 20 Datensätze (entspricht 20 Pati- enten) vorgesehen.

Die durchschnittliche Anzahl von Da- tensätzen pro Map- pe betrug 17,7 Pati- enten. Dabei enthielten >75 % der Mappen die volle Anzahl von 20 Da- tensätzen.

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GRAFIK 2 / Internet Verbleib der Datensätze der Patienten in der Studie. Von den erhaltenen 59 075 Datensätzen wurden 51 053 Datensätze ausge- wertet.

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GRAFIK 3 / Internet Klassierte Häufig- keitsverteilung in Prozent der Studi- enpopulation von N = 51 053 Patien- ten mit Diabetes mellitus Typ 2 (beim HDL-C entsprechend dem Anteil von Männern oder Frauen).