07. Juli 2014
DKK 2014: Best of MASCC/ASCO zur Supportivtherapie:
ASORS-Update zu den wichtigsten supportiven Themenfeldern
Im Namen der ASORS gaben die Referenten PD Dr. med. Karin Jordan, Halle/Saale, Dr. rer. nat. Petra Ortner, München, und Dr. med. Friedrich Overkamp, Recklinghausen, einen Überblick über die bei den Kongressen der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) und American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2013 präsentierten neuen Forschungsdaten zur Supportivtherapie.
Karin Jordan fasste dabei die aktuellen Studien zur Antiemese und Neurotoxizität sowie zur Behandlung der Fatigue zusammen. Petra Ortner ging auf die neuesten Therapieansätze beim
neuropathischen Schmerz und das vorgestellte Update der Mukositis-Leitlinien der MASCC ein. Zudem erläuterte sie die überraschend negativen Umfrageergebnisse zur G-CSF-Leitlinien-Adhärenz. Dr. med.
Friedrich Overkamp stellte diese Forschungsergebnisse in den Kontext der onkologischen Tätigkeit und unterstrich den Stellenwert der Supportivtherapie als Basis einer jeden onkologischen Therapie.
Antiemese - Wo stehen wir heute
Die MASCC spricht in ihren Antiemese-Leitlinien Empfehlungen zur Behandlung von Chemotherapie- (CINV) und Radiotherapie-induzierter (RINV) Übelkeit und Erbrechen aus. Bei einigen Sonderfällen, wie der Strahlentherapie im thorako-lumbalen Bereich, gibt es noch keine adäquaten Antiemese-Guidelines. In einer beim MASCC-Symposium 2013 publizierten Studie der Forschergruppe um Dennis (1) erhielten Patienten zur Behandlung von Knochenmetastasen eine moderat emetogene Strahlentherapie im Brust- und LWS-Bereich in Einfach- oder Mehrfachfraktion. Die antiemetische Prophylaxe erfolgte durch die Kombination von Aprepitant und Granisetron. Bei den Patienten, die in Einzelfraktionen bestrahlt wurden, kam es weder zu Übelkeit, Erbrechen oder Würgereiz, noch bedurfte es einer Notfall-Medikation in der akuten Phase.
Die Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) ist in den Antiemese-Guidelines ebenfalls ungenügend abgebildet. Schmitt stellte beim ASCO eine Studie vor, in der der Stellenwert von Aprepitant unter Melphalan bei HDCT untersucht wird (2). Zur CINV- Prophylaxe wird in den Leitlinien ein 5-HT3-Rezeptor-Antagonist plus Dexamethason empfohlen. Die Kontrollgruppe erhielt
eine Zweierkombination aus Granisetron und Dexamethason, der Studiengruppe wurde zusätzlich Aprepitant verabreicht.
Es zeigte sich eine signifikante Überlegenheit des "Triplets" gegenüber des "Doublets", der primäre Endpunkt wies ein Delta von 17% (Aprepitant 58% vs. Placebo 41%) auf, fasste Jordan die Ergebnisse zusammen und postulierte, dass die
"Dreifachkombination im Leitlinien-Update berücksichtigt und in die klinische Praxis mit aufgenommen werden sollte."
In einer weiteren Studie wurden zwei Dreierkombinationen mit unterschiedlichen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten zur CINV- Prophylaxe bei hoch emetogener Chemotherapie verglichen (3). In einem Arm erhielten die Patienten Palonosetron, im anderen Arm Granisetron, als primärer Endpunkt wurde das komplette Ansprechen während der ersten 120 Stunden nach der Chemotherapie festgelegt. Zwar wurde der Endpunkt nicht erreicht, dennoch bewerteten die Studienleiter das Ergebnis im Hinblick auf das verzögerte Erbrechen als klinisch relevant.
Beim ASCO stand 2013 die Prophylaxe des verzögerten Erbrechens bei AC-haltiger Chemotherapie im Mittelpunkt. Roila präsentierte eine Industrie-unabhängige Studie, in der Aprepitant gegen Dexamethason bei Patienten mit
Mammakarzinom getestet wurde (4). Als primärer Endpunkt wurden kein Erbrechen und kein Bedarf an Rescue-Medikation an den Tagen 2 bis 5 definiert. Zwar wurde die Studie frühzeitig aufgrund von Dotierungsschwierigkeiten abgebrochen, dennoch konnte eine identische Complete Response von 79,5% dokumentiert werden. Die Frage, ob die Kombination von Aprepitant und Dexamethason in der verzögerten Phase bei AC-haltiger Chemotherapie überlegen ist, konnte nicht beantwortet werden, eine Änderung der Leitlinien muss demnach nicht vorgenommen werden. Die Ergebnisse unterstreichen aber den Stellenwert von Dexamethason in der antiemetischen Prophylaxe. „Es ist ein hervorragendes Antiemetikum. Es weg zu lassen, egal in welcher Phase der Übelkeit, ist ein Fehler. Dexamethason gehört zu einer professionellen Antiemese dazu“, kommentierte Overkamp die Studie.
Wie wichtig eine Leitlinien-gerechte antiemetische Therapie ist, spiegeln die von Aapro et al. veröffentlichten Daten der Pan European Emesis Registry (PEER) wieder, die von Roila beim MASCC 2013 präsentiert wurden (5). Auf Basis der von den Patienten geführten Tagebücher konnte gezeigt werden, dass die Guideline-consistent therapy (GCAP) zu einem signifikant besseren kompletten Ansprechen über den gesamten Therapiezeitraum von 190 Stunden führte als eine Guideline- inconsistent therapy (GICP). Nur 55% der Patienten in der akuten Phase erhielten eine GCAP, in der verzögerten Phase waren es 46% und im Gesamtzeitraum lediglich 29%. Zudem zeigten die Studiendaten, dass die Leitlinien-konforme Antiemese bei dem Therapieregime am seltensten eingesetzt wurde, das mit dem höchsten Risiko verbunden ist. "Das halten wir alle für relativ dramatisch, weil es genau die Patienten trifft, die unter der Problematik am meisten leiden.
Deshalb sind dringend Ansätze zur Verbesserung der Leitlinien-konformen antiemetischen Prophylaxe notwendig", fasste Ortner die Studienresultate zusammen.
Neue Therapieansätze zur Behandlung der Fatigue
Zur Therapie der Fatigue mit dem Psychostimulans Modafinil wurde beim ASCO die doppelblinde Studie von Kate File vorgestellt. Patienten mit Lungenkarzinom erhielten entweder das in Deutschland seit 2008 nicht mehr dem
Betäubungsmittelgesetz unterliegende Modafinil oder ein Placebo. In beiden Armen kam es nach einer Therapiedauer von 28 Tagen zu einer signifikanten Verminderung des Fatigue-Scores (Medianer Score Modafinil 5,28 vs. Placebo 5,1). Auch
nach Adjustierung nach Baseline-Fatigue und Performance-Status konnte keine Änderung festgestellt werden.
Psychostimulans und Placebo sind folglich equieffektiv, "ein Einsatz von Modafinil scheint nicht sinnvoll", fasste Jordan die Resultate zusammen und postulierte weiter: "Die Expertenempfehlungen bzw. NCCN-Leitlinien sollten nochmal überdacht werden."
Eine doppelblind-kontrollierte, randomisierte Phase-III-Studie mit L-Carnitin konnte ebenfalls nach 4 Wochen keine positiven Auswirkungen auf die Fatigue nachweisen (6). Die Fatigue ist medikamentös demnach weiterhin schlecht behandelbar.
Einen komplett neuen Therapieansatz stellt die Verwendung von Ginseng dar. Nach der Präsentation einer Studie 2012, in der ein positiver Einfluss von Wisconsin Ginseng auf die Fatigue dokumentiert werden konnten, wurde die Studie mit japanischem Ginseng von Yennurajalingam reproduziert und die Ergebnisse beim ASCO 2013 mit einem Poster vorgestellt (7). Alle Patienten erhielten über 1 Monat 800 mg High-Dose Ginseng, bei allen Studienteilnehmern konnte eine Besserung der Fatigue dokumentiert werden. Jordan wies allerdings darauf hin, dass es sich lediglich um eine einarmige Studie handelt und aufgrund möglicher Interaktionspotentiale Rücksprache mit den Pharmazeuten gehalten werden muss.
Ebenfalls weg von Medikamenten, rückt zunehmen die körperliche Betätigung zur Behandlung der Fatigue in den Fokus der Wissenschaft. In einer Pilot-Studie von Ferreira konnte durch moderate Aktivität sowohl eine Verbesserung der Fatigue als auch der Lebensqualität dokumentiert werden (8).
Neuroprotektiver Effekt von Calcium/Magnesium nicht bestätigt
Beim ASCO 2013 präsentierte die Arbeitsgruppe von Loprinzi eine Add-On-Studie von Grothey et al. aus dem Jahr 2011, die den neuroprotektiven Effekt von Calcium- und Magnesium-Infusionen bei FOLFOX-Therapien untersuchte (9). In der Ausgangsstudie konnte Calcium/Magnesium ein moderater Effekt als Neuroprotektor bei Oxaliplatin-haltigen Therapien nachgewiesen werden. Die Studiengruppe um Loprinzi konnte diese Ergebnisse nicht bestätigen, im Gegenteil,
"Calcium/Magnesium hat zur Prävention der Oxaliplatin-bedingten Neuropathie im klinischen Alltag keinen Stellenwert", resümierte Jordan die Ergebnisse. "Wenn man kein Neuroprotektivum hat, muss man rechtzeitig mit der Therapie aufhören", kommentierte Overkamp die aktuelle Studienlage. Die alleinige Prophylaxe stellt die rechtzeitige und regelmäßige Untersuchung der Patienten, vor allem hinsichtlich ihrer Sensorik, dar.
Neutropenie - Neue ASCO-Guidelines vorgestellt
Bei der Behandlung von Neutropenien wurden in den letzten Jahren große Fortschritte erzielt. Beim MASCC 2013 stellte Rapaport die neuesten ASCO-Guidelines vor. Diese empfehlen bei ambulanten Patienten mit schwerer Neutropenie, aber ohne Fieber, die länger als 7 Tage einen Neutrophilen-Wert von unter 100/µl haben, eine antibakterielle Prophylaxe mit oralem Fluoroquinolonen und eine antimykotische Vorsorge mit oralen Triazolen (10).
Darüber hinaus berichtete Rapaport, dass die Nutzung der evidenzbasierten Leitlinien zu verbesserten
Therapieergebnissen führt. Allerdings sollte hinterfragt werden, wie gut die Leitlinien tatsächlich in der Praxis umgesetzt
werden.
Mangelnde Leitlinien-Adhärenz
Ein in Deutschland sehr bedeutendes Thema ist die Frage der Leitlinien-Adhärenz. So wurden beim ASCO und MASCC 2013 die nationalen und internationalen Daten der ASORS-Umfrage zur Einhaltung der Leitlinien diskutiert. Zur Guideline- gerechten Neutropenie-Prophylaxe mit G-CSF wurden die drei Behandlergruppen Mammakarzinom, aggressive Lymphome und Lungenkarzinom befragt. "Wir stellten fest, dass die Leitlinien sehr moderat umgesetzt wurden und am schlechtesten bei den Behandlern von Lungenkarzinomen", resümierte Ortner. Es stellte sich heraus, dass die Akzeptanz und Umsetzung der Leitlinien-gerechten Prophylaxe der febrilen Neutropenie mit C-CSF nach Chemotherapie nicht ausreichend ist. Zudem konnten Unterschiede in den Kompetenzprofilen der behandelnden Ärzte evaluiert werden. "Jüngere Ärzte mit kürzerer Ausbildungsdauer halten sich eher an Leitlinien als ältere erfahrene Ärzte", so Ortner weiter. Die Umfrage offenbarte zudem, dass Ärzte die patientenbezogenen Risikofaktoren für das Erleiden einer febrilen Neutropenie ignorieren, was zu einer Unterbehandlung führen kann. Die behandelnden Ärzte überschätzen jedoch ihre eigene Leitlinien-Adhärenz. 80%
von ihnen geben an, sich an die Guidelines zu halten.
Um eine Leitlinien-gerechte Behandlung zu gewährleisten, sollte diese so einfach wie möglich umzusetzen sein. So wurden auf dem ASCO und MASCC Forschungsarbeiten zu NEPA, einer Fixkombination aus dem neuen NK1-Rezeptorantagonist Netupitant und Palonosetron in Form einer Tablette, vorgestellt. Die beim ASCO präsentierte zweiarmige, randomisierte Studie von Aapro M et al., die in die "Best of ASCO"-Selektion aufgenommen wurde, stellte die Wirkung von NEPA und Palonosetron (PALO) als CINV-Prophylaxe bei einer moderat emetogenen Chemotherapie gegenüber (11). Beide Arme erhielten zusätzlich Dexamethason. Als primärer Endpunkt wurde das komplette Ansprechen in der verzögerten Phase gewählt. Es zeigte sich eine deutliche Überlegenheit der Dreifachkombination mit NEPA gegenüber der Dexamethason- Palonosetron-Kombination in der akuten (NEPA 77% vs. PALO 70%; p=0,001) und verzögerten Phase (NEPA 88% vs. PALO 85%; p=0,047) sowie im Gesamtzeitraum (NEPA 74% vs. PALO 67%; p=0,001). Neben der besseren Wirkung vereinfacht die
"Dublette" zudem die Umsetzung der Antiemese-Leitlinien in der Praxis.
Opioid-Analgetika im Einsatz gegen neuropathische Schmerzen
Im Studieninteresse lag beim MASCC darüber hinaus die Behandlung neuropathischer Schmerzen. Ortner ging in ihrem Vortrag auf die neueste Studie der Forschungsgruppe um Bennett (12) ein, in der 22 Studien (davon 14 Studien ohne gesicherte Diagnose neuropathischer Schmerz) mit insgesamt 1.368 Patienten ausgewertet wurde. Die Inzidenz für
neuropathische Schmerzen lag darin bei 19%, die der "mixed-pain" inklusive neuropathischer Schmerzen betrug 39,1%. "Da so viele onkologische Patienten betroffen sind, ist es so wichtig, ein gutes Behandlungsschema zu finden", kommentierte die Referentin die Ergebnisse. Aktuell gibt es evidenzbasierte Empfehlungen der EAPC zum Einsatz von Opiod-Analgetika bei Tumorschmerzen. Bei Patienten, die nur bedingt auf diese Analgetika reagieren, wird eine starke Präferenz für Amitriptylin oder Gabapentin ausgesprochen. Wenn keine sorgfältige Titrierung vorgenommen wird, muss allerdings bei der Kombination dieser Substanzen mit einem Opioid mit starken ZNS-Nebenwirkungen gerechnet werden. Ein weiterer Ansatz zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen ist die Einteilung der Patienten in zwei Klassen. Ein Teil der
Patienten profitiert mehr von trizyklischen Antidepressiva und Antikonvulsiva und der andere Teil von Neuroleptika (13).
Update Mukositis-Leitlinien
Aufgrund vieler neuer Studiendaten wurden die MASCC-Leitlinien zur Mukositis im Februar 2014 überarbeitet. Die Guidelines gliedern die orale und gastrointestinale Mukositis jeweils in vier Empfehlungsgrade: "pro" Empfehlung mit starker Evidenz, "pro" Empfehlung mit schwächerer Evidenz, "kontra" Empfehlung mit starker Evidenz sowie "kontra"
Empfehlung mit schwächerer Evidenz. Overkamp bezeichnet die Entwicklung neuer Substanzen, das damit verbundene wissenschaftliche Interesse sowie die "Bemühungen um Leitlinien für Mukositis aus Sicht der Versorgung als sehr positiven Trend."
Eine von Toro et al. publizierte Studie, die sich ebenfalls in den MASCC-Leitlinien wiederfindet, konnte belegen, dass die Kryotherapie die Häufigkeit, Stärke und Dauer der oralen Mukositis signifikant reduziert (14). Im Vergleich zur Behandlung mit Spüllösungen, haben die Patienten zudem weniger Schmerzen im Mund.
Claudia Riederer
ASORS - Best of MASCC/ASCO zur Supportivtherapie anlässlich des 31. Deutschen Krebskongresses, Berlin, 19. - 22.02.2014
Literaturhinweise:
(1) Dennis K et al. MASCC 2013; #475.
(2) Schmitt T. J Clin Oncol 2013; 31(suppl; abstr 9612).
(3) Yamanaka T et al. MASCC 2013; #414.
(4) Roila F et al. J Clin Oncol 2014; 10:101-6.
(5) Aapro M et al. Ann Oncol 2012; 23:1986-92.
(6) Cruciani RA et al. J Clin Oncol 2012; 30(31):3864-9.
(7) Yennurajalingam S et al. J Clin Oncol 2013; 31(suppl; abstr 9642).
(8) Ferreira PL et al. EAPC: Poster Session 2013
(9) Loprinzi CL et al. J Clin Oncol 2013; 31(suppl; abstr 3501).
(10) Flowers CR et al. J Clin Oncol 2013; 31(6):794-810.
(11) Aapro M et al. MASCC 2013; #433.
(12) Bennett M et al. Pain 2012; 153(2):359-65.
(13) Kloke M. MASCC 2013.
(14) Toro J et al. MASCC 2013; #393.
