Eine neue therapeutische Option beim multiplem Myelom Proteasomenhemmer

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BÄ R B E L HI R R L E

Das multiple Myelom hat trotz intensiver Hochdosis- Chemotherapie und Stamm- zelltransplantation eine un- günstige Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von drei bis vier Jahren. Neben bereits bekannten Substanzen wie Thalidomid bietet die Entdeckung des Proteasomen- hemmers Bortezomib (Vel- cade

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) nun eine neue viel ver- sprechende Therapieoption.

Die amerikanische FDA hat das Präparat letztes Jahr in einem beschleunigten Verfah- ren zugelassen; in der Schweiz wird die Zulassung demnächst erwartet.

Nur zirka 30 Prozent der Patienten mit multiplem Myelom leben nach Daten aus dem Jahr 2000 länger als fünf Jahre nach der Diagnose, Überlebenszeiten bis zu zehn Jahre sind sehr selten möglich (1).

Insgesamt ist die Prognose abhängig von der Tumormasse, dem Alter sowie dem Allgemeinzustand des Patienten. Weitere die Prognose negativ beeinflussende Risi- kofaktoren sind die Proliferationsrate (er- höhter CRP-Wert), bestimmte genetische Aberrationen und hohe Kreatininwerte trotz Therapie.

Krankheit, Symptomatik, Inzidenz

Das multiple Myelom gehört zu den lym- phoproliferativen Erkrankungen des B- Zell-Systems und befällt, anders als die übrigen malignen Lymphome, nicht die Lymphknoten, sondern vor allem das Knochenmark. In seltenen Fallen breitet es sich auch im extramedullären Raum aus (z.B. Magen, Rachen, Lunge). Infolge der unkontrollierten malignen Proliferation der Plasmazellen im Knochenmark kommt es zu Infektionen, Anämie und Fatigue;

der Abbau des Knochens durch die Akti- vität der Plasmazellen führt zudem zu Knochenschmerz und Frakturen. Eine über- mässige Produktion monoklonaler, nicht- funktionaler Antikörper durch die Plasma- zellen ist die Ursache einer verlangsamten Blutzirkulation und von Nierenschädigun- gen bis hin zum Nierenversagen.

Wegen des schleichenden Beginns der Krankheit wird die Diagnose vielfach erst gestellt, wenn bereits Knochenläsionen und Symptome vorhanden sind; fast im- mer liegen dann schon Osteolysen, eine Osteopenie oder pathologische Frakturen vor. In den Frühstadien (I, II) ist die Krank- heit eher asymptomatisch oder unspezi-

fisch und wird oft als Osteoporose oder eine andere chronische Krankheit inter- pretiert. «Heute gilt als Empfehlung, dass bei unklaren Knochenschmerzen, bei einem Blutbild mit Sturzsenkung und Anämie die Verdachtsdiagnose multiples Myelom zu stellen ist», betonte der Lym- phomexperte Professor Heinz Ludwig, Wien, auf dem diesjährigen Europäischen Hämatologiekongress in Genf.

Aktuellen Schätzungen zufolge wird in der Schweiz jedes Jahr bei 350 bis 400 Menschen ein multiples Myelom dia- gnostiziert (1). Die Inzidenz steigt vor allem wegen der allgemein zunehmenden Lebenserwartung. Meist erfolgt die Erstdia- gnose im sechsten bis siebten Lebensjahr- zehnt, wobei zunehmend auch jüngere Menschen betroffen sind. Die genaue Ur- sache ist unbekannt; durch Langzeitbeob- achtungen belegt sind aber inzwischen Wirkungen ionisierender Strahlung. Eben- falls beschrieben sind die Belastung mit Schwermetallen (Asbest), die chronische Antigenexposition sowie Viren als mögli- che Ursache (2, 3). Männer sind um ein Drittel häufiger als Frauen betroffen.

Therapiestrategien ab 1958

Da bislang keine kurative Therapie besteht, müssen die Behandlungsziele sich auf gute Lebensqualität mit möglichst langer Schmerz- und Bewegungsfreiheit sowie auf verlängerte Überlebenszeit ausrichten. Grundsätzlich führen die verschiedenen Therapieansätze zu vorüber- gehenden, in Qualität und Zeitdauer unterschiedlichen Remissionen und nach Durchschreiten einer Plateauphase wieder zum Fortschreiten der Krankheit, was einen neuen Therapiebeginn erfordert.

Rezidive und refraktäre Krankheitsphasen sind voraussehbar.

Proteasomenhemmer

Eine neue therapeutische Option beim multiplem Myelom

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T A G U N G S B E R I C H T ^● C O M P T E - R E N D U D E C O N G R È S

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Die pathologische Beeinträchtigung erfordert die enge Zusammenarbeit von Hä- mato-Onkologen, Orthopäden, Nephro- logen und Strahlentherapeuten.

Grundsätzlich gilt, dass für Patienten mit multiplem Myelom im Stadium I keine Indikation für eine Zytostatika-Therapie besteht. Bei engmaschiger Beobachtung und Nachweis einer Osteolyse ist die früh- zeitige Gabe von Bisphosphonaten ange- zeigt, welche möglicherweise den Krank- heitsverlauf günstig beeinflussen können und Knochenkomplikationen (Frakturen, Knochenschmerz) reduzieren.

Ab Krankheitsstadium II und III (Kasten 1), welche gekennzeichet sind durch Anämie, hohe Serumkalziumspiegel, Knochende- fekte an mehr als drei Körperstellen im Röntgenbild sowie hohe Konzentration anormaler Antikörper (Myelomprotein),

gilt es gemäss Ludwig eine adäquate Che- motherapie einzuleiten. Osteolysen kön- nen zudem die lebenslange Gabe von Bis- phosphonaten erfordern. Im Fall eines Antikörpermangels mit Infektneigung – ein häufiges Problem – können Immun- globuline indiziert sein. Die Komplikatio- nen Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz und Hyperviskositätssyndrom sind gezielt supportiv zu behandeln. Daneben kann eine begleitende Radiotherapie vor allem bei Rückenmarkkompression (bzw. Kno- chenschmerz) indiziert sein.

Professor José San Miguel, Salamanca/

Spanien, skizzierte die «Geschichte der Therapie des multiplen Myeloms», welche 1958 einsetzte: Damals wurden erstmals kurzzeitige Remissionen mit dem Chemo- therapeutikum Melphalan erreicht, 1969 wurde die Therapiepalette um Glukokorti-

koide erweitert, in den Siebzigerjahren kam die kombinierte Chemotherapie mit Vin- cristin, Doxorubicin und Adriamycin hinzu, welche aber keine Verlängerung der Über- lebenszeit brachten. Erst in den Neunziger- jahren konnten bei Patienten unter 65 Jah- ren und sonst gutem Allgemeinzustand mittels Hochdosis-Chemotherapie (meist:

Melphalan, Adriamycin, Vincristin, Idaru- bicin, Cyclophosphamid), kombiniert mit Steroid-Gabe und Stammzelltransplanta- tion, Verlängerungen der Remissionspha- sen erreicht werden. Im Jahr 2000 kam die Behandlung mit Thalidomid hinzu, allein oder in Kombination mit der Chemothera- pie und dem Steroid Dexamethason, welche in jüngster Zeit sehr gute Ergebnisse gezeigt hat, aber mit schweren Nebenwir- kungen verbunden und für das multiple Myelom aktuell nicht zugelassen ist.

Neuartiges Therapieprinzip mit Bortezomib

In diesem Jahr ist, so die Beschreibung San Miguels, mit der Zulassung des ersten Proteasomenhemmers Bortezomib, einem Wirkstoff aus der Gruppe der «Target-dri- ven Therapies», in Europa eine neue The- rapieoption entstanden. Wie der spani- sche Myelomexperte erklärte, wirkt die Substanz gezielt auf die Myelomzellen mittels eines molekularbiologischen Wirk- mechanismus, der in die zelluläre Schlüs- selfunktion eingreift: der Proteasom-Inhi- bition. Die Ergebnisse einer Phase-II-Studie (SUMMIT) veranlassten die FDA im Jahr 2003, das Präparat innerhalb von vier Monaten beschleunigt für die Behand- lung therapierefraktärer Patienten in den USA zuzulassen. Die Interimsanalyse einer noch laufenden Phase-III-Studie (APEX), welche die Bortezomib-Behandlung mit Dexamethason bei therapierefraktären Patienten mit multiplem Myelom ver- gleicht, hat ebenfalls einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der Ver- gleichsgruppe gezeigt. Dies führte dazu, dass ein unabhängiges Komitee die vor- zeitige Beendigung der Studie empfahl und damit den Patienten der Dexame- thason-Gruppe die Möglichkeit gab, auf Bortezomib umgestellt zu werden.

Proteasomenhemmer

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Kasten 1:

Multiples Myelom – Symptomatik und Diagnose

Symptome:

● unklare Beschwerden im Stadium I

● Knochenschmerz (Hüfte, Rücken)

● Hyperkalzämie

● häufig Knochenläsionen

● Sturzsenkung im Blutbild

● Anämie

● ständige Müdigkeit

● hohe Infektanfälligkeit

● im fortgeschrittenen Stadium:

– Osteolysen, Knochenschmerz, Spontanfrakturen (70%) – Anämie (mit Blässe, Müdigkeit, Leistungsminderung [40–60%]) – Nierenversagen (Oligurie, Anurie [20–50%])

– Thrombozytopenie (Blutungen [15%])

– Granulozytopenie, Antikörpermangel (Infektneigung [15%])

Diagnose:

● oft zufällig in den Anfangsstadien wegen der unklaren Symptomatologie

● Anamnese

● klinische Untersuchung

● Laboruntersuchungen

● bildgebende Verfahren (EKG, Echokardiografie, Röntgen des Rückens, MRI)

● Knochenmarkuntersuchungen (Zytologie, Histologie, Zytogenetik)

● die Einteilung erfolgt in 3 Stadien (nach Durie und Salmon)

– Stadium I: niedrige Myelomzellmasse (keine Chemotherapie-Indikation) – Stadium II: mittlere Myelomzellmasse

– Stadium III: hohe Myelomzellmasse

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Das Prinzip der Proteasom-Inhibition

Das Proteasom ist ein Multiproteasen- beziehungsweise Enzymkomplex aus mehr als 30 verschiedenen Proteinen und ist im Zytoplasma und im Kern aller eukaryotischen Zellen zahlreich vorhanden. Es ist Teil der Regulation der intrazellulären Pro- teinmenge und steuert unter anderem wichtige regulatorische Mechanismen wie Zellzyklus, Angiogenese, Apoptose sowie die Interaktion mit der Tumorumgebung.

Da in malignen Zellen höhere intrazel- luläre Proteasomspiegel als in normalen Zellen gefunden werden, geht man davon aus, dass die erhöhte proteasomale Aktivität in Tumorzellen den Ablauf der Zellzyklusphasen befördert und damit zur Proliferation beiträgt.

Durch Hemmung der Proteasomaktivität werden eine Reihe von Prozessen in der Zelle unterbrochen, was letztlich zu einer letalen Funktionsstörung mit Induktion der Apoptose führt (Kasten 2). Bortezo- mib wurde als peptidomimetische Sub- stanz selektiv für das Proteasom ent- wickelt; bisher wurde kein anderes humanes Enzym oder ein Rezeptor gefunden, welche mit Bortezomib reagieren würden (4). Die Entwicklung von Bortezo- mib ging von der Hypothese aus, dass die Inhibition der Aktivität des Proteasoms eine Stabilisierung des Zellstoffwechsels und über verschiedene intrazelluläre Mechanismen die Arretierung der Zell- aktivität mit daraus folgender induzierter Apoptose bewirkt (5).

Klinische Studien mit Bortezomib

Bei der SUMMIT-Studie (6), welche schliesslich zur beschleunigten Zulassung des Wirkstoffs in den USA und in der EU führte, handelt es sich um eine offene, multizentrische Phase-II-Studie mit Borte- zomib. 202 Patienten mit rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom, welche mindestens zwei Therapielinien (me- dian = 6!) erhalten und nach der letzten Behandlung eine Krankheitsprogression erlitten hatten, wurden eingeschlossen.

64 Prozent hatten bereits eine Stammzell- transplantation und 84 Prozent eine The- rapie mit Thalidomid durchlaufen.

Die Substanz wurde als 1,3 mg/m²-i.v.-Bo- lusgabe an den Tagen 1, 4, 8 und 11 mit anschliessender zehntägiger Pause inji- ziert (21-Tage-Zyklus). Primäre Endpunkte waren die Ansprechraten nach den EBMT- Kriterien (komplette Remission = CR, partielle Remission = PR, minimale Remission

= MR); sekundäre Endpunkte waren Zeit zur Progression, Überleben, Sicherheit sowie verschiedene Parameter zur Lebens- qualität. Vorgesehen waren maximal acht Zyklen; Patienten mit anhaltendem klini-

schen Erfolg konnten in einer separaten Verlängerungsstudie weiter mit Bortezo- mib behandelt werden. Das Ergebnis: Von den 193 Patienten, deren Daten ausge- wertet werden konnten, sprachen insgesamt 35 Prozent auf Bortezomib an.

Knapp 28 Prozent erzielten eine komplette oder partielle Remission, 59 Prozent eine Stabilisierung oder einen besseren Zustand. 80 Prozent erreichten die erste Response innerhalb von 59 Tagen (3 Zyk- len). Die Linderung der Schmerzen (bzw.

anderer Symptome) war signifikant, auch das individuelle Befinden der Patienten besserte sich deutlich. Die mediane Über-

Proteasomenhemmer

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Kasten 2:

P r o t e a s o m - I n h i b i t i o n – n e u e s W i r k p r i n z i p i n d e r O n k o l o g i e

Bortezomib ist der erste Proteasomenhemmer und damit Begründer eines neuen Therapiekonzepts.

Das Proteasom

● Multiproteasenkomplex aus mehr als 30 verschiedenen Proteinen im Zytoplasma und im Kern aller eukaryotischen Zellen.

● An der Regulation des Proteinstoffwechsels massgeblich beteiligt, welches Zell- wachstum (Zellzyklus, Angiogenese), Apoptose, Interaktion mit Tumorumgebung kontrolliert.

● In malignen Zellen höhere Proteasomkonzentration, was auf höhere proteasomale Aktivität in Tumorzellen hinweist.

Wirkungen der Proteasomhemmung

● Induktion der Aktivitätshemmung von Signalmolekülen, Transkriptionsfaktoren, antiapoptotischen Proteinen (welche zur unkontrollierten Mitose der Krebszellen führen).

● Wahrscheinlich Inhibition des nukleären Transkriptionsfaktors Nfk B, eines Wachs- tumsfaktors, der zur Proliferation maligner Zellen beiträgt und sie vor Apoptose schützt.

Kasten 3:

B o r t e z o m i b ( Ve l c a d e

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) – a u f e i n e n B l i c k

Indikation:

Therapie von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens zwei Vortherapien durchlaufen haben und während der letzten Therapie eine Progression der Krankheit entwickelten (EU-Zulassung Frühjahr 2004).

Wirkweise:

●erstes Medikament seiner Klasse

●inhibiert selektiv und reversibel den Proteasom-Komplex

●unterdrückt multiple nachgelagerte Prozesse, was zum Zelltod der Krebszelle führt.

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lebenszeit liegt aktuell bei 17,5 Monaten.

Hervorzuheben ist, dass die Response un- abhängig von der Zahl und der Art der Vortherapien war und auch bei prognos- tisch ungünstigen Faktoren eintrat.

12 Patienten aus der CR-Gruppe erlebten das erste Mal eine komplette Remission im gesamten Verlauf ihrer Erkrankung.

Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit hatte sich gegenüber den Vortherapien mehr als verdoppelt (7 ge- genüber 3 Monate). Es zeigte sich ein vorherseh- und beherrschbares Nebenwir- kungsprofil, im Grad 3 – neben gastro- intestinalen Begleitwirkungen vor allem Thrombozytopenie (28%), Fatigue (12%), periphere Neuropathie (12%) und Neu- tropenie (11%) – und Grad 4 (14%).

Berücksichtigt werden muss, dass 80 Pro- zent der stark vorbehandelten Patienten bereits Zeichen einer vorbestehenden Neuropathie aufwiesen.

Die noch laufende randomisierte, kontrol- lierte, multizentrische APEX-Studie (Phase III) untersucht die Therapiewirkung bei Pa- tienten mit rezidivierendem oder refrak- tärem multiplem Myelom, die entweder Bortezomib oder hoch dosiertes Dexame- thason erhalten. Mehr als 600 Patienten in den USA und in Europa sind in diese bisher grösste randomisierte Myelomstu- die einbezogen. In einer geplanten Zwi- schenanalyse hat sich gezeigt, dass der

primäre Endpunkt, die Zeit bis zur Pro- gression, in der Bortezomib-Gruppe signifikant verlängert war. Daraufhin empfahl die unabhängige Kontrollkommission ein Jahr vor dem geplanten Studienende, die Dexamethason-Patienten auf Bortezomib umzustellen. Inzwischen wurde in der Bortezomib-Gruppe zudem ein signifikan- ter Überlebensvorteil festgestellt.

Ausblick

Die aktuellen Ergebnisse der klinischen Studien mit dem Proteasomeninhibitor ermutigen zu weiteren Kombinationsstu- dien bei Myelompatienten, mit dem Ziel, Überlebenszeiten und Lebensqualität zu verbessern. Präklinische Untersuchungen zeigen zudem, dass nicht nur Myelom- zellen, sondern auch Zellen anderer hämatologischer Neoplasien und solider Tumoren auf Bortezomib empfindlich reagieren und dass auch Synergien mit Zytostatika, Thalidomid, immunmodula- torischen Derivaten und Radiotherapie bestehen. Nach Herstellerangaben laufen derzeit etwa 50 klinische Studien mit Bor- tezomib, die das Potenzial der Substanz in den verschiedenen Stadien des multiplen Myeloms und anderer Tumoren prüfen.

Ein auffälliger Synergismus besteht bei- spielsweise offenbar mit Gemcitabin (Gemzar^®), was die besondere Aufmerk-

samkeit auf klinische Studien bei Patien- ten mit Lungen- oder Pankreaskarzino-

men richtet (4). ●

9. Kongress der European Hematology Association (EHA), Genf, 11.–13. Juni 2004, Medienkonferenz «Restoring Hope – Velcade», 11. 6. 2004.

Weitere Quellen:

1. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide.

2. Ichimaru, M. et al.: Multiple myeloma among atomic bomb survivors. J. Radiat.

Res. 1991; 32 (Suppl.): 168–171.

3. Kagan, E. et al.: Asbestos-associated neoplasmas of B-cell lineage. Am. J. Med.

1979; 67: 325–330.

4. Cerny, Thomas: Innovative Entwicklun- gen in der Onkologie. Teil 2: Innovative Substanzen. Schweizer Zeitschrift für On- kologie 2004; 2: 29–34.

5. Zarvski I. et al.: Proteasom-Inhibitoren.

Onkologie 2003; 9: 1102–1107.

6. Richardson, P.G. et al.: A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory my- eloma. N. Engl. J. Med. 2003; 348:

2609–2617.

Bärbel Hirrle

Interessenlage: Die Berichterstattung erfolgte mit finanzieller Unterstützung von Janssen-Cilag AG.

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