C-Substituierte Cyclame aus Cyclotetrapeptiden [1]
C-Substituted Cyclams from Cyclotetrapeptides [1]
Markus A. Lang und Wolfgang Beck
Department Chemie der Ludwig-Maximilians-Universit¨at, Butenandtstr. 5 – 13, D-81377 M¨unchen Sonderdruckanforderungen an Prof. W. Beck. Fax: (089)2180-77866;
E-mail: wbe@cup.uni-muenchen.de
Z. Naturforsch. 58b, 447 – 450 (2003); eingegangen am 10. Dezember 2002
The reduction of cyclotetrapeptides cyclo(X-β-Ala-X-β-Ala) (X = Gly, (S)-Ala, (S)-Leu, (S)-Val, (S)-Phe) 1a – 1e with LiAlH4in THF gives the C-substituted cyclams 2a – 2e.
Key words: Cyclotetrapeptides, Reduction, C-Substituted Cyclams
Einleitung
Unter den Polyazamakrocyclen nimmt das Cy- clam (1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan) eine besonde- re Stellung in der Koordinationschemie ein. Cyclam- Metallkomplexe finden z. B. wegen ihrer Bildung und Struktur mit verschiedenen Oxidationsstufen [2], als Modellverbindungen f¨ur Enzyme [3], in der Medi- zin als Diagnostika, zur Markierung von Proteinen und als Therapeutika [4], in der Analytik [5] und f¨ur supramolekulare Systeme [6] viel Interesse. Nickel- Cyclamkomplexe sind Katalysatoren f¨ur die Epoxi- dierung von Olefinen [7], wobei Ni(III)-Species auf- treten. Burrows et al. [8] konnten zeigen, dass Cy- clam-Nickel-Komplexe unter oxidativen Bedingungen an DNA gebunden werden k¨onnen. Das durch Cy- clam stabilisierte NiII/NiIII-Redoxpaar konnte f¨ur mo- lekulare Schalter genutzt werden [9]. W¨ahrend die Substitution an den N-Atomen von Cyclam in der Literatur eingehend beschrieben ist [10], sind C- substituierte Cyclame seltener [11]. Durch Templat- synthese aus 1,2-Diaminoethan, Formaldehyd und Ni- troethan an PdIIund CuIIsind C-substituierte Cyclam- Komplexe zug¨anglich [12].
Vor kurzem wurde in unserem Arbeitskreis eine einfache und attraktive Synthese von Cyclotetrapep- tiden durch Templat gesteuerte Kopf-Schwanz-Cyclo- addition von Dipeptidestern an NiII, PdII und CuII gefunden [13]. Es lag nahe, diese Cyclotetrapeptid- Komplexe f¨ur die Synthese von C-substituierten Cy- clamen zu nutzen. Cyclotetrapeptide ausα- und β- Aminos¨auren sind ideale Vorl¨aufer f¨ur optisch aktive 14-gliedrige Cyclame.
0932–0776 / 03 / 0500–0447 $ 06.00 c2003 Verlag der Zeitschrift f ¨ur Naturforschung, T ¨ubingen·http://znaturforsch.com
Neumann et al. gelang die Synthese von C-sub- stituierten Pentaazamakrocyclen durch Reduktion von Cyclopentapeptiden [14] und Cyclopseudopeptiden [15, 16] mit LiAlH4, die als Reagenzien f¨ur die Kern- spintomographie interessant sind [16]. Burrows et al. [17] synthetisierten enantiomerenreine Cyclame aus verschiedenen α- Aminos¨auren. Chirale Cycla- me und deren Ni(II)-Komplexe wurden von Jurczak [18] aus N-(3-Aminopropyl)-L-prolin unter Verwen- dung von BH3·SMe2als Reduktionsmittel erhalten.
Ergebnisse und Diskussion
Die 14-gliedrigen Cyclotetrapeptide 1a – e wurden nach der in unserem Arbeitskreis entwickelten Metho- de aus den Dipeptidestern Gly-β- AlaOMe, (S)-Ala-β- AlaOMe, (S)-Leu-β-AlaOMe, (S)-Val-β-AlaOMe und (S)-Phe-β-AlaOMe erhalten [13]. Die Dipeptidester wurden mit Na2PdCl4und NaOMe cyclisiert und das Cyclotetrapeptid wurde mit HCl-Gas in Methanol von Palladium(II) abgespalten und isoliert.
F¨ur die Reduktion der Carbonyl- zu einer Methy- lengruppe wurden mit Na2[cyclo(Gly-β-Ala-Gly-β- Ala)Pd] und dem freien Cyclotetrapeptid cyclo(Gly- β-Ala-Gly-β-Ala) zun¨achst verschiedene Reagenzi- en (LiBH4/THF [19], LiBH4/THF/Me3SiCl [20], BH3·THF) eingesetzt, die jedoch nicht das gew¨unschte Produkt lieferten. Schließlich f¨uhrte das Verfahren von Neumann [14] unter Verwendung eines ¨Uberschusses von LiAlH4 (2.4 ¨Aquivalente LiAlH4 pro Carbonyl- gruppe, da die Cyclopeptide stets Wasser enthalten, das auch durch Trocknen im Vakuum nicht entfernt werden kann) zum Ziel.
448 M. A. Lang – W. Beck·C-Substituierte Cyclame aus Cyclotetrapeptiden [1]
1a, 2a: R = H 1b, 2b: R = -CH3
1c, 2c: R = -CH2-CH(CH3)2 1d, 2d: R = -CH(CH3)2
Die Ausbeuten f¨ur die Cyclame 2a – e (13 – 25 %, bezogen auf das eingesetzte Dipeptid) sind zwar nicht hoch, im Vergleich z. B. zur klassischen Herstellung von Cyclam [21], bedeuten sie aber einen Fortschritt.
Die C2-symmetrischen Cyclame fallen als weiße, luftstabile Festk¨orper an, die sich mit zunehmender Hydrophobie der Aminos¨aureseitenkette weniger in Methanol und zunehmender in Dichlormethan l¨osen.
Bei der Extraktion der Produkte mit Dichlormethan k¨onnen Alkylierungs-Nebenreaktionen [14] auftreten, die zu ¨oliger Konsistenz der Produkte f¨uhren. Da- her wurde nur kurze Zeit extrahiert, was Ausbeute- Verluste zur Folge hat.
Verbindung 2a erwies sich nach den NMR-Daten als identisch mit einem kommerziell erh¨altlichen Cyclam.
Die IR-Spektren von 2a – e sind durch das Ver- schwinden der intensiven Absorptionen von 1 bei 1650 und 1550 cm−1 und durch die sehr scharfen νNH- Banden bei 3300 cm−1gepr¨agt.
Die (substituierten) Cyclame zeigen in den 1H- NMR- Spektren im Vergleich zu den Cyclopeptiden eine h¨ohere Komplexit¨at der Signalmuster, welche sich durch die Diastereotopie der zus¨atzlichen, durch die Reduktion entstandenen Methylenprotonen und ihre magnetische In¨aquivalenz aufgrund der durch die Sub- stitution erfolgten Symmetrieerniedrigung ergibt.
Eine einfachere Zuordnung der Signale ist in den
13C-NMR- Spektren m¨oglich, in denen der ¨Ubergang Cyclopeptid→Cyclam durch das Verschwinden der Carbonylresonanz und dem Auftreten von zus¨atzlichen Signalen im aliphatischen Bereich zu erkennen ist.
Experimenteller Teil
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV) zur Reduktion von Cy- clotetrapeptiden zu Cyclamen (nach Neumann et al. [14])
Ein ¨Aquivalent Cyclotetrapeptid wird in THF suspendiert und unter starkem R¨uhren langsam mit 9,6 ¨Aquivalenten einer 1 M LiAlH4-L¨osung versetzt. Die anfangs weiße Sus- pension verf¨arbt sich dabei nach beige-braun. Nach 60 min
erhitzt man 20 h am R¨uckfluss, k¨uhlt anschließend auf
−5 ◦C bis −10 ◦C ab und tropft solange ges. w¨assrige Na2SO4-L¨osung zu, bis das anf¨anglich starke Sch¨aumen ab- klingt. Man r¨uhrt noch 15 min weiter und entfernt dann das L¨osungsmittel bei 45 – 50◦C im ¨Olpumpenvakuum. Das Pro- dukt wird aus dem grauweißen R¨uckstand mit der jeweils an- gegebenen L¨osungsmittelmischung extrahiert.
1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan(2a)
0,114 g des Peptids cyclo(Gly-β-Ala-Gly-β-Ala) (0.50 mmol) werden nach der AAV umgesetzt und aufgear- beitet. Die Extraktion erfolgt mit Dichlormethan/Methanol (2/1) (20 min). – Ausb. 0,018 g (18 %) weißer Festk¨orper. –
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz):δ= 1.64 (quint, 4H, -CH2- CH2-CH2-,3J = 5,3 Hz), 2.58 (s, 8H, -NH-CH2-CH2-NH-), 2.65 (t, 8H, -NH-CH2-CH2-, 3J = 6.2 Hz). – 13C-NMR (CD3OD, 100.5 MHz): δ = 26.8 (2C, -CH2-CH2-CH2-), 47.1 (4C, -CH2-CH2-CH2-), 48.9 (4C, -NH-CH2-CH2-NH-).
– C10H24N4(200.20): ber. C 59.96, H 12.08, N 27.97; gef.
C 59.78, H 12.15, N 27.83.
2S,9S-Dimethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan(2b) 0,128 g des Peptids cyclo[(S)-Ala-β-Ala-(S)-Ala-β-Ala]
(0.50 mmol) werden nach der AAV umgesetzt und aufgear- beitet. Die Extraktion erfolgt mit Dichlormethan/Methanol (3/1) (20 min). – Ausb. 0,026 g (23 %) weißer Festk¨orper.
–1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.10 (d, 6H, -CH- CH3), 1.64 (m, 4H, HCund HD), 2.08 (ddd, 2H, 2H, HA/B und HN1/N2), 2.11 (ddd, 2H, HA/Bund HN1/N2), 2.63-2.66 (2d, 4H, HN3 und HN4), 2.68 (m, 2H, -CH-CH3). –13C- NMR (CD3OD, 100.5 MHz): δ = 19.4 (2C, -CH-CH3), 34.7 (2C, C6und C13), 45.1, 46.1 (4C, C5, C7und C12, C14), 51.9, 53.1 (4C, C3, C10und C2, C9). – C12H28N4(228.23):
ber. C 63.11, H 12.36, N 24.53; gef. C 63.20, H 12.29, N 24.60.
2S,9S-Di-[(2’-methyl)-propyl]-1,4,8,11-tetraaza- cyclotetradecan(2c)
0,17 g des Peptids cyclo(S)-Leu-β-Ala-(S)-Leu-β-Ala]
(0.50 mmol) werden nach der AAV umgesetzt und aufge-
M. A. Lang – W. Beck·C-Substituierte Cyclame aus Cyclotetrapeptiden [1] 449 arbeitet. Die Extraktion erfolgt mit Dichlormethan/Methanol
(4/1) (20 min). – Ausb. 0,038 g (24 %) weißer Festk¨orper.
– 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.01 (d, 6H, -CH(CH3)2), 1.03 (d, 6H, -CH(CH3)2), 1.23 (m, 2H, -CH- (CH3)2), 1.33 (dd, -CH-CH2-CH-), 1.53 (m, 4H, HC und HD), 2.55 (ddd, 4H, HA/Boder HN1/N2), 2.61-2.68 (m, 4H, HA/Boder HN1/N2), 2.85 (m, 2H, HAA), 2.91 (m, 4H, HN3
und HN4). – 13C-NMR (CD3OD, 100.5 MHz): δ = 20.2, 20.3, 21.5, 23.4 (6C, -CH(CH3)2und -CH(CH3)2), 34.3 (2C, C6und C13), 43.4, 44.1, 46.7 (6C, C5, C7, C12, C14und -CH- CH2-CH-), 51.9, 53.8 (4C, C3, C10und C2, C9). – C18H40N4
(312.33): ber. C 69.17, H 12.90, N 17.93; gef. C 69.20, H 12.79, N 18.10.
2S,9S-Diisopropyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan(2d) 0,156 g des Peptids cyclo[(S)-Val-β-Ala-(S)-Val-β-Ala]
(0.50 mmol) werden nach der AAV umgesetzt und aufgear- beitet. Die Extraktion erfolgt mit Dichlormethan/Methanol (4/1) (20 min). – Ausb. 0,038 g (27 %) weißer Festk¨orper.
– 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.06 (d, 12H, -CH(CH3)2), 1.57 (m, 4H, HC und HD), 2.06 (m, 2H,
-CH(CH3)2), 2.65, 2.68 (2d, 4H, HN3 und HN4), 2.76- 2.83 (m, 12H, HA, HB und HN1, HN2). – 13C-NMR (CD3OD, 100.5 MHz):δ= 18.6 (4C, -CH(CH3)2), 26.5 (2C, -CH(CH3)2), 35.3 (2C, C6 und C13), 44.7, 46.9 (4C, C5, C7, C12, C14), 53.3, 55.1 (4C, C3, C10und C2, C9). – C16H36N4
(284.29): ber. C 67.55, H 12.75, N 19.69; gef. C 67.83, H 12.54, N 19.47.
2S,9S-Dibenzyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan(2e) 0,22 g des Peptids cyclo[(S)-Phe-β-Ala-(S)-Phe-β-Ala]
(0.50 mmol) werden nach der AAV umgesetzt und aufge- arbeitet. Die Extraktion erfolgt mit Dichlormethan/Methanol (4/1) (20 min). – Ausb. 0,047 g (32 %) weißer Festk¨orper.
– 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 1.58 (m, 4H, HC
und HD), 2.57-2.67 (m, 8H, HA, HB und HNI, HN2), 2.69, 2.72 (2d, 4H, HN3 und HN4), 2.86 (m, 2H, HAA), 3.02 (m, 4H, -CH2-C6H5), 7.08-7.21 (m, 10H, C6H5). –13C- NMR (CD3OD, 100.5 MHz):δ = 35.4 (2C, C6 und C13), 39.8 (2C, -CH2-C6H5), 45.3, 46.1 (4C, C5, C7, C12, C14), 52.8, 53.1 (4C, C3, C10 und C2, C9), 125.8, 128.3, 128.6, 138.8 (12C, C6H5). – C26H44N4 (412,36): ber. C 75.68, H 10.75, N 13.58; gef. C 75.55, H 10.54, N 13.47.
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