Zerebrale Anfälle und Epilepsiesyndrome bei Säuglingen EEG, Semiologie, Ätiologie

Epilepsie im Säuglingsalter

Zerebrale Anfälle und Epilepsiesyndrome bei Säuglingen – EEG, Semiologie, Ätiologie

Erlanger EEG-Tage, 14. Juli 2021

Prof. Dr. Regina Trollmann

Leiterin Abt. Neuropädiatrie

und Sozialpädiatrisches Zentrum Universitätsklinikum Erlangen Kinder- und Jugendklinik

Epilepsien im Säuglingsalter – Manifestation 1.-12. LMo (AUSWAHL)

Scheffer et al. 2017

Unbekannt Genetisch

Infektiös

Ätiologie

Metabolisch Strukturell

KOMORBIDITÄTEN

Epilepsiesyndrom

Neue ILAE Klassifikation 2017

Fokale Epilepsien und Syndrome

➢Symptomatisch fokal

➢BNS-Epilepsie (multifokal)

➢Epilepsie der frühen Kindheit mit migratorischen fokalen Anfällen (EIMFS)

➢ Watanabe Syndrom (4-8 Mo)

➢Atypische benigne fokale Epilepsien, CSWS-Syndrom (ab 8 Mo)

Epilepsietyp

Fokal generalisie rt

Kombiniert generalisiert &

fokal

un- bekannt

Immuno- logisch

Epilepsien im Säuglingsalter – Manifestation 1-12 Mo (AUSWAHL)

Generalisierte genetische Epilepsien und Syndrome

➢ Benigne myoklonische Epilepsie des Kleinkindalters (4 Mo-3 Jahr)

➢ Schwere myoklonische Epilepsie des Kindesalters (SMEI) (Dravet Syndrom)

➢ Myoklonisch atonische Epilepsie (Doose)

➢ „Epileptische Enzephalopathien“

Weber et al. Expert Review of Molecular Diagnostics 2017

Ehem. Zwillings-FG, 29. SSW; Alter 7 Mo Altersabhängige Epilepsie des Säuglingsalters

(Gipfel 4.-8. LMo; M>W) Inzidenz 3-4.5/10 000 Lebendgeb.

TRIAS:

 BNS-Anfälle (Blitz-Nick- Salaam)

 Hypsarrhythmie

 Entwicklungsstillstand/Regr ession

BNS-Epilepsie, West-Syndrom, infantile Spasmen

Hypsarrhythmie (hypselos =hoch; arrhythmia)

◼ Generalisierte langsame Wellen wechselnder, hoher Amplitude (>100 – 500µV)

◼ in wechselnder Lokalisation eingelagerten spikes und sharp waves variabler

Amplitude/Frequenz/Morphologie

▪ Fokale ETP (30% d. F.)

BNS-Epilepsie EEG

7 Mo, Im Schlaf

BNS-Epilepsie Semiologie

◼ Myoklonische (Blitz-) Anfälle

▪ Bilateral symmetrisch>asymmetr.

▪ Beuge-> Streckmuster

◼ Nickanfälle

▪ tonisch

◼ Tonische Beugekrämpfe (Salaam)

▪ Bilateral symmetrisch

◼ Häufig in Clustern

▪ Intervalle 5-30 sec

▪ kurz nach dem Erwachen

◼ Assoziierte Phänomene

▪ Schreien im Intervall/nach den Anfällen

▪ Bulbusdeviation, Nystagmus

◼ Entwicklungsstillstand/-regression

◼ Vorausgehende fokale/multifokale Anfälle in 20-30% d. F.

BNS-Epilepsie

Ätiologie als wichtigster prognostischer Faktor

>90% symptomatisch, > 55% prä-/perinatale Ursache

Sumanasena et al. DMCN 2019; Paciorkowski et al. Pediatr Neurol 2011; Song et al. Clin Neuropharmacol 2017

Strukturell

➢ Läsionen: Hypoxisch-ischämisch, Stroke, postinfektiös

➢ Kortikale Malformationen

➢ Neurokutane Erkrankungen (TSC, Hypomelanosis Ito, Sturge-Weber)

Metabolisch

➢ Nicht-ketotische Hyperglycinämie, Pyridoxin-, Folinsäure-Defizienz, Mitochondriopathien, Molybdän-Cofaktor-Mangel....

Genetisch

➢ Chromosomenanomalien (Trisomie 21,…)

➢ CDKL5, SLC25A22, SPTAN1, PLCB1, ST3GAL3, GRIN2B, ...

➢ Keine systematischen Daten

Tuberöse Sklerose Komplex

(AD, TSC1/TSC2-Genmutationen)

TSC und Epilepsie: > 80% der Patienten

>70% Manifestation im Säuglingsalter Pharmakoresistenz 65%

Indikatoren für

Pharmakoresistenz/Entwicklungsstörung

o BNS-Anfälle (kognitive Defizite 76%)

o Komplex-fokale Anfälle, refraktär im Säuglingsalter

o Initiale EEG-Befunde, Tubera/Noduli-Last cMRT

o TSC2-Mutation

Version 2.0 (2014-2019)

ACTH 15IU/m2/d für 2 Wo

30IU/m2/d für 2 Wo (Reduktion über 18 Wo) Steroide Prednisolon, Prednison 2-5 mg/kg/d (>4 Wo) Vigabatrin (1. Wahl bei Tuberöser Sklerose)

75-150 mg/kg/d (6 Mo)

Bei Therapieversagen Pyridoxin, Valproat, Benzodiazepine, Topiramat, Zonisamid

Steroide + Vigabatrin als First line

Zu Steroiden und Vigabatrin vergleichbare Effizienz

 Topiramat

 Levetiracetam

 Zonisamid

 Valproat

 Ketogene Diät Sumanasena et al. DMCN 2019, Song et al. Clin

Neuropharmacol 2017; Iyer & Appleton, Pediatric Drugs 2016

Refraktärer Verlauf und schwere mentale

Retardierung: > 70 % d.F.

Epilepsie der frühen Kindheit mit migratorischen fokalen Anfällen (EIMFS) Manifestation ab 3. LMo

Semiologie

Autonome Sy 43 % fokal motorisch 64 %

(+okulär/fazial) Alternierende

Hemi-Kloni 59 % Bilat. ton-klon. 17 %

Spasmen 7 %

Kuchenbuch et al. Epilepsia 2019; Auvin et al. Neurobiol Dis 2016; McTague et al. Brain 2013

Epilepsie der frühen Kindheit mit migratorischen fokalen Anfällen (EIMFS) Manifestation ab 3. LMo

Entwicklung Normal vor Epilepsiebeginn 100%; Mikrozephalie 75%, Dystonie/Choreoathetose 23%, Regression 100%

Häufigste Ätiologie

✓ KCNT1 (Na-aktivierter Kaliumkanal-Subtyp; Gain-of-function), bis zu 40% d. F.

▪ Chinidin (limitierte Datenlage)

Mikati et al. 2015; Fukuoka et al. 2017; Zhou et al. Genes Brain Behav 2018; Ambrosio et al. Ann Neurol 2018

Dravet-Syndrom - Severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI) Klinik

Manifestation 3.-9. Mo, m>w (2:1)

Beginn häufig mit “Fieberkrämpfen“

✓ ! frühe Rezidive, prolongiert, Hemi-GM, Myoklonien im Verlauf Status epilepticus häufig!

✓ Konvulsiv (häufig Fieber-induziert, prolongiert)

✓ Subklinisch (±irreguläre polytope Myoklonien)

✓ Ab 2.-3. Lj Störungen der Entwicklung

✓ Sprache, Wahrnehmung, Ataxie

✓ Photosensitivität

✓ FA positiv für Fieberkrämpfe, gen. Epilepsien (31%)

✓ SCN1A-Mutationen

Meng et al. Hum Mutat 2015; Djemie et al. Mol Genet Genomic Med 2016; Carvill et al. Neurology 2014, Balestrini et al. Acta Neurol Scand.

2017; Ceulemann et al. Epilepsia 2016, Wilmshurst et al. Epilepsia 2015

Dravet-Syndrom

Behandlungsoptionen limitiert

Günstig VPA, K-Bromid, Stiripentol, BZD (Clobazam) Unklar TPM, LEV, ketogene Diät

Kontraindiziert CBZ, LTG, PHT, LCM Orphan Drug Cannabidiol, Fenfluramin

Prognose

✓ 50% kognitive Defizite

✓ Ataxie, spastische Bewegungsstörungen

✓ Verhaltensstörungen, Psychosen

✓ Letalität 9-16% (SUDEP)

Myoklonisch atonische Epilepsie (Doose Syndrom)

➢ Beginn im 1. LJ bei 24% (GTKA) – 5. LJ

➢ Myoklonische, atonische Anfälle, Atypische Absencen

➢ Status in 40% (Absencen, myoklonisch-atonische Anfälle)

➢ MRT normal

IQ normal 58% - leichte kognitive Defizite ca. 20%

Schwere kognitive Defizite 22%

Refraktäre Verläufe: DD GLUT1-Defekt (SCL2A1-Mutation), SLC6A1-Mutationen (GABA-Transporter) Weber et al. 2017 Keine genauen Daten !

GLUT1-Defekt – klassische Form

SLC2A1-Mutationen in >80% d.F.

 Refraktäre, früh manifeste Epilepsie (<2Jhr)

Apnoen, okuläre Anfallssymptome

Verschlechterung präprandial, durch AED (PB, VPA)

 Ataxie, Dystonie, Chorea

 Entwicklungsstörung (Sprache/Kognition)

 Sekundäre Mikrozephalie

 Hypoglykorrhachie

L-Glukose <60 mg/dl (>90% d. F. <40 mg/dl)

Liquor/Blut-Glukose-Ratio <0.40 (! range: 0.19 – 0.59)

Therapie Ketogene Diäten

Hao et al. JAMA Neurol 2017; Leen et al. JAMA Neurol 2013

Epileptische Enzephalopathien

Leitsymptome für eine erweiterte metabolische Diagnostik

o Frühe Manifestation + Pharmakoresistenz

o Progressive myoklonische Anfälle

o Enzephalopathie

✓ Akute kristenhafte Verschlechterung

✓ Entwicklungsregression

✓ MRT-Befunde

✓ Mikro-/Makrozephalie

✓ Ophthalmologische Befunde

✓ Organomegalie

✓ Positive FA, Konsanguine Eltern

Frühkindliche mitochondriale Enzephalomyopathien

◼ Hypotonie +/- Schwäche

◼ Enzephalopathie

◼ Kardiomyopathie

◼ Tubulopathie

◼ (Ptose/Ophthalmoplegie)

Variable Laktat

MRT ZNS

Genetik: Molekulargen. Defekte häufig

unbekannt (mtDNA-kodiert: COX I, IV> II, III;

nDNA-kodiert: SURF-1), POLG1

Finsterer J. J Neurol Sci 2019; Salar et al. Epilepsia Open 2018; DiMauro S et al. Adv Exp Med Biol 2012

McCoy et al. Eur J Pediatr Neurol 2011

Mitochondriale hepatozerebrale Erkrankung

Morbus Alpers (POLG1 Mutationen, aut-rez)

Säuglings-/Kleinki-Alter

▪ Entwicklungsregression

▪ Ataxie

▪ Refraktäre Epilepsie, myoklonisch, Epilepsia partialis continua

▪ Leberdysfunktion (biochemisch)

▪ MRT:

kortikale/subkortikale T2 Hyperintensitäten

Hikmat et al. Genet Med. 2017

RHADS: fokale okzipitale, rhythmische Delta mit Überlagerung von Polyspikes

Tyrosinhydroxylase-Mangel

Missens-Mutationen im Tyrosinhydroxylase-Gen (11p15.5), AR

Diagnose

▪ Klinik/Okulogyre Krisen, selten zerebrale Anfälle

▪ Neurotransmitter im Liquor

▪ Molekulargenetik Therapie

▪ L-Dopa/Carbidopa Prognose

▪ Hohes Risiko motorischer und mentaler Retardierung

Brennenstuhl et al. Neuropediatrics 2018

Störung der Biosynthese der Katecholamine Dopamin, NA, A

✓ EEG zur Diagnosesicherung epileptischer Aktivität beim Säugling essentiell - häufig atypische Semiologie

✓ Prognostisch entscheidend: Ätiologie/Komorbiditäten

✓ Ätiologische Heterogenität & phänotypische Variabilität

✓ Genetische Diagnostik frühzeitig

Diskussion

Semiologie und Ätiologie von Epilepsien im Säuglingsalter